Аутоиммунная гемолитическая анемия

Определение

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
- Приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение (гемолиз)
- Гемолиз запускает компенсаторную выработку эритроцитов за счет повышения уровня эритропоэтина
- Данного ответа обычно недостаточно для восстановления нормального гемоглобина в крови и развивается анемия
Типы заболевания по этиологии:
- Идиопатическая (первичная)
- Вторичная, развивающаяся при наличии основного заболевания или состояния, способствующего нарушению иммунной регуляции
Классификация по температурному режиму:
- Тепловая
- Холодовая (в зависимости от оптимальной температуры связывания антител)

Этиология и патогенез

Этиологические формы АИГА
- Идиопатическая (37 %)
- Вторичная (63 %)
  - Является компонентом или признаком основного заболевания с нарушениями иммунной регуляции
Причины вторичной АИГА у детей
- Аутоиммунные синдромы
- Врожденные дефекты иммунитета
- Инфекции
Менее частые этиологические факторы
- Злокачественные новообразования
- Предыдущие переливания компонентов крови
- Трансплантация органов
  - Особенно при использовании препарата такролимус
- Лекарственные препараты

Наиболее распространенные состояния, лежащие в основе АИГА у детей

Тип АИГА	Этиология
«Тепловая» АИГА	Инфекции (ЭБВ, парвовирус, микоплазма, ЦМВ) Врожденные дефекты иммунитета/синдромы иммунной дезрегуляции (ОВИН, АЛПС, КИН, с-м Ди-Джоджи, CTLA-4, LRBA, IPEX, STAT3-GOF, STAT1-GOF, WAS) Посттрнасплантационный период Аутоиммунные заболевания (СКВ, гепатит, тиреоидит, АФС) Гигантоклеточный гепатит с АИГА Воспалительные заболевания кишечника
«Холодовая» АИГА	Инфекции (микоплазма, вирусные инфекции) Посттрансплантационный период
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)	Инфекции (аденовирус, вирусы гриппа, сифилис, ЦМВ, ЭБВ, VZV, корь, паротит, микоплазма, E. coli)

Причина развития АИГА
- «Срыв» иммунологической толерантности к собственным антигенам
  - Механизм процесса до конца не изучен
- Генетические дефекты
Патогенез заболевания
- Подавление супрессорной функции T-лимфоцитов
  - Способствует увеличению популяции B-лимфоцитов
  - Ведет к образованию антител против собственных структур
- Особенности формирования толерантности
  - Срыв происходит при формировании толерантности в присутствии малых количеств антигена
  - Толерантность к большим количествам антигена (например, система AB0) практически не исчезает
- Выявление антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов
- Аутоантитела при B-клеточных опухолях — продукт опухолевого клона
Механизм деструкции эритроцитов
- Продукция антител класса IgG, реже — антител классов IgA и IgM
- Участие системы комплемента
Свойства аутоантител
- Неполные аутоагглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде
- Полные аутоагглютинины проявляют действие в любой среде
- Неполные тепловые антитела
  - Фиксируются на эритроцитах
  - Взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов
  - Приводят к потере части мембраны эритроцита и изменению свойств ионных каналов
  - Способствуют образованию микросфероцитов, что вызывает резкое ускорение разрушения эритроцитов в селезенке и печени
- Холодовые агглютинины
  - Вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде
  - Приводят к фиксации и активации комплемента на поверхности эритроцитов
  - Вызывают последующее повреждение мембраны
- Гемолизины
  - Активируют комплемент внутри сосудистого русла
  - Повреждают мембрану эритроцита
  - Инфекционный агент может имитировать структуры эритроцита или видоизменять их, вызывая аутосенсибилизацию
Лекарственно-индуцированная АИГА
- С нарушением иммунной регуляции
- Без нарушения иммунной регуляции
- Статистика и группы препаратов
  - Известно около 125 препаратов, вызывающих заболевание
  - Противомикробные препараты системного действия (42%)
  - Противовоспалительные и противоревматические препараты (15%)
  - Противоопухолевые препараты (11%)
- Ключевые медикаменты
  - Цефалоспорины — 70% случаев среди всех лекарственных АИГА

Механизмы и примеры лекарственно-индуцированной АИГА

Механизм		Пример
Перестройка антигена (аутоантитела, не зависящие от лекарственного средства)		Метилдопа Флударабин Оксалиплатин**
Гаптенизация (лекарственно-зависимые аутоантитела)	Прочно связанные гаптены	Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины Цефотетан1
	Слабо связанные гаптены	Цефалоспорины второго, третьего поколения Пиперациллин + [Тазобактам]
Адсорбция неиммунных белков (NIPA)		Цефалоспорины первого поколения Ингибиторы бета-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам)

1 – не зарегистрирован на территории Российской Федерации

Механизмы развития лекарственной АИГА

Перестройка антигена
- Препарат взаимодействует с белком-мишенью на поверхности эритроцита и изменяет его первичную структуру
- Лимфоциты определяют белок как чужеродный и вырабатывают антитела
- Антитела взаимодействуют с неизменными копиями белка на поверхности эритроцитов
- Препарат не является частью антигенного эпитопа и не требуется для последующей выработки антител
- Прекращение приема препарата не гарантирует остановку АИГА

Гаптенизация
- Гаптен (небольшая молекула) присоединяется к белку-мишени и повышает его иммуногенность
- Циркулирующие лимфоциты считают комплекс чужеродным
- Гаптен является важным компонентом антигенного эпитопа
- Стойкое присоединение
  - Классический пример — Бензилпенициллин (особенно при в/в введении больших доз)
  - Препарат прочно связывается с резус-антигеном на поверхности эрицитроцита
  - Образуются специфические аутоантитела IgG к гаптенизированному комплексу без активации комплемента
  - Аутоантитела реагируют только на гаптенизированные белки
  - Прекращение приема препарата часто приводит к прекращению гемолиза

Слабая связь препарата с антигенами эритроцитов
- Образование эпитопа, содержащего лекарственное средство и белок эритроцитов
  - Аутоантитела реагируют на гаптенизированный белок и на отдельный препарат
  - Реакции опосредованы IgM
  - Сопровождаются активацией комплемента и внутрисосудистым гемолизом

Адсорбция неиммунных белков (NIPA)
- Препарат вызывает морфологические изменения поверхностных белков эритроцитов
  - Неиммунологическое привлечение белков плазмы: IgG, альбумин, С3, фибриноген
  - Прикрепление поликлональных IgG сокращает жизнь эритроцитов
  - Опсонизация-фагоцитоз приводит к внесосудистому гемолизу
- Отсутствие активации комплемента
  - Антитела адсорбируются на поверхности, а не присоединяются иммунологически
- Препараты
  - Цефалоспорины первого поколения
  - Ингибиторы бета-лактамаз

