Аутоиммунная гемолитическая анемия

• Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) 
  • Приобретенная форма гемолитической анемии, при которой аутоантитела связываются с мембранными антигенами эритроцитов, вызывая их разрушение Гемолиз
    • Гемолиз запускает компенсаторную выработку эритроцитов, за счет повышения уровня эритропоэтина, однако этого ответа обычно недостаточно для восстановления нормального гемоглобина в крови и развивается анемия 
• АИГА 
  • Идиопатическая Первичная
  • Вторичная
    • В зависимости от наличия основного заболевания или состояния, способствующего нарушению иммунной регуляции
• АИГА 
  • «Тепловая» 
  • «Холодовая» 
    • В зависимости от оптимальной температуры связывания антител

• С этиологической точки зрения АИГА 
  • Идиопатическая 37 % 
  • Вторичная 63 %
    • Является компонентом или характерным признаком основного заболевания, при котором имеются нарушения иммунной регуляции
  • К таким заболеваниям у детей относят 
    • Аутоиммунные синдромы
    • Врожденные дефекты иммунитета
    • Инфекции 

• Менее частые этиологические факторы 
  • Злокачественные новообразования
  • Предыдущие переливания компонентов крови
  • Трансплантация органов Особенно при использовании препарата такролимус с целью иммуносупрессии
  • Лекарственные препараты

Наиболее распространенные состояния, лежащие в основе АИГА у  детей

• Причина развития АИГА
  • «Срыв» иммунологической толерантности к собственным антигенам
    • Механизм этого процесса до сих пор не изучен
  • АИГА является редким заболеванием, не исключено, что готовность к подобным нарушениям в какой-то мере обусловлена генетическими дефектами 

• При АИГА, как и при многих других аутоагрессивных заболеваниях, имеет место подавление супрессорной функции T-лимфоцитов
  • Способствует увеличению популяции B-лимфоцитов, образующих антитела против собственных структур 
• Срыв толерантности происходит, когда она формируется в присутствии малых количеств антигена
  • Толерантность, развившаяся после контакта с большим количеством антигена, практически не исчезает
    • В качестве примера обычно приводят отсутствие аутоагрессии против антигенов системы AB0
• Различные формы АИГА могут иметь в своей основе разные ведущие причины
  • Выявление антилимфоцитарных антител и антилимфоцитотоксинов при различных аутоиммунных заболеваниях
  • При B-клеточных опухолях аутоантитела — продукт опухолевого клона

• Деструкция эритроцитов связана с продукцией антител класса IgG, реже c IgA и IgM, также может участвовать комплемент
  • Определяет патофизиологию и лечение АИГА 

• Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА
  • Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде
  • Действие полных проявляется в любой среде 
• Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов
  • Теряется часть мембраны эритроцита
  • Изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего — свойства ионных каналов
    • Приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени 
• Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде
  • Приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны
• Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла
  • При этой форме АИГА инфекционный агент может 
    • Иметь сходство с антигенными структурами эритроцита 
    • На первом этапе несколько видоизменять их, что в дальнейшем приводит к аутосенсибилизации 

• Лекарственные препараты могут вызывать АИГА как с нарушением иммунной регуляции, так и без нее
  • Количество лекарственных препаратов, которые могут вызывать лекарственную иммунную гемолитическую анемию увеличилось за последние несколько десятилетий В настоящее время около 125
  • Преобладают три группы препаратов: 
    • 42% — противомикробные препараты системного действия
    • 15% — противовоспалительные и противоревматические препараты 
    • 11% — противоопухолевые препараты
  • Наиболее распространенной группой лекарственных средств, вызывающих АИГА
    • Цефалоспорины, на долю которых приходится 70% случаев 

Механизмы и примеры лекарственно-индуцированной АИГА

1 – не зарегистрирован на территории Российской Федерации

Три общих механизма, объясняющих развитие лекарственной АИГА:

• Перестройка антигена

• • Препарат взаимодействует с определенным белком-мишенью на поверхности эритроцита, изменяя его первичную структуру
  • В результате циркулирующие лимфоциты определяют данный белок чужеродным и вырабатывают против него антитела
  • Эти антитела, в свою очередь, взаимодействуют с неизмененными копиями белка на поверхности эритроцитов приводя в последующем к разрушению эритроцитов
  • Препарат не является частью антигенного эпитопа и не требуется для последующей выработки антител
    • Прекращение приема препарата не гарантирует прекращение АИГА у этих пациентов 

• Гаптенизация

• • Гаптен — это небольшая молекула, которая сама по себе не является антигенной
    • При присоединении к определенному белку-мишени повышает иммуногенность этого белка так, что циркулирующие лимфоциты будут считать его чужеродным
  • Гаптен важный компонент антигенного эпитопа, в отличие от описанного выше механизма
• Механизм можно разделить на две разные категории:
  • Стойкое ковалентное присоединение, классическим примером которого является бензилпенициллин, особенно при внутривенном введении больших доз
    • После введения бензилпенициллина препарат прочно связывается резус-антигеном на поверхности эритроцита, приводит к образованию белкового комплекса
    • Специфические аутоантитела IgG нацелены на данный гаптенизированный белковый комплекс, комплемент не активируется
    • Учитывая включение в эпитоп препарата, аутоантитела реагируют только на гаптенизированные белки, прекращение приема препарата приводит к прекращению гемолиза 
  • При слабой связи препарата с поверхностными антигенами эритроцитов образуется эпитоп, который содержит как лекарственное средство, так и белок эритроцитов 
    • Аутоантитела реагируют на гаптенизированный белок, отдельное лекарственное средство
    • Эти реакции, как правило, опосредованы IgM, сопровождаются активацией комплемента и внутрисосудистым гемолизом 

• Адсорбция неиммунных белков (NIPA): 
  • В рамках этого механизма препарат вызывает морфологические изменения в структуре поверхностных белков эритроцитов 
    • Привлекает несколько белков плазмы неиммунологическим образом, включая IgG, альбумин, С3, фибриноген и другие
  • Прикрепление поликлональных IgG к поверхности эритроцитов сокращает продолжительность их жизни и может вызывать опсонизацию-фагоцитоз, приводящий к внесосудистому гемолизу
    • Как правило, при этом не происходит активации комплемента, антитела не присоединяются иммунологически, а скорее адсорбируются на поверхности эритроцитов
  • Классические примеры препаратов, связанных данным механизмом
    • Цефалоспорины первого поколения 
    • Ингибиторы бета-лактамаз 

• АИГА поражает 
  • Детское
  • Взрослое население
• В детском возрасте заболевание встречается редко
  • Данные литературы содержат информацию из небольших сериях, в основном основанных на лабораторных исследованиях и охватывающих очень небольшое количество центров
  • Подсчитанная по данным Французского Когортного исследования ежегодная заболеваемость составляет примерно 0,81 на 100 000 человек в возрасте до 18 лет 
  • Наиболее распространенная форма АИГА у детей связана с «тепловыми» антителами, диагностируется более чем в половине случаев АИГА
    • Точная распространенность АИГА в детском возрасте все еще неизвестна, но, вероятно, она увеличивается с возрастом, как и при большинстве аутоиммунных заболеваний 

• D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии 
• D59.8 Другие приобретенные гемолитические анемии
• D59.9 Приобретенная гемолитическая анемия неуточненная

• Классификация заболевания основана на термических свойствах антител и класса иммуноглобулинов
• Классически АИГА делится на типы:
  • «Тепловой»
  • «Холодовой» 
  • «Смешанный» 

