Болезнь Вильсона
Определение
- Болезнь Вильсона (БВ) — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях Синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия
- Относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики
- Клинически манифестирует как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте
- При отсутствии медь-элиминирующей терапии заболевание является фатальным
Этиология и патогенез
- Тип наследования – аутосомно-рецессивный
- Развивается при наличии патогенных вариантов
- В компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии
- В гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов
- Распространённым патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, в гомозиготном состоянии — 26,3%
- Большая часть патогенных вариантов — миссенс Нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются
- Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа Располагается в транс-Гольджи аппарате
- Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются
- Нарушением выведения меди с желчью
- Накоплением меди сначала в печени, а затем в других тканях Особенно в центральной нервной системе, почках или роговице
- Следствие дисфункции белка-переносчика ATP7B – нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к
- Нестабильности белка
- Снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов
- Высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени Также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких
- Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы приводит к В результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии
- Нарушению гепатобилиарной экскреции меди
- Нарушению её встраивания в церулоплазмин
- В крови наблюдается снижение содержания церулоплазмина.У 1/3 пациентов уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений Период полужизни апоцерулоплазмина короче церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут)
- Использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина Иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин
- Следствие дефицита медь-транспортирующей АТФазы – накопление меди в различных органах и тканях. Первоначально – в печени, затем в головном мозге, роговице глаз и почках, что обусловливает полиморфизм клинических появлений По мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается
- Накопление меди в паренхиматозных органах – снижение содержания общей меди в сыворотке В норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином
- Патогенные эффекты избытка меди в клетке
- Образование свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов
- Повреждение белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем Может ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами
- Активирует проапоптотические механизмы
- В результате
- Разрушение перегруженных медью клеток Преимущественно гепатоцитов
- Лизис таких гепатоцитов обусловливает
- Повышение содержания свободной меди в сыворотке
- Компенсаторное повышение меди суточной экскреции с мочой
- Накопление в других органах-мишенях
- Избыток свободной меди в сыворотке может привести к гемолитическим кризам
- Медь – важный микроэлемент и кофактор ферментов, по общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма
- Регулирует клеточные процессы
- Является регулятором клеточных сигнальных путей
- Участвует во многих физиологических процессах Включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа
- Медьсодержащие металлотионины включают
- Супероксиддисмутазу Cu/Zn
- Цитохромоксидазу
- Бета-гидроксилазу допамин
- Лизилоксидазу Играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани
- Физиологическая потребность Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут
- Для взрослых – от 0,9 до 1,7 мг/сутки
- Для детей – от 0,5 до 1,0 мг/сут В зависимости от возрастной группы
- Медь поступает в основном с пищей. Выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% до 50% меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень
- Богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки
Метаболизм меди в нормальных гепатоцитах и гепатоцитах, пораженных болезнью Вильсона
Эпидемиология
- Редкое (орфанное) заболевание
- Распространённость – около 1 случая на 7 000–10 000 населения
- Частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40
- Часто указывается распространённость 1:30,000 Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000
- В России в 2014 и 2015 гг. зарегистрировано 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%) Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой
- В гене ATP7B более 700 мутаций вызывают БВ
- Миссенс-мутация H1069Q наиболее распространенная (50-80%) среди населения Европы и Америки
- Мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии
- Глобальная генетическая распространенность примерно в 1:7026
- Несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано
- С генетической фенотипической гетерогенностью