Эпидемиология

Заболеваемость АИГА
- Поражает как детское, так и взрослое население
- В детском возрасте встречается редко
- Ежегодная заболеваемость у лиц до 18 лет составляет примерно 0,81 на 100 000 человек
Особенности в детском возрасте
- Наиболее распространена форма с «тепловыми» антителами (более 50% случаев)
- Точная распространенность неизвестна
- Вероятность заболевания увеличивается с возрастом

МКБ

D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии
D59.8 Другие приобретенные гемолитические анемии
D59.9 Приобретенная гемолитическая анемия неуточненная

Классификация

Критерии классификации
- Основана на термических свойствах антител и классе иммуноглобулинов
- Основные типы: «тепловой», «холодовой», «смешанный»

«Тепловая» АИГА

Наиболее распространенная форма (65-70 % случаев)
Характеризуется выработкой аутоантител класса IgG, в редких случаях обнаруживаются IgA и мономерные IgM
Оптимальное взаимодействие антитело-антиген происходит при температуре 37°C
Аутоантитела являются поликлональными и полиспецифичными
Механизмы гемолиза при «тепловой» АИГА
- Внутриклеточный гемолиз
  - Эритроциты фагоцитируются макрофагами селезенки (рецепторы Fcg)
  - При частичном отщеплении мембраны образуются сфероциты
  - Сфероциты разрушаются при повторном прохождении через селезенку
- Активация системы комплемента
  - Образование C3b компонента
  - C3b-опсонизированные эритроциты фагоцитируются макрофагами печени (C3-рецепторы)
- Эффективность активаторов комплемента
  - IgM — очень эффективные
  - IgG1, IgG3 — эффективные
  - IgG2, IgA — слабые
  - IgG4 — не активирует комплемент
- Внутрисосудистый гемолиз происходит в редких случаях при образовании мембранно-атакующего комплекса (C5b9)

«Холодовая» АИГА

Вызвана наличием антител класса IgM
Классификация по этиологии
- Первичная холодовая агглютининовая болезнь (ХАБ)
- Вторичный холодовой агглютининовый синдром (ХАС)
Холодовая агглютининовая болезнь (ХАБ)
- Хроническая форма АИГА
- Связывание эритроцитов происходит при низких температурах
- Характерна для взрослых с клональным лимфопролиферативным заболеванием костного мозга
Холодовой агглютининовый синдром (ХАС)
- Вторичная форма АИГА
- Чаще развивается у детей после перенесенных инфекций
Механизм действия и температурная амплитуда
- IgM связывают антигены системы I/i (оптимально при 4°C)
- Реактивность может сохраняться до 30°C (широкая температурная амплитада)
- Тяжесть заболевания зависит от высоты температурной амплитуды
- Пентамер IgM вызывает агглютинацию эритроцитов
Патогенез гемолиза
- Внутрисосудистый гемолиз
  - Эритроциты с IgM возвращаются в центральный кровоток (37°C)
  - Активируется каскад комплемента
  - Образуются мембраноатакующие комплексы (МАК) C5b9
- Внутриклеточный гемолиз происходит в печени при участии клеток Купфера
Инфекционные ассоциации ХАС
- Основные возбудители
  - Mycoplasma pneumoniae
  - Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ)
- Другие вирусы: ЦМВ, Varicella, Rubella, Парвовирус B19, Гепатит B
  - Симптомы появляются через 2 недели после начала инфекции
  - Гемолиз уменьшается по мере выздоровления

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)

Самая частая форма АИГА у детей (более 50% случаев — дети до 5 лет)
Исторически связана с сифилисом, в настоящее время — с инфекциями верхних дыхательных путей
Характеризуется «пароксизмами» гемоглобинурии после воздействия холода и последующего согревания
Антитела Доната-Ландштейнера
- Поликлональные антитела класса IgG
- Мишень — P-антиген эритроцитов (83,1% случаев)
- Двухфазный механизм действия
  - При низких температурах (конечности): связываются с мембраной и фиксируют комплемент
  - При согревании (центральный кровоток): активация каскада комплемента и внутрисосудистый лизис
- Результат — высвобождение свободного гемоглобина и классическая гемоглобинурия
Диагностика ПХГ
- Требует определения антител Доната-Ландштейнера
- Риск ошибочной диагностики «холодовой» АИГА из-за редкости заболевания

«Смешанная» АИГА

Редкий тип заболевания
Выявляются маркеры одновременно «тепловой» АИГА и ХАС

Клиническая картина

Общие симптомы АИГА

Анемический синдром различной степени выраженности
- Слабость и снижение толерантности к физической нагрузке
- Тахикардия и одышка
- Головокружение и головная боль
Объективные признаки
- Желтуха, бледность кожи и слизистых, иктеричность склер
- Темная моча (в 80 % случаев)
- Спленомегалия (31 %) и гепатомегалия (19 %)
Осложнения при тяжелой анемии
- Признаки сердечной недостаточности (хрипы в легких, периферические отеки, расширение яремных вен)
- Риск развития комы и острой почечной недостаточности при внезапном развитии
Особенности ХАБ/ХАС
- Симптомы, связанные с охлаждением (у 90 % пациентов)
  - Акроцианоз носа, ушей и кончиков пальцев из-за агглютинации эритроцитов под действием IgM
  - Фиолетово-серое окрашивание кожи и боль, исчезающие при согревании
- Кожные проявления
  - Феномен Рейно и ретикулярное ливедо
  - Крапивница
  - Редко — некроз или изъязвление кожи
- Факторы ухудшения состояния
  - Воздействие холода и употребление холодной воды
  - Стресс, травма, хирургическое вмешательство и лихорадка
Вторичная АИГА
- Проявления зависят от основного заболевания
- Требуется диагностика сопутствующих патологий
  - Аутоиммунные заболевания
  - Иммунодефициты
  - Злокачественные новообразования
  - Инфекции

Диагностика

Критерии установления диагноза
- Клинические признаки
  - Бледность и желтуха
  - Гепатомегалия и спленомегалия
  - Темная моча
- Лабораторные маркеры гемолиза
  - Анемия различной степени тяжести
  - Ретикулоцитоз
  - Повышение общего билирубина за счет непрямой фракции
  - Повышение активности ЛДГ
  - Снижение гаптоглобина
  - Положительная прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест)
Подтверждение диагноза АИГА
- Требуется обязательное сочетание гемолитической анемии с положительной серологией
Особенности интерпретации прямой пробы Кумбса
- Может быть положительной у 0,1 % доноров крови
- Может быть положительной у 8 % госпитализированных пациентов без признаков гемолиза