• «Тепловая» АИГА 
  • Наиболее распространенная форма иммунного гемолиза, на долю которой приходится 65-70 % случаев 
  • Характеризуется выработкой высоких концентраций аутоантител класса IgG
    • В редких случаях обнаруживаются IgA и мономерные IgM
  • Оптимальное взаимодействие антитело-антиген происходит при температуре 37°C
  • Аутоантитела являются поликлональными и полиспецифичными
    • Реагируют с несколькими антигенами эритроцитов
  • Гемолиз при данном виде АИГА является внутриклеточным
    • Эритроциты, покрытые «тепловыми» антителами, фагоцитируются макрофагами селезенки, несущими рецепторы Fcg
  • Иногда макрофагами селезенки отщепляется только часть мембраны, в результате образуется сфероцит, при повторном прохождении через селезенку сфероцит разрушается 

• Некоторые антитела обладают способностью активировать систему комплемента с образованием C3b компонента
  • C3b-опсонизированные эритроциты подвергаются фагоцитозу печеночными макрофагами, несущими C3-рецепторы
    • IgM очень эффективно активируют комплемент
    • IgG1 и IgG3 также являются эффективными активаторами комплемента
    • IgG2 и IgA – слабые активаторы комплемента
    • IgG4 – вовсе не активирует комплемент
  • В редких случаях активация комплемента может привести к образованию мембранно-атакующего комплекса C5b9
    • Приводит к внутрисосудистому гемолизу

• «Холодовая» АИГА 
  • Вызвана наличием антител класса IgM
  • В зависимости от этиологии выделяют 
    • Первичную холодовую агглютининовую болезнь (ХАБ) 
    • Вторичный холодовой агглютининовый синдром (ХАС) 

• ХАБ 
  • Хроническая аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная антителами класса IgM, связывающими эритроциты при низких температурах
  • Наблюдается у взрослого населения с клональным лимфопролиферативным заболеванием костного мозга низкой степени выраженности
• ХАС 
  • Вторичная форма АИГА
  • Развивается чаще всего у детей после инфекций 

• Аутоантитела класса IgM связывают мембранные антигены эритроцитов системы I/i при температуре около 4°C
  • Могут сохранять реактивность до 30°C
    • Определяется как широкая температурная амплитуда
• Температурная амплитуда 
  • Самая высокая температура, при которой антитела могут связываться с эритроцитами и вызывать их агглютинацию
    • Чем выше это значение, тем больше тяжесть заболевания
• Пентамеры IgM фиксируют компоненты комплемента гораздо легче, чем IgG
• Активация каскада системы комплемента происходит, когда эритроциты связанные с IgM возвращаются в центральный кровоток Достигают температуры тела, образуются мембраноатакующие комплексы МАК C5b9 вызывающий внутрисосудистый гемолиз
  • Происходит также и внутриклеточный гемолиз при участии клеток Купфера в печени
  • Пятивалентная структура IgM способна связывать одновременно несколько эритроцитов, что приводит к их агглютинации 

• ХАС ассоциирован в основном с инфекциями
  • Происходит во время заражения 
    • Mycoplasma pneumoniae 
    • Вирусом Эпштейна–Барр
    • С другими вирусными инфекциями, такими как цитомегаловирус, Varicella, Rubella, парвовирус B19, гепатит B
  • В результате 
    • Образуются холодовые агглютинины 
    • Развивается клинически значимый гемолиз 
  • Первые симптомы обычно появляются через 2 недели после начала первичной инфекции
    • Затем гемолиз уменьшается по мере выздоровления от инфекции

• Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия ПХГ
  • Самая частая форма АИГА у детей
  • Первоначально она была описана Дресслером в 1854 г
    • Исторически описывали как хроническое заболевание у пациентов, страдающих поздним или врожденным сифилисом, у которых после воздействия низких температур и при последующем согревания тела наблюдались “пароксизмы” гемоглобинурии
  • В настоящее время данное заболевание встречается крайне редко
    • Более 50% описанных случаев ПХГ — это дети до 5 лет с развитием инфекций верхних дыхательных путей различной этиологии 

