Болезнь Виллебранда

Определение Болезнь Виллебранда (БВ) Наиболее распространённая наследственная геморрагическая коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда (vWF) Этиология и патогенез БВ — фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования Высокая вариабельность клинических проявлений и лабораторных показателей (FVIII, RIPA, vWF, vWF:СВ, vWF:Ag) обусловлена мутациями гена vWF Природа генетических дефектов разнообразна, поэтому заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом Факторы, влияющие на течение БВ Немодифицируемые — мутации в гене vWF, группа крови Модифицируемые — стресс, физические нагрузки, беременность, воспаление Эпидемиология Различные генетические варианты ФВ встречаются у 0,5–1 % населения Распространённость клинически значимых форм БВ — 1–2 на 10 000 человек БВ типа 3 встречается с частотой 1:500 000 человек Приблизительно у 70 % пациентов с БВ заболевание протекает в лёгкой форме, у остальных наблюдается среднетяжёлая или тяжёлая форма МКБ D68.0 — Болезнь Виллебранда Классификация Международная классификация БВ (табл. 1) пересмотрена и утверждена в 2012 году Комитетом по науке и стандартизации (SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) Таблица 1. Классификация болезни Виллебранда Тип заболевания Частота, % Характеристика Тип 1 70 Частичный количественный дефицит vWF; уровень FVIII нормальный или сниженный пропорционально степени снижения vWF Тип 2 25 Качественные дефекты vWF 2A Снижение количества высокомолекулярных мультимеров vWF 2B Повышение аффинности vWF к рецепторам GPIb тромбоцитов 2M Снижение активности vWF при нормальном содержании антигена vWF; нормальная мультимерная структура vWF 2N Cнижение аффинности к FVIII Тип 3 5 Практически полное отсутствие vWF с низкой активностью FVIII БВ типа 1 и 3 БВ типа 1 встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70 % всех диагностированных случаев Количество vWF в определённой степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена БВ типа 3 — наиболее тяжёлая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует Одной из функций vWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза Для пациентов с БВ типа 3 характерно не только отсутствие vWF, но и очень низкая FVIII:C Встречается редко — 1–3 % пациентов с БВ БВ типа 2 У пациентов наблюдаются качественные дефекты vWF У большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF:RCo (vWF:CB) или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:ag) Для диагностики и классификации подтипов используют расчёт соотношения активности и антигена vWF, анализ структуры мультимеров vWF (электрофорез в агарозном геле) Классификация подтипа БВ типа 2 наиболее сложна вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов БВ тип 2A Изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеров vWF и сниженная vWF-зависимая адгезия тромбоцитов Связаны с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, расщепляющей сверхвысокомолекулярные мультимеры vWF Связаны с дефектами сборки мультимеров vWF вследствие нарушения димеризации (фенотип IID) или мультимеризации (фенотипы IIC, IIC Майами и IIE) При фенотипах IIC и IIC Майами повышается относительная доля протомеров, уменьшается доля крупных мультимеров vWF При электрофорезе отсутствуют полосы, соответствующие протеолитическим фрагментам При фенотипе IIE нарушена триплетная структура мультимеров vWF При электрофорезе отсутствуют внешние полосы и образуются выраженные внутренние полосы БВ тип 2B Различные варианты качественного дефекта vWF с повышенным сродством к рецептору GPIb тромбоцитов Крупные высокомолекулярные мультимеры vWF эффективнее связываются с тромбоцитами и быстрее расщепляются металлопротеиназой ADAMTS-13 Результат — уменьшение количества крупных мультимеров vWF Часто отмечается тромбоцитопения различной степени, усиливающаяся при стрессе или под действием десмопрессина В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров, обнаруживается нормальная триплетная структура Характерна повышенная ристоцетин-индуцированная агрегация тромбоцитов (RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина БВ тип 2M Различные варианты качественного дефекта vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов Спектр мультимеров и количество фактора Виллебранда не меняются Функциональный дефект обусловлен мутациями, нарушающими связывание vWF с тромбоцитами или субэндотелием Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров vWF для расщепления ADAMTS-13 Распределение мультимеров vWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после секреции эндотелиальными клетками У большинства больных наблюдается непропорционально низкая vWF:RCo относительно vWF:ag БВ тип 2N БВ типа 2N (Нормандия) впервые описан в 1990 г Имеется дефект vWF в месте связывания с FVIII, из-за чего не образуется комплекс vWF–FVIII Вариант определяют с помощью теста связывания vWF с FVIII У многих пациентов ранее диагностировали гемофилию А лёгкой или умеренной степени (FVIII:C — 5–22 %) С применением высокоочищенных концентратов FVIII возникла необходимость дифференциальной диагностики При введении высокоочищенных концентратов FVIII наблюдается практически нормальное повышение активности FVIII, однако время полужизни FVIII очень мало Для лечения кровотечений необходимы концентраты, содержащие как vWF, так и FVIII О рекомендации Ссылка на оригинал КР: Болезнь Виллебранда Кодирование по МКБ: D68.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 Возрастная категория: Взрослые, Дети Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов; Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество» Список сокращений АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время АДФ — аденозиндифосфат БВ — болезнь Виллебранда ЗГТ — заместительная гормональная терапия МЕ — Международная Единица ПВ — протромбиновое время СЗП — свежезамороженная плазма СРБ — С-реактивный белок ФАТ — функциональная активность тромбоцитов FVIII — фактор свёртывания крови VIII FVIII:C — прокоагулянтная активность фактора VIII vWF — фактор Виллебранда FVIII + vWF — фактор свёртывания крови VIII + фактор Виллебранда vWF:RCo — ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда vWF:ag — антиген фактора Виллебранда vWF:agII — антиген II фактора Виллебранда vWF:CB — коллаген-связывающая активность фактора Виллебранда vWF:FVIIIB — фактор Виллебранда фактор VIII связывающий тест RIPA — агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином GPIbα — рецептор на мембране тромбоцитов ADAMTS-13 — металлопротеиназа АКК — ϵ-аминокапроновая кислота vWF:GPIb — активность связывания фактора Виллебранда с GPIb