→ Жалобы и анамнез

Подробный опрос жалоб, сбор анамнеза заболевания и семейного анамнезаУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Верификация диагноза и уточнение этиологии

Анамнез заболевания
- Клинические признаки
  - Лихорадка, озноб, боли в животе или спине, потемнение мочи
- Возможные триггеры
  - Перенесенные недавние инфекции (ОРВИ), прием лекарств или вакцинация
  - Недавние путешествия (малярия)
  - Открытые раны или ожоги (клостридиозная септицемия)
  - Переливание крови (посттрансфузионная реакция)
  - Интенсивные физические нагрузки (маршевая гемоглобинурия)
Анамнез жизни
- Гематологический и соматический анамнез
  - Ранее перенесенные анемии, желтуха, эпизоды потемнения мочи
  - Спленомегалия, желчнокаменная болезнь
- Сопутствующие патологии
  - Аутоиммунные заболевания (артрит, сыпь, язвы во рту)
  - Иммунодефицитные состояния
  - Инфекционный анамнез (рецидивирующие инфекции, абсцессы, пневмонии)
Семейный анамнез
- Наличие аналогичных проявлений у членов семьи

→ Физикальное обследование

Прием врача-гематологаУДД 5УУР C
- Всем пациентам с подозрением на АИГА
  - Верификация диагноза и определение тактики лечения
Полный физикальный осмотрУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - С целью верификации диагноза, оценки тяжести состояния, выявления признаков основных заболевания

Оценка степени тяжести анемического синдрома
- Тахикардия, тахипноэ, шум в ушах, ритм галопа, артериальная гипотензия или шок
  - Решение вопроса о срочности гемотрансфузионной терапии
Визуальные признаки при осмотре
- Бледность кожи и иктеричность склер
- Желтуха в зависимости от выраженности гипербилирубинемии
Оценка лимфопролиферативного синдрома при пальпации
- Поиск злокачественных новообразований или системной лимфопролиферации
Выявление симптомов, связанных с агглютинацией
- Наличие акроцианоза и язв конечностей

→ Лабораторная диагностика

Общий анализ крови развернутый с оценкой мазка периферической крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, исследование скорости оседания эритроцитовУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА

Оценка лейкоцитарного и тромбоцитарного ростка
- Диагностика синдрома Фишера-Эванса
Характеристики эритроцитов и морфология мазка
- Макроцитарный характер анемии (увеличение MCV)
- Микросфероциты (при «тепловой» АИГА)
- Полихромазия и нормобласты
- Шизоциты (дифференциальная диагностика с микроангиоптиями)
- Атипичные клетки (при лейкозах)
- Агглютинация эритроцитов (при ХАБ/ХАС)
Особенности ретикулоцитоза
- Возможна ретикулоцитопения на ранних стадиях «тепловой» АИГА
- Взаимодействие антител с антигенами мембраны ретикулоцитов
- Сопутствующая вирусная инфекция (например, парвовирус В19)

Анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, ЛДГ, гаптоглобин, ЩФ, глюкоза) УДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА

Характерные признаки гемолиза
- Повышение билирубина за счет непрямой фракции
- Повышение активности ЛДГ
- Снижение Гаптоглобина в сыворотке крови
Оценка функции печени
- Выявление сопутствующего гигантоклеточного гепатита (особенно у детей)
- Диагностика вирусных поражений, спровоцировавших АИГА
Обследование почек

Прямой и непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса)УДД 3УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Подтверждение иммунного генеза гемолитической анемии

Основы лабораторной диагностики
- Выявление аутоантител на эритроцитах (прямая проба Кумбса)
- Выявление свободных антител в сыворотке (непрямая проба Кумбса)
Алгоритм проведения прямого антиглобулинового теста
- Использование полиспецифических сывороток (идентификация IgG и C3)
- Использование моноспецифических анти-IgG и анти-С3 сывороток при положительном результате
Особенности диагностики ХАБ/ХАС
- Положительный результат с анти-С3 сывороткой и отрицательный с анти-IgG
- Определение титра холодовых агглютининов (клиническое значение при титре более 1:64)
Специфическая диагностика у детей
- Поиск аутоантител Доната-Ландштейнера при внутрисосудистом гемолизе
- Проводится независимо от результата прямой пробы Кумбса
Кумбс-негативная АИГА (до 10 % случаев)
- Исключение всех неиммунно-опосредованных причин гемолиза
- Тесты с моноспецифическими сыворотками против IgA или IgM

Неиммунные гемолитические анемии

Врожденные гемолитческие анемии	Наследственный сфероцитоз; овалоцитоз и другие мембранопатии Гемоглобинопатии Ферментопатии эритроцитов Врожденная дизэритропоэтическая анемия
Механическая гемолитическая анемия	Искусственные сердечные клапаны Маршевая гемоглобинурия Искусственное кровообращение
Гемолитическая анемия вследствие сосудистых поражений	Микроангиопатическая анемия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) гемолитико-уремический синдром (ГУС типичный и атипичный) Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) Артериовенозные мальформации
Гемолитическая анемия, вызванная термическим повреждением	Обширные ожоги
Гемолитическая анемия, вызванная химическими воздействиями	Химические растворители Метиленхлорид Свинец Мышьяк и водород Змеиный яд

Общий анализ мочиУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Оценка функции почек и диагностика гемоглобинурии
Комплексное изосерологическое исследование кровиУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА перед возможной гемотрансфузией
  - Определение группы по системе AB0 и резус-фактора (антиген D)
  - Определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k
  - Определение антиэритроцитарных антител
  - Фенотипирование по редким факторам (системы MNS и Lewis)
Скрининг на иммунные нарушенияУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Исследование уровней Иммуноглобулинов A, M, G и парапротеинов
  - Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови
  - Определение количества двойных негативных Т-клеток (CD3+, CD4-, CD8-, TCR α/β+)

Особенности диагностики у детей
- Скрининг на основные причины АИГА обязателен, особенно до 3-х лет
- Проведение иммунологических тестов строго до начала терапии
Диагностика АЛПС (аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома)
- Определение двойных негативных Т-клеток
- Исследование уровня витамина B12 (значимо повышен при АЛПС) при невозможности иммунофенотипирования

Скрининг на ревматологические заболеванияУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК
  - Определение содержания антител к ДНК нативной
  - Исследование уровня С3 и С4 фракций комплемента
Вирусологическое обследование УДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Количественное определение ДНК методом ПЦР: Вирус Эпштейна-Барр, Цитомегаловирус, Парвовирус B19
  - Определение IgM, IgG к ВИЧ-1, ВИЧ-2
  - Скрининг на гепатиты: определение антигена HbsAg (гепатит B) и антител к гепатиту C