- Низкой частотой диагностики Особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы
- В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q
- В гетерозиготном состоянии составляет 50%
- В гомозиготном состоянии – 26,3%
МКБ
- Е83.0 – Нарушения обмена меди
Классификация
- В основе лежит клинико-патоморфологический принцип
- Бессимптомная форма Около 10% случаев
- Клинических проявлений нет
- Диагноз установлен до проявления симптомов
- Абдоминальная (печёночная) форма Около 40% случаев
- Раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности
- Фульминантная печёночная недостаточность
- Цирроз печени
- Церебральная (неврологическая) форма Около 40–50% случаев
- Экстрапирамидные нарушения: тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз
- Психические нарушения: депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды
- Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений
- Бессимптомная форма Около 10% случаев
Клиническая картина
- Манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет Средний возраст 13,2 года
- Симптомы редко появляются в возрасте до 3 лет и являются необычными Для развития токсикоза медью в организме требуется время
- Чаще всего у детей наблюдаются печеночные проявления заболевания, у некоторых (4-6%) сопровождаются незначительными неврологическими симптомами
- У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) часто наблюдаются нервно-психические проявления с поражением печени или без него Даже при отсутствии заболеваний печени, не следует упускать из виду
- Развёрнутая клиническая картина обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях Преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желёз внутренней секреции
- Неврологическая симптоматика манифестирует позже, чем поражение печени В большинстве случаев на втором–третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет
- Неврологические проявления преимущественно экстрапирамидные
- Развиваются незаметно или стремительно
- Тяжесть симптомов колеблется, иногда в течение одного и того же дня
- Чаще встречаются у взрослых, могут развиться у пациентов с заболеваниями печени, которые не придерживаются диеты Описаны и в раннем детском возрасте
- Клиническая картина включает
- Дистонию (до 69%) – затрагивает разные части тела. По мере прогрессирования в случае отсутствия лечения фокальная или сегментарная форма может переходить в генерализованную
-
- Мозжечковую атаксию (до 30%)
- Постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%) – отмечается в покое или имеет все перечисленные условия возникновения – тремор Холмса
- Паркинсонизм (до 62%) характеризуется Эти явления имеют симметричный характер
- Брадикинезией
- Ригидностью
- Постуральной неустойчивостью
- Слюнотечение (70%) Заметный и частый симптом, на более поздних стадиях
- Следствие дисфагии
- Неспособность удерживать слюну во рту из-за орофациальной дистонии
- Дизартрия – нарушение речи Частый неврологический симптом, на более поздних стадиях
- Гипокинетическая
- Псевдобульбарная (спастическая)
- Гиперкинетическая (дистоническая)
- Тактическая
- Смешанная
- Дисфагия – затруднение в любой фазе глотания, может возникнуть из-за Встречается у 18% с ВД и у 50% с неврологическими симптомами, на более поздних стадиях
- Нарушения мышечного тонуса (например, при орофациальной дистонии)
- Нарушения координации акта глотания
- Медлительности
- Слабости мышц
- Хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) Встречаются реже
- Другие распространенные неврологические проявления
- Брадикинезия
- Гримасничание лица
- Дистония
- Тремор
- Ригидность
- Преднамеренный тремор
- Недержание мочи
- Гиперрефлексия
- Когнитивные нарушения
- У детей ранние неврологические признаки болезни выражаются
- В поведенческих нарушениях
- Отставании в учёбе
- Проблемах при выполнении заданий, требующих сочетанной координации работы рук и глаз
- Ухудшении мелкой моторики
- Изменяется почерк
- Диагноз нейропсихиатрический проявлений ставится на основании
- Клинической картины
- Результатов визуализации головного мозга
- Признаки и симптомы двигательных расстройств у детей более мягкие, менее заметные, их труднее обнаружить
- Основные двигательные симптомы у детей
- Тремор
- Лёгкая атаксия
- Дизартрия со слюнотечением
- Быстро прогрессирующая дистония Очень редко наблюдается
- Психические расстройства часто встречаются у взрослых
- У четверти из них симптомы проявляются сразу
- Почти все симптомы развиваются в течение заболевания
- При МРТ могут быть обнаружены аномалии головного мозга Изменения могут наблюдаться до выявления неврологических или печеночных проявлений заболевания, некоторые из них могут измениться после лечения хелаторами меди
- Поражения с высокой интенсивностью сигнала
- В базальных ганглиях на Т1-изображениях отражают поражение печени Изменения, связанные с хроническим заболеванием печени
- На Т2-изображениях отражают поражение головного мозга, которые включают изменения в