• Подтверждающий тест для ПХГ, определяющий наличие двухфазных антител, разработан более 100 лет назад Джулиусом Донатом и Карлом Ландштейнером, в честь которых названо патологическое антитело 
• Антитела Доната-Ландштейнера при ПХГ представляют собой поликлональные антитела класса IgG, направленные чаще всего против Р-антигена эритроцитов 83,1%
  • Связываются с мембраной эритроцита и фиксируют на них комплемент при низких температурах в периферических частях тела Конечности
  • В момент нагревания Возвращение в центральный кровоток и достижении температуры тела происходит 
    • Активация полного каскада системы комплемента
    • Внутрисосудистый лизис эритроцитов 
    • Высвобождение свободного гемоглобина, что приводит к классической гемоглобинурии

• Клиническая и лабораторная диагностика ПХГ 
  • Непростая задача из-за редкости заболевания и сложности методов тестирования
  • Определение антител Доната-Ландштейнера требует специальной 
    • Подготовки образцов крови
    • Температуры инкубации 
    • Длительного времени
  • Недавние описания случаев ПХГ отметили позднюю диагностику заболевания, поскольку была ошибочно диагностирована «холодовая» АИГА 

• Небольшое количество случаев может быть классифицированно как «смешанная» АИГА
  • Выявляются серологические маркеры как «тепловой» АИГА, так и ХАС

• Оригинальная версия — Аутоиммунная гемолитическая анемия
• Кодирование по МКБ:D59.1, D59.8, D59.9
• Год утверждения (частота пересмотра):2026 
• Пересмотр не позднее:2028 
• Возрастная категория: Дети, Взрослые 
• Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество”

• АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия
• АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
• АЛТ ­– аланинамитотрансфераза
• АСТ – аспартатаминотрансфераза
• АФС – антифосфолипидный синдром
• ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин (иммуноглобулин человека нормальный**)
• ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
• ГКГ – гигантоклеточный гепатит
• ГУС – гемолитико-уремический синдром
• ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
• КИН – комбинированная иммунная недостаточность
• КТ – компьютерная томография
• ММФ – микофенолата мофетил**
• МРТ – магнитно-резонанстная томография
• ОВИН – общая вариабельная иммунная недостаточность
• ПО – полный ответ
• ПХГ – пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
• СКВ – системная красная волчанка
• СОЭ – скорость оседания эритроцитов
• СФЭ – синдром Фишера-Эванса
• ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
• ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ХАБ – холодовая агглютининовая болезнь
• ХАС – холодовой агглютининовый синдром
• ЦМВ – цитомегаловирус
• ЩФ – щелочная фосфатаза
• ЧО – частичный ответ
• ЭБВ – Эбштейн-Барр вирус
• ANA – антинуклеарные антитела
• CBC – complete blood count (общий анализ крови)
• CD – кластер дифференцировки, номенклатура дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека
• CTLA-4 – цитотоксический Т-лимфоцитарный белок 4, кодируется одноименным геном
• IgG, A, M, E – иммуноглобулины класса G, A, M, E
• IPEX – Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии 
• LRBA – lipopolysaccharide-responsive and beige-like anchor protein (липополисахарид-чувствительный и бежевый якорный белок)
• MCV – средний объем эритроцита
• NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения)
• NIPA – адсорбция неиммунных белков
• PI3KD – ген, кодирующий белок – фосфатидилинозитол-4, 5 — бифосфат-3-киназная каталитическая субъединица дельта-изоформа
• Rh – резус фактор
• STAT1-GOF – мутация в гене STAT1 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 1) с усилением функции
• STAT3-GOF – мутация в гене STAT3 (кодирует одноименный белок, сигнальный белок и активатор транскрипции 3) с усилением функции
• TCR – Т-клеточный рецептор
• VZV – вирус ветряной оспы (варицелла зостер)
• WAS – ген, кодирует белок синдрома Вискотта-Олдрича