При подозрении на ХАС показано определение антител классов M, G (IgM, IgG) к Mycoplasma pneumoniae

→ Инструментальная диагностика

УЗИ ОБП и почек комплексноеУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - С диагностической целью, для оценки лимфопролиферативного синдрома, возможного выявления очагов инфекции
Прицельная рентгенография ОГК, а также других инструментальных методов исследования (КТ ОГК, МРТ ОГК)УДД 5УУР C
- Всем взрослым пациентам с АИГА
- Пациентам до 18 лет при наличии симптомов поражения органов дыхания
  - Поиск очагов инфекции
  - Диагностика неопластических или лимфопролиферативных заболеваний

→ Иная диагностика

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма)УДД 5УУР C
- Всем взрослым пациентам с АИГ и пациентам с АИГА в возрасте до 18 лет в случае наличия двухростковой или трехростковой цитопении, стойкой ретикулоцитопении, подозрении на неопластический процесс или миелодисплазию
  - Для оценки клеточного состава костномозгового кроветворения

Результаты миелограммы при АИГА
- Гиперплазия эритроидного ростка
- Отсутствие изменений со стороны других ростков кроветворения
Рутинное выполнение костно-мозговой пункции с типичным течением «тепловой» АИГА у детей не показано
Особенности диагностики при ХАБ
- Поиск клонального заболевания костного мозга не обязателен для постановки диагноза
- Проводится при наличии технической возможности
- Иммунофенотипирование биологического материала костного мозга
- Патолого-анатомическое исследование биопсийного материала
- Применение иммуногистохимических методов

Генетический анализ (NGS — таргетные панели, полноэкзомное или полногеномное секвенирование)УДД 5УУР C
- Пациенты с дебютом заболевания до 3-х лет
- Пациенты с хроническим рецидивирующим течением
- Пациенты с недостаточным ответом на иммуносупрессивную терапию
- Сопутствующие поражения других органов и систем в любом возрасте

Лечение

Лечение в данных клинических рекомендациях касается в основном «тепловой» АИГА (самая частая форма у взрослых и детей)
Терапия «холодовой» АИГА освещена в рамках вторичного ХАС
У детей первичная ХАБ не встречается
У взрослых среди случаев «холодовой» АИГА преобладает ХАБ

→ Медикаментозная терапия

Глюкокортикоиды (ГКС)УДД 5УУР C
- Все пациенты с АИГА
  - Преднизолон перорально 1-2 мг/кг/сут курсом 21 день
  - Метилпреднизолон внутривенно (пульс-терапия) 10-30 мг/кг/сут (max 1000 мг/сут) 3 дня
  - Переход на пероральный Преднизолон 2 мг/кг/сут после пульс-терапии

Схема применения и отмены
- Общая длительность приема полной дозы — 3 недели
- Медленное постепенное снижение дозы для снижения частоты рецидивов
- При невозможности перорального приема использовать в/в введение
Критерии оценки ответа
- Полный ответ (ПО): нормализация гемоглобина, отсутствие гемолиза и зависимости от трансфузий
- Частичный ответ (ЧО): рост Hb > 20 г/л от исходного или нормализация Hb при гемолизе, отсутствие необходимости в трансфузиях
- Отсутствие ответа: невозможность достичь критериев ответа
- Стероидзависимость: необходимость приема преднизолона в дозе > 0,2 мг/кг/сут для сохранения ответа
Особенности при ХАС
- Терапия направлена на контроль основного заболевания (инфекции)
- Эффект ГКС ограничен (менее 15%), применяются только при трансфузиозависимости
Профилактика осложнений терапии ГКС
- Пневмоцистная пневмония: риск при дозе > 1 мг/кг/сут более месяца
- Остеопения: риск при дозе ≥ 7,5 мг/сут более 3 месяцев (прием витамина D и кальция)
- Поражение ЖКТ: назначение антацидов (ингибиторы протонной помпы)

Профилактическое назначение Ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол + Триметоприм]УДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА, получающим высокие дозы ГКС (> 1 мг/кг/сут)
Пульс-терапия глюкокортикоидами — метилпреднизолон в фиксированной дозе 500 мг 3 дня, интервал между курсами 2-5 днейУДД 5УУР C
- Пациентам старше 18 лет
  - Для купирования гемолиза

Увеличение интервала до 7-14 дней при достижении стойкого эффекта
Требуется 6-8 курсов для достижения продолжительного полного ответа
Хорошая переносимость и меньшее число осложнений ГКС

Внутривенное применение #иммуноглобулина человека нормального** (#ВВИГ**)УДД 5УУР C
- Пациенты до 18 лет со сверхострым жизнеугрожающим гемолизом
- Пациенты до 18 лет с недостаточным ответом на ГКС в острой стадии

Показания для применения ВВИГ
- Тяжелое течение гемолиза с плохим ответом на ГКС
- Дети раннего возраста
- Сопутствующие тяжелые инфекционные состояния
Особенности терапии
- Возможно применение при отрицательной пробе Кумбса (при клинике АИГА)
- Редко используется как монотерапия из-за высокой стоимости кратковременного ответа
- Проводят в комбинации с ГКС

Проведение плазмаферезаУДД 5УУР C
- Пациенты с угрожающей жизни АИГА, не отвечающих на ГКС и/или #ВВИГ** в редких случаях

Лучший эффект при АИГА, опосредованной IgM (ХАС/ХАБ), чем при формах, опосредованных IgG

Терапия второй линии — #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в неделю, в течение 2–4 недельУДД 5УУР C
- Пациентам с АИГА не отвечающим на терапию преднизолоном**, при необходимости приема преднизолона** в дозе более 1 мг/кг/сут для поддержания приемлемой концентрации гемоглобина (более 100 г/л), при развитии стероидзависимости или пациентам ответившим на преднизолон**, но имеющим значительные побочные эффекты

Особенности применения и оценки ответа
- Прием ГКС продолжается до получения ответа на ритуксимаб
- Минимальное количество для оценки ответа — 2 введения
- Стандартный курс — 4 еженедельных введения (без поддерживающей терапии)
- Повторные введения при рецидиве эффективны
Выбор терапии при холодовых формах
- Монотерапия ритуксимабом — предпочтительный вариант первой линии при ХАС/ХАБ
Безопасность и противопоказания
- Инфузионные реакции, инфекции, мультифокальная лейкоэнцефалопатия
- Риск реактивации вирусного гепатита (нелеченный гепатит B и C — противопоказание)
- Вакцинация откладывается до восстановления В-клеток