- Глубоком сером веществе Скорлупе, хвостатом ядре и таламусе
- Белом веществе головного мозга и моста, а также атрофию (у детей с БВ не сообщалось)
- Магнитно-резонансная спектроскопия может выявить значительное накопление меди в веществе головного мозга и является неинвазивным методом исследования
- Выявляет нарушения метаболизма в мозге до того, как структурные изменения станут заметны на МРТ
- Применение этого метода хорошо описано у взрослых
- Исследования в педиатрии подтвердили, что этот метод визуализации выявляет ранние неврологические изменения даже при обычной МРТ и может предоставить важную информацию для мониторинга прогрессирования заболевания
- Психиатрические проявления включают
- Расторможенное поведение
- Депрессию
- Тревожность
- Психотические симптомы
- У детей
- Снижается успеваемость в школе
- Лабильное настроение
- Неадекватное, агрессивное поведение
- У большинства пациентов с неврологической и/или психиатрической симптоматикой развивается цирроз печени Длительно протекающий бессимптомно
- У взрослых психические расстройства могут проявляться на ранней стадии, наиболее распространенные симптомы включают
- Депрессию
- Резкие изменения личности
- Агрессивность ию
- Раздражительность
- У подростков эти симптомы часто путают с нормальным подростковым поведением или злоупотреблением психоактивных веществ
- У детей изменения очень незначительные и подпадают под диагностическое определение «трудностей в обучении»
- >5% детей с печеночной формой БВ уже имеют неврологические нарушения
- >15% пациентов с БВ развивают неврологические симптомы или признаки в детском возрасте
- Большинство методов лечения основано на нивелировании прогрессирования печеночной недостаточности
- Нейропсихиатрические симптомы могут развиваться или прогрессировать, несмотря на отличную биохимическую реакцию на лечение
- Неврологическая форма БВ может протекать без явных признаков поражения печени Поэтому общее число пациентов детского возраста может быть выше, чем предполагалось
- Симптомы поражения печени вариабельны
- У детей поражение печени развивается раньше, чем неврологическая симптоматика
- Клинический дебют БВ может быть в виде фульминантного гепатита Чаще у детей и подростков
- Коагулопатия
- Энцефалопатия
- Кумбс-негативноюая гемолитическая анемия
- Печёночная и почечная недостаточностью
- Иногда клинические симптомы напоминают острый вирусный гепатит – без проведения трансплантации печени приводит к практически 100%-й летальности Таких пациентов незамедлительно включить в лист ожидания трансплантации печени
- Клиническая картина хронического гепатита
- Мало отличима от поражения печени другого генеза
- Без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза Необходимо исключить БВ у всех пациентов с острым и хроническим поражением печёночной паренхимы с наличием или без признаков цирроза
- Умеренное повышение биохимических маркеров
- Цитолиза
- Холестаза
- Уровня билирубина с высоким уровнем структурных изменений печёночной паренхимы При морфологическом исследовании биоптатов печени
- Может протекать по типу аутоиммунного гепатита с повышением У пациентов с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии следует также исключать БВ
- Сывороточных иммуноглобулинов
- Неспецифических аутоантител
- Заболевание печени впервые выявляется у 60% пациентов Во всех возрастных группах
- Протекает бессимптомно и обнаружено случайно
- Сопровождается признаками и симптомами любой формы заболевания печени
- Прогрессирование медленное или очень быстрое
- Скрининг на БВ должен быть частью обследования любого ребенка с патологией печени
- Печеночные проявления разнообразны и могут варьировать
- От бессимптомных биохимических изменений, осложнений хронических заболеваний и стеатоза
- До острого гепатита, острой печеночной недостаточности (ОПН), хронического гепатита и цирроза печени
- На ранней стадии может не быть симптомов, но может быть случайно обнаружено повышенное содержание печеночных ферментов или аномальные результаты УЗИ печени
- По мере прогрессирования могут проявляться признаки и симптомы
- Хронического заболевания печени или Например, гепатоспленомегалия
- Осложнения цирроза печени Например, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен
- Диагноз БВ должен учитываться при дифференциальной диагностике у любого ребенка или молодого взрослого с
- Аномальными печеночными тестами или
- Клиническими признаками неалкогольной жировой болезни печени или
- Аутоиммунного заболевания печени
- ОПН – это тяжелая форма БВ, характеризующаяся
- Желтухой
- Гепатитом
- Гепатомегалией
- Коагулопатией
- С энцефалопатией или без нее
- У ранее здоровых детей
- Предлагают определять ОПН, когда МНО ≥1,5 при наличии энцефалопатии или МНО ≥2,0 независимо от наличия энцефалопатии Исследовательская группа по изучению острой печеночной недостаточности у детей (Pediatric Acute Liver Failure — PALF)
- У некоторых детей в анамнезе могут быть заболевания, подобные
