Болезнь «кленового сиропа»

• Болезнь «кленового сиропа» (лейциноз) (БКС) 
  • Наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, приводящее к нарушению метаболизма аминокислот 
    • Лейцин
    • Изолейцин
    • Валин
• Характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжелых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев) до легких форм, манифестирующих в подростковом возрасте

• Вызвано дефицитом комплекса ферментов дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD — Branched-chain Alpha-keto Acid Dehydrogenase), обеспечивающим окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминокислот с разветвленной цепью (BCAA — branched-chain amino acids)
  • Лейцин
  • Изолейцин
  • Валин 
• Мультиферментный комплекс, ассоциирован с внутренней мембраной митохондрий и состоит из 3 каталитических компонентов
  • Е1 (состоит из 2-х отдельных субъединиц Е1α и Е1β) 
    •  Коферментом Е1α-субъединицы служит тиамин пирофосфат
  • Е2 
  • Е3 
    • Ассоциирован с 2 регуляторными ферментами BCKD-фосфатазой и BCKD-киназой
• Мутации в генах, кодирующих Е1, Е2 и Е3 компоненты BCKD
  • Ген BCKDHA (Е1α-субъединица) — на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2)
  • Ген BCKDHB (Е1β-субъединица) — на коротком плече хромосомы 6 (6p22-p21)
  • Ген DBT (Е2-протеин) – на коротком плече хромосомы 1 (1p31) 
  • Ген DLD (Е3-протеин) — на длинном плече 7 хромосомы (7q31-q32)
• Тип наследования заболевания – аутосомно-рецессивный 

• Нарушение обмена и накопления в биологических жидкостях аминокислот с разветвленной цепью, а также их производных кислот
  • 2-оксо-изокапроновой
  • 2-гидрокси-изокапроновой 
  • 2-оксо-3-метилвалериановой 
  • 2-оксо-изовалериановой
  • 2-гидрокси-изовалериановой 
  • 2-гидрокси-3-метилвалериановой 

• Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов
  • Гиперлейцинемия ингибирует транспорт тирозина, триптофана и других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер и ограничивает доставку субстратов для синтеза катехоламинов, серотонина и белка в головном мозге, что ведет к нейромедиаторным расстройствам 
• Большую роль в патогенезе играет 
  • Кетоацидоз
  • Осмотическая дисрегуляция
  • Гипонатриемия
  • Отек и атрофия ткани мозга
  • Вторичная гипераммониемия
  • Недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия
  • Дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования
• При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен
  • Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса
    • Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью
    • Пируватдегидрогеназный комплекс 
    • А-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс
  • Следствием дефекта являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз — данный вариант классифицируют как митохондриальное заболевание

Схема метаболических процессов, приводящих к развитию болезни «кленового сиропа»

• Панэтническое заболевание
• Частота среди новорожденных 1:185000 
• В некоторых популяциях встречается с большей частотой
  • Частота среди живорожденных у евреев-ашкенази — 1:26000
  • У галийского населения в Испании — 1:52 500
  • У меннонитов — 1:176

• Е71.0 – Болезнь «кленового сиропа»

• Выделяют несколько клинико-генетических форм в зависимости от возраста манифестации, тяжести клинических симптомов и возможности ответа на лечение тиамином
  • Классическая, или неонатальная (наиболее частая)
  • Промежуточная
  • Интермиттирующая
  • Тиамин-зависимая
  • Обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом

Разработчик клинической рекомендации

• Союз педиатров России
• Ассоциация медицинских генетиков
• Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов»
• Российское трансплантологическое общество

Год утверждения: 2024

Пересмотр не позднее: 2026