Введение иммуноглобулина человека нормального** в дозе 0,2 – 0,4 г/кг или иммуноглобулина человека нормального** для подкожного введения для поддержания резидуального (накануне очередного введения) уровня IgG > 6 г/лУДД 4УУР C
- Пациентам после курса #ритуксимаба при развитии гипогаммоглобулинемии
  - Профилактика инфекционных осложнений
Терапия препаратом #микофенолата мофетил** в начальной дозе 20-30 мг/кг/сутки у детей и в дозе 1000 мг/сутки у взрослыхУДД 4УУР C
- Пациентам со стероидзависимыми формами «тепловой» АИГА
  - Для купирования гемолиза

Характеристика препарата ММФ
- Иммуносупрессивное действие без повышения риска инфекций
- Высокая эффективность при стероидрезистентных формах
- Эффективен при АИГА на фоне АЛПС или АЛПС-подобных синдромов
Режим приема и длительность
- У детей 20-30 мг/кг/сут, у взрослых 1000 мг в сут
- Разделение суточной дозы на 2 приема перорально
- Оценка эффективности минимум через 3 месяца (отсроченный ответ)
- Продолжительность при ответе — 2 года с отменой в течение 6 месяцев
Особенности тактики лечения
- Сочетание с постепенным снижением ГКС для первичного контроля
- Применение в качестве поддерживающей терапии после ритуксимаба
Побочные эффекты
- Диарея, тошнота, боль в животе
- Головная боль

Переход на терапию #сиролимусомУДД 4УУР C
- Пациентам с «тепловой» АИГА при отсутствии ответа на #ММФ

Особенности применения
- Дозировка 1–3 мг/сут, далее коррекция дозы для поддержания концентрации в сыворотке 4–15 нг/мл
- Отсроченный ответ (аналогично #ММФ)
- Возможность использования как поддерживающей терапии после ГКС или #ритуксимаба
Длительность курса
- Минимум 6 месяцев для оценки эффекта
- При наличии ответа — 1,5–2 года с постепенным снижением дозы (6 месяцев)
Побочные эффекты
- Мукозиты
- Различные инфекции
- Повышение печеночных ферментов

Назначение циклофосфамида** УДД 5УУР B
- Пациентам, не ответившим на #ритуксимаб**
- При необходимости поддержки высокими дозами преднизолона (>0,3 мг/кг/сут)
- При рецидивирующем течении гемолиза

Схемы применения
- Перорально: низкие дозы (1–2 мг/кг 1 раз в день)
- Внутривенно: высокие дозы (400 мг/м2 1 раз в 3–4 недели, 2–3 курса)
Особенности применения у детей
- Рассматривается как терапия третьей линии в тяжелых случаях
- Предпочтительнее спленэктомии при неэффективности ритуксимаба
Профиль токсичности и контроль
- Риски: геморрагический цистит, миелосупрессия, бесплодие, вторичные опухоли
- Еженедельный контроль показателей крови
- Соблюдение режима усиленной гидратации в дни приема

→ Терапия холодовой гемагглютининовой болезни (взрослые)

Этиопатогенетические особенности хАИГА
- Представляет собой зрелоклеточное лимфопролиферативное заболевание
- Характеризуется клональной популяцией В-лимфоцитов и секрецией IgM
- Гемолиз сочетает внутрисосудистый и внесосудистый (преимущественно в печени) механизмы
- Спленэктомия и глюкокортикоиды обычно малоэффективны
Показания к началу терапии при хАИГА определяются исходя из наличия клинических проявлений и степени анемии

Динамическое наблюдение без специфической терапииУДД 5УУР C
- Взрослые пациенты с установленным диагнозом хАИГА
  - Легкая анемия (гемоглобин > 100 г/л)
  - Отсутствие симптомов нарушения микроциркуляции

Рекомендации по режиму и профилактике
- Избегать пребывания на холоде и защищать открытые участки тела
- Назначение фолиевой кислоты
- Профилактическая антикоагулянтная терапия по индивидуальным показаниям

Терапия первой линииУДД 4УУР C
- Взрослые пациенты с хАИГА
  - #Ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю (4 недели)
  - #Ритуксимаб** 375 мг/м2 (день 1) + Бендамустин 90 мг/м2 (дни 1, 2) — 4 цикла по 28 дней

Выбор схемы
- Индивидуально на основе возраста и коморбидности
- Комбинация с #бендамустином** эффективнее, но токсичнее (для молодых пациентов)
Оценка эффективности
- Параметры: гемоглобин, парапротеин, ЛДГ, билирубин, ретикулоциты
- Сроки: не ранее 6-12 недель после завершения приема Ритуксимаба
- Титр холодовых антител не отражает эффективность терапии

Терапия второй линии (при резистентности)УДД 4УУР C
- Взрослые пациенты с хАИГА
  - #Ритуксимаб** + #Бендамустин** (если первой линией была монотерапия #ритуксимабом**)
  - #Бортезомиб** 1,3 мг/м2 подкожно в дни 1, 4, 8, 11 (цикл 21 день)
  - #Ибрутиниб** 420 мг/сутки внутрь ежедневно
  - #Даратумумаб** 16 мг/кг в/в (8 недель — еженедельно, 8 недель — раз в 2 недели, далее ежемесячно)

Выбор схемы осуществляется индивидуально на основе общесоматического статуса
При отсутствии эффекта возможен переход на альтернативную схему из списка

Сеансы лечебного плазмаферезаУДД 5УУР C
- Взрослым пациентам с подтвержденным диагнозом хАИГА и выраженными симптомами нарушения микроциркуляции

Проведение процедуры
- Курс из 2-4 сеансов
- Уменьшение количества циркулирующих холодовых гемагглютининов
Особенности тактики
- Эффект процедур является временным
- Необходимость последующей системной иммуносупрессивной терапии
Симптомы нарушения микроциркуляции
- Акроцианоз и синдром Рейно
- Язвенно-некротические или трофические изменения кожи
- Тромботические осложнения

Профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами или прямыми пероральными антикоагулянтамиУДД 5УУР C
- Взрослым пациентам с хАИГА, не получающим специфическую терапию

Обоснование назначения
- Повышенный риск тромботических осложнений
- Наличие дополнительных факторов риска (врожденная тромбофилия, тромбозы в анамнезе)
Особенности применения
- Рассматривается при отсутствии планов на иммуносупрессивную терапию
- Стандартные режимы антикоагулянтной профилактики не определены
Тщательное взвешивание соотношения риск-польза при риске кровотечений

→ Хирургическое лечение

Проведение спленэктомииУДД 5УУР C
- Пациенты с «тепловой» АИГА при отсутствии ответа на медикаментозное лечение (высокие дозы ГКС, #ритуксимаб**, циклофосфамид**)