- Гепатиту, которые сопровождались рецидивирующей желтухой
- Гемолитической анемией или
- Повышенным уровнем трансаминаз
- Некоторые клиницисты рассматривают это проявление как переход острой печеночной недостаточности в хроническую Поскольку при гистологическом исследовании неизменно обнаруживаются признаки ранее существовавшего хронического поражения печени
- Острая или хроническая печеночная недостаточность определяется у пациентов с
- Острым гепатитом, который сопровождается желтухой (общий сывороточный билирубин >5 мг/дл или 85 мкмоль/л)
- Коагулопатией (МНО >1,5)
- Асцитом
- Печеночной энцефалопатией в течение 4 недель
- Отличительными признаками ОПН при БВ (вильсоновская ОПН) от других причин
- Относительно небольшое повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)
- Соотношение АСТ/АЛТ, часто превышающим 2
- Нормальный или субнормальный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ)
- Ассоциациируется с Кумбс отрицательной гемолитической анемией, что приводит к Из-за высокого содержания свободной меди
- Высокому уровню общего билирубина
- С отношением ЩФ к общему билирубину <4
- Коагулопатии, не поддающейся лечению витамином К
- Энцефалопатии
- Почечной недостаточности
- Общие признаки и симптомы включают
- Боль в животе
- Анорексию
- Судороги
- Желтуху
- Гепатоспленомегалию
- Асцит
- Сосудистый рисунок по типу головы медузы
- Сосудистую сеть по типу паутины и кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта
- Желтуха проявляется сильнее, чем при других хронических заболеваниях печени Может быть вторичным по отношению к сопутствующему внутрисосудистому гемолизу в дополнение к декомпенсации функции печени
- Поражение печени может имитировать
- Неалкогольную жировую болезнь печени
- Аутоиммунный гепатит
- Острый инфекционный гепатит
- Гистологически часто обнаруживается цирроз печени
- С полностью бессимптомным течением могут быть биохимические или генетические признаки БВ – «молчащая» БВ
- Около 40% пациентов детского возраста с БВ с заболеваниями печени имеют кольца Кайзера-Флейшера
- Поражение органа зрения. Патогномоничным симптомом БВ являются кольца Кайзера-Флейшера – отложение меди в десцеметовой мембране роговицы
- У детей с бессимптомным и лёгким печёночным течением БВ они обычно не визуализируются
- Кольца Кайзера-Флейшера – отложение меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой мембране
- Выявляются
- У 95% пациентов с неврологическими симптомами
- У 50% больных без неврологических нарушений, с печеночными проявлениями
- Развиваются сначала сверху, затем снизу, и в последнюю очередь в латеральной и медиальной областях роговицы
- Обратимы и исчезают со временем при лечении
- Выявляются
- Кольца Кайзера-Флейшера не всегда специфичны для БВ, они могут формироваться у пациентов с
- Хроническими холестатическими заболеваниями
- При холестазе новорождённых
- Для достоверного определения необходимо проводить осмотр при помощи щелевой лампы
- К другим офтальмологическим проявлениям относится передняя субкапсулярная катаракта («медная катаракта» по типу подсолнуха) Выявляется при осмотре при помощи щелевой лампы
- Гораздо реже встречается
- Не влияет на остроту зрения
- Визуализируется в виде серого или золотистого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика
- Кумбс-негативная гемолитическая анемия может протекать как единичный острый эпизод или иметь хронический характер В ряде случаев это может быть единственным симптомом дебюта БВ
- Пациенты, у которых в анамнезе желтуха до установления диагноза, скорее всего, перенесли ранее нераспознанный гемолиз
- Во время беременности у пациенток с БВ возможно развитие острого гепатита и гемолиза – требует дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом
- Поражения почек, суставов, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем
- Голубое окрашивание ногтевых лунок
- Гиперпигментация кожи ног
- Дисфункция почечных канальцев
- Урикозурия
- Глюкозурия
- Аминоацидурия
- Протеинурия
- Почечный тубулярный ацидоз
- Фосфатурия, кальцийурия, нефролитиаз
- Преждевременный остеопороз, артропатия, хондрокальциноз
- Кардиомиопатия, аритмии
- Лейкопения, тромбоцитопения Как вследствие гиперспленизма, так и на фоне терапии
- Панкреатит, желчнокаменная болезнь
- Миопатия
- Гипопаратиреоз
- Дисменорея, бесплодие или невынашивание беременности
- Гигантизм
Клинические проявления БВ
Клинические признаки болезни Вильсона | Проявления |
Поражение печени |
|
Поражение ЦНС |
|
Психиатрические симптомы |
|
Поражение других систем |
|
Диагностика
Лечение
Реабилитация
Профилактика и ДН
Организация медицинской помощи
Алгоритмы действия врача
Критерии оценки качества
О рекомендации
Разработчик клинической рекомендации
- Ассоциация медицинских генетиков
- Союз педиатров России
- Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений»
- Российское трансплантологическое общество
- Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов»
Год утверждения: 2024
Пересмотр не позднее: 2026