Обоснование и эффективность
- Разрушение клеток при «тепловой» АИГА происходит преимущественно в селезенке
- Высокая, но кратковременная эффективность у взрослых
- Данные по педиатрическим пациентам ограничены, эффективность четко не определена
Особенности применения у детей
- Не следует проводить операцию детям младше 5 лет
- Высокий риск постспленэктомического сепсиса (пневмококк, гемофильная палочка)
Предоперационная подготовка и профилактика
- Вакцинация против S. pneumoniae, N. meningitidis и H. influenzae типа b
- Сроки вакцинации: за 14 дней до плановой или через 14 дней после срочной операции
- Антибиотикопрофилактика до 5 лет или минимум 1 год после операции (независимо от возраста)
Противопоказания к методу
- Внутрисосудистый гемолиз, опосредованный комплементом
- Внесосудистый гемолиз, опосредованный комплементом (разрушение идет и в печени)

→ Иное лечение

Заместительные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов кровиУДД 5УУР C
- Пациенты с АИГА при наличии выраженного анемического синдрома, отсутствии адаптации к анемии и/или анемии крайне-тяжелой степени (гемоглобин менее 50 г/л)

Подбор и типирование компонентов
- Подбор по группе крови, фенотипу резус-фактора и редким группам
- Определение фенотипа и выявление аллоантител, маскируемых аутоантителами
- Тщательное типирование для улучшения эффективности и исключения аллоиммунизации
Требования к компонентам и дозировке
- Индивидуальный подбор дозы, обязательная лейкофильтрация
- Отмывание эритроцитов только при ПХГ (удаление комплемента плазмы)
- Объем трансфузии 3-5 мл/кг (минимально достаточный для купирования гипоксемии)
Экстренные ситуации и особые условия
- При невозможности определить группу: переливание O(I) Rh- до 500 мл
- При подозрении на ПХГ, ХАБ/ХАС использование подогревателей крови
- Медленный темп введения для минимизации риска аллоиммунного гемолиза
- Допустимы трансфузии при Hb > 50 г/л у пациентов с патологией сердца или почек в ОРИТ

Дополнительная дотация #фолиевой кислоты** в дозе 1 мг/сутУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА
  - Профилактика дефицита витамина В9

Обоснование назначения
- Возрастание потребности в нутриентах из-за усиленной продукции эритроцитов при гемолизе
- Профилактика дефицита фолатов, характерного для хронических гемолитических анемий
Особенности метаболизма при гемолизе
- Повышение потребности в витамине B12 и железе
- Риск потери железа через почки при внутрисосудистом гемолизе
- Возможная гиперферритинемия при активном внесосудистом гемолизе
Препарат хорошо переносится и широко применяется в практике

Алгоритмы действий врача

Алгоритм обследования пациента с подозрением на АИГА

Алгоритм терапии пациента с АИГА

Реабилитация

Социально-реабилитационная работа и нейропсихологическая реабилитацияУДД 5УУР C
- Пациенты детского возраста с АИГА
  - Улучшение качества жизни
  - Возможность социальной адаптации

Возможность пребывания в организованном коллективе
- Пациенты в стадии ремиссии
- Пациенты на поддерживающей терапии ММФ
Возможность физических нагрузок и занятий спортом
- Пациенты с полным или частичным ответом на терапию
- Пациенты в ремиссии на этапе снижения дозы ГКС
- Пациенты на поддерживающей терапии ММФ или сиролимусом
Значение физической активности
- Снижение риска осложнений
- Более быстрое восстановление организма

Профилактика и ДН

Диспансерные приемы врача-педиатра по месту жительстваУДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА в возрасте до 18 лет
  - Оценка соматического состояния ребенка
  - Контроль проводимой терапии и ее осложнений
  - Оценка эффективности лечения
Диспансерные приемы врача-гематолога 1 раз в 6 месяцев, на этапе снижения дозы и отмены иммунодепрессантов, при наличии токсичности — чащеУДД 5УУР C
- Взрослые пациенты с АИГА
  - Контроль эффективности лечения
  - Оценка статуса заболевания
Общий анализ крови с ретикулоцитами 1 раз в 3 месяца УДД 5УУР C
- Всем пациентам с АИГА в стадии ремиссии и на фоне поддерживающей терапии

При необходимости исследования проводятся чаще

Инструментальные методы исследованияУДД 5УУР C
- Пациентам с АИГА
  - Оценка соматического статуса и общего состояния
  - Контроль осложнений и сопутствующих патологий

Ежегодные исследования (1 раз в год)
- Регистрация электрокардиограммы
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)
- Ультразвуковое исследование почек
- Эхокардиография
Исследования для пациентов на ГКС
- Рентгенденситометрия (1 раз в год)
Исследования по показаниям
- Прицельная рентгенография грудной клетки
- Компьютерная томография органов грудной полости
- Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости

Периодические диспансерные приемы специалистами смежных специальностейУДД 5УУР C
- Пациентам с АИГА
  - Оценка сопутствующей патологии
  - Выявление осложнений, связанных с терапией

Ежегодные консультации (1 раз в год или по показаниям)
- Врач-эндокринолог
- Врач-офтальмолог
Консультации по показаниям
- Врач-стоматолог-терапевт (или детский стоматолог)
- Врач-гастроэнтеролог
Особые условия
- Увеличение частоты осмотров при наличии сопутствующей патологии
- Привлечение специалистов других специальностей при необходимости

Проведение вакцинацииУДД 5УУР C
- Пациентам с АИГА в стадии ремиссии после окончания терапии

Общие правила вакцинации
- Противопоказания для живых вакцин: иммунодефицит, иммуносупрессия, злокачественные новообразования
- При возможности замена живой вакцины на инактивированную
Сроки проведения вакцинации
- Живые вакцины: не ранее чем через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии
- При терапии ГКС (преднизолон** ≥ 2 мг/кг/сут более 14 дней): через 1 месяц после окончания приема
Особенности инактивированных вакцин
- Вводятся в обычном режиме
- Целесообразна оценка иммунного ответа
- Введение дополнительной дозы при слабом ответе

Интервалы для введения живых вакцин после трансфузии компонентов крови или препаратов крови

Препараты крови	Доза	Интервал
Отмытые эритроциты Эритроцитарная взвесь лейкоредуцированная Свежезамороженная плазма Концентрат тромбоцитов (пулированный; полученный методом афереза)	10 мл/кг 10 мл/кг 15 мл/кг 10 мл/кг	0 6 мес 6 мес 6 мес
Иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения	300—400 мг/кг 750 мг/кг 1000 мг/кг > 1500 мг/кг	8 мес 9 мес 10 мес 11 мес

Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации
- Обследование с целью поиска первичного или основного заболевания
- Подбор терапии при недостаточной эффективности ранее проводимого лечения
- Динамический контроль статуса заболевания и оценка переносимости терапии
- Проведение инструментальных методов исследования по показаниям
Показания для экстренной госпитализации
- Тяжелая анемия и/или другая цитопения
- Длительная фебрильная лихорадка на фоне иммуносупрессивной терапии
- Подозрение на развитие онкогематологической патологии
Показания к выписке пациента из стационара
- Стабилизация состояния
- Окончание планового обследования
- Завершение подбора терапии при условии ее хорошей переносимости

Дополнительная информация

Иммунологический скрининг
- Проводится перед началом лечения ГКС и иммуноглобулином человека нормальным
- Всем детям с подозрением на «тепловую» АИГА
- Состав скрининга
  - Определение уровней иммуноглобулинов
  - Субпопуляции лимфоцитов
  - Скрининг на АЛПС
- С целью исключения синдромов иммунной дисрегуляции (АЛПС, дефекты иммунитета)
Терапия выбора при рецидивирующих и стероидзависимых формах
- У детей со сложным течением на фоне иммунной дисрегуляции
- Ключевые препараты
  - ММФ
  - Сиролимус
Группа высокого риска
- Дети с признаками иммунной дисрегуляции или синдромом Фишера-Эванса
- Характеризуются плохим ответом на терапию и высоким риском рецидива
- Нуждаются в более тщательном наблюдении
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
- Пациентам при неэффективности третьей и четвертой линии терапии
- У детей с врожденными дефектами иммунитета как радикальный метод лечения
- Режко требуется при «тепловой» АИГА в педиатрической практике, за исключением случаев с тяжелыми врожденными дефектами иммунитета

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)

Генетическое заболевание, вызывающее дефект апоптоза лимфоцитов
- Характеризуется хронической незлокачественной лимфопролиферацией
- Склонность к аутоиммунным заболеваниям и риск малигнизации
Диагностический признак заболевания
- Аномальные Т-лимфоциты TCRαβ + CD4-CD8- (двойные негативные Т-лимфоциты)
- Обнаружение в периферической крови имеет важное значение для диагноза
Аутоиммунные проявления
- Хроническая рецидивирующая многолинейная цитопения
- Наиболее частое показание к началу терапии

Терапия АЛПС

Применение иммунодепрессантов (кроме ГКС)
- Необходимо рассматривать заранее из-за хронического характера цитопении
- Наиболее изученные препараты с хорошей эффективностью
  - #ММФ**
  - #Сиролимус**
Ограничения в терапии
- Избегать спленэктомии
- Избегать терапии #Ритуксимабом**
  - Низкая эффективность при АИГА, связанном с АЛПС
  - Высокая токсичность и риск длительной гипогаммаглобулинемии

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

Гетерогенная группа заболеваний
- Характеризуется гипогаммаглобулинемией и низкими титрами специфических антител
- Повышенный риск инфекций
- Склонность к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям
Особенности диагностики
- Аутоиммунные осложнения предшествуют диагнозу ОВИН у 49 % пациентов
- Классифицируется как первичное В-клеточное заболевание (встречаются комбинированные случаи)

Терапия при ОВИН

Применение #Ритуксимаба**
- Обеспечивает стойкий ответ у 59 % пациентов с резистентной цитопенией
- Риск развития тяжелых бактериальных инфекций (у 24 % пациентов)
Меры предосторожности при назначении Ритуксимаба
- Информирование пациента об инфекционных рисках
- Регулярный контроль уровней иммуноглобулинов
- Своевременная заместительная терапия ВВИГ

Синдромы иммунной дисрегуляции и таргетная терапия

Мутации в гене CTLA4
- Сложный синдром иммунной дисрегуляции
- Высокая склонность к аутоиммунным цитопениям
- Аутоиммунные поражения легких, головного мозга и кишечника
Мутации в гене LRBA
- Синдром лимфопролиферации и дефект гуморального иммунитета
- Аутоагрессия и потеря функции CTLA4
- Частое хроническое рецидивирующее течение АИГА и СФЭ
Перспективы лечения
- Требуются дополнительные исследования таргетных препаратов
- Приоритетно при рефрактерном течении «тепловой» АИГА у детей

Факторы риска инфекций при ОВИН
- Предшествующая спленэктомия
- Отсутствие заместительной терапии ВВИГ

Системная красная волчанка (СКВ)

Является причиной 4–10 % случаев «тепловой» АИГА
Диагностика
- Положительная прямая проба Кумбса — часть критериев СКВ
- Не всегда сопровождается гемолизом или требует специфического лечения
Особенности течения и терапии
- Кортикостероиды системного действия — предпочтительная стартовая терапия
- Рецидив возникает примерно у трети пациентов
- Обычно требуются более высокие дозы или длительные курсы ГКС

Терапия второй линии при СКВ

Применяются все методы, используемые при первичной АИГА
Эффективные препараты при рефрактерных формах
- #Ритуксимаб* — показал эффективность у детей (риск инфекций низкий)
- #Сиролимус
- #ММФ**

Гигантоклеточный гепатит (ГКГ) с АИГА

Характеристика заболевания
- Редкое отдельное заболевание, проявляющееся в младенчестве
- Сочетание гемолитической анемии и поражения печени
Клиническая картина
- Желтуха и гепатоспленомегалия
- Положительная прямая проба Кумбса
- Повышение активности трансфераз (АЛТ/АСТ) и холестаз (через дни/месяцы после гемолиза)
Диагностика
- Биопсия печени — единственный метод подтверждения диагноза
- Гистологические признаки
  - Диффузная гигантоклеточная трансформация
  - Выраженные изменения архитектуры печени
  - Центрально-портальный мостовой фиброз
- УЗИ печени и тесты на вирусы/метаболические нарушения не имеют специфических отклонений

Прогноз и тактика лечения при ГКГ

Особенности прогноза
- Плохой исход без агрессивного лечения (молниеносный гепатит)
- Повышенный риск тяжелых и смертельных инфекций
Терапевтическая стратегия
- Раннее начало лечения для предотвращения печеночной недостаточности
- Дополнительная длительная иммуносупрессивная терапия — азатиоприн

Холодовая агглютининовая болезнь (ХАС) у детей

Характер течения
- Обычно кратковременна
- Проходит самостоятельно
Поддерживающая терапия
- Адекватная гидратация
- Обеспечение диуреза
Основные цели терапии
- Лечение основной инфекции (если возможно)
Ограничения в лечении
- ГКС не эффективны
- Спленэктомия неэффективна (гемолиз преимущественно внутрисосудистый)
- Другие иммунодепрессанты не показаны рутинно

Смешанная форма АИГА

Тактика ведения и терапии соответствует тактике при «тепловой» АИГА

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)

Прогноз и клиническая картина
- Хороший прогноз при достижении ремиссии
- Риск тяжелой и быстро прогрессирующей анемии (опасно для жизни)
Поддерживающая терапия
- Контроль температуры тела и покой
- Избежание воздействия холода
- Адекватная гидратация
Особенности медикаментозного лечения
- Обычно не требует специфического лечения
- Допустимо назначение ГКС в режиме для «тепловой» АИГА
- Решение принимается индивидуально по клинике и ОАК

Общие принципы

Терапия первичного заболевания
- Требуется при любом сопутствующем заболевании, способствующем развитию АИГА
- Проводится параллельно с лечением АИГА

Критерии оценки качества

№	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1	Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный (при необходимости – повторный)	Да/нет
2	Выполнен общий (клинический) анализ развернутый с оценкой мазка периферической крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови	Да/нет
3	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием уровня общего белка в крови, исследованием уровня альбумина в крови, исследованием уровня мочевины в крови, исследованием уровня креатинина в крови, исследованием уровня свободного и связанного билирубина в крови, определением активности аспартатаминотрансферазы в крови, определением активности аланинаминотрансферазы в крови, определением активности лактатдегидрогеназы в крови, определением активности щелочной фосфатазы в крови	Да/нет
4	Выполнены прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) и непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса)	Да/нет
5	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)	Да/нет
6	Выполнено получение цитологического препарата путем пункции (стернальная пункция) и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограммы) всем взрослым пациентам и пациентам в возраста до 18 лет в случае наличия двухростковой или трехростковой цитопении, стойкой ретикулоцитопении, подозрении на неопластический процесс или миелодисплазию	Да/нет
7	Выполнено назначение глюкокортикоидов всем пациентам с «тепловой» формой АИГА	Да/нет
8	Выполнено назначение терапии первой линии пациентам с «холодовой» АИГА при наличии показаний	Да/нет
9	Выполнена коррекция терапии при неэффективности терапии первой линии	Да/нет

Информация для пациента

Что такое аутоиммунная гемолитическая анемия?

Заболевание, при котором иммунная система ошибочно вырабатывает антитела к собственным эритроцитам
- Эритроциты атакуются и разрушаются иммунной системой
- Функция эритроцитов — перенос кислорода от легких к органам и тканям
Гемолиз (ускоренное разрушение клеток) приводит к анемии — снижению количества эритроцитов и гемоглобина

Основные симптомы

Общее состояние
- Общая слабость и быстрая утомляемость
- Снижение работоспособности
- Возможные головокружения и шум в ушах
Сердечно-сосудистые и дыхательные признаки
- Одышка и учащенное сердцебиение (особенно при физической нагрузке)
Внешние изменения
- Бледность кожи и видимых слизистых
- Желтушность кожи и склер глаз из-за высвобождения билирубина
- Потемнение мочи (цвет «темного пива» или чая)

Характер развития симптомов
- Могут нарастать постепенно или остро (гемолитический криз)
Экстренные случаи
- При резкой слабости, одышке и сердцебиении в покое необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью

Диагностика заболевания

Лабораторные исследования крови
- Клинический анализ крови (выявление анемии и повышенного уровня ретикулоцитов)
- Биохимический анализ (повышение уровня ЛДГ и билирубина)
Исследование мочи
- Клинический анализ мочи на наличие уробилиногена
Специальные тесты
- Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест)
- Ключевой метод подтверждения наличия антител на эритроцитах
- Может быть отрицательным в ряде случаев
- Исследование костного мозга выполняется для исключения системных заболеваний соединительной ткани или лимфопролиферативных процессов

Принципы лечения

Основная цель терапии
- Подавление патологического иммунного ответа
- Ингибирование продукции антиэритроцитарных антител
- Предотвращение деструкции (разрушения) эритроцитов
Гемотрансфузии (переливание крови)
- Проводятся при тяжелой анемии
- Используются эритроцитсодержащие компоненты крови
- Подбор совместимых компонентов затруднен из-за наличия антител

Прогноз заболевания

Благоприятный прогноз
- При условии своевременной диагностики и начала лечения
- Купирование гемолиза достигается у большинства пациентов
Диспансерное наблюдение
- Необходимо всем пациентам в стадии ремиссии
- Цель — своевременное выявление вероятного рецидива заболевания
- Проводится регулярно врачом-гематологом

О рекомендации

Оригинальная версия — Аутоиммунная гемолитическая анемия
Кодирование по МКБ: D59.1, D59.8, D59.9
Год утверждения (частота пересмотра): 2025
Пересмотр не позднее: 2027
Возрастная категория: Взрослые, дети
Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество»

Список сокращений

АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия
АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
АЛТ – аланинамитотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АФС – антифосфолипидный синдром
ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный**)
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГКГ – гигантоклеточный гепатит
ГУС – гемолитико-уремический синдром
ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
КИН – комбинированная иммунная недостаточность
КТ – компьютерная томография
ММФ – микофенолата мофетил**
МРТ – магнитно-резонанстная томография
ОВИН – общая вариабельная иммунная недостаточность
ПО – полный ответ
ПХГ – пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
СКВ – системная красная волчанка
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
СФЭ – синдром Фишера-Эванса
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХАБ – холодовая агглютининовая болезнь
ХАС – холодовой агглютининовый синдром
ЦМВ – цитомегаловирус
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЧО – частичный ответ
ЭБВ – Эбштейн-Барр вирус
ANA – антинуклеарные антитела
CBC – complete blood count (общий анализ крови)
CD – кластер дифференцировки, номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека
CTLA-4 – цитотоксический Т-лимфоцитарный белок 4, кодируется одноименным геном
IgG, A, M, E – иммуноглобулины класса G, A, M, E
IPEX – Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии
LRBA – lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein (липополисахарид-чувствительный и бежевый якорный белок)
MCV – средний объем эритроцита
NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения)
NIPA – адсорбция неиммунных белков
PI3KD – ген, кодирующий белок – фосфатидилинозитол-4, 5 — бифосфат-3-киназная каталитическая субъединица дельта-изоформа
Rh – резус фактор
STAT1-GOF – мутация в гене STAT1 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 1) с усилением функции
STAT3-GOF – мутация в гене STAT3 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 3) с усилением функции
TCR – Т-клеточный рецептор
VZV – вирус ветряной оспы (варицелла зостер)
WAS – ген, кодирует белок синдрома Вискотта-Олдрича