Болезнь Вильсона

• Болезнь Вильсона (БВ)  — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях Синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия
• Относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики
• Клинически манифестирует как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте
• При отсутствии медь-элиминирующей терапии заболевание является фатальным

• Тип наследования – аутосомно-рецессивный
• Развивается при наличии патогенных вариантов
  • В компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии
  • В гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов 
• Распространённым патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, в гомозиготном состоянии — 26,3% 
• Большая часть патогенных вариантов — миссенс Нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются
• Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа Располагается в транс-Гольджи аппарате
• Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются
  • Нарушением выведения меди с желчью
  • Накоплением меди сначала в печени, а затем в других тканях Особенно в центральной нервной системе, почках или роговице
• Следствие дисфункции белка-переносчика ATP7B  – нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к
  • Нестабильности белка
  • Снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов
• Высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени Также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких
• Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы приводит к В результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии 
  • Нарушению гепатобилиарной экскреции меди
  • Нарушению её встраивания в церулоплазмин
• В крови наблюдается снижение содержания церулоплазмина.У 1/3 пациентов уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений Период полужизни апоцерулоплазмина короче церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут)
• Использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина Иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин
• Следствие дефицита медь-транспортирующей АТФазы – накопление меди в различных органах и тканях. Первоначально – в печени, затем в головном мозге, роговице глаз и почках, что обусловливает полиморфизм клинических появлений По мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается
• Накопление меди в паренхиматозных органах – снижение содержания общей меди в сыворотке В норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином
• Патогенные эффекты избытка меди в клетке
  • Образование свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов
  • Повреждение белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем Может ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами
  • Активирует проапоптотические механизмы
• В результате
  • Разрушение перегруженных медью клеток Преимущественно гепатоцитов
  • Лизис таких гепатоцитов обусловливает
    • Повышение содержания свободной меди в сыворотке
    • Компенсаторное повышение меди суточной экскреции с мочой
    • Накопление в других органах-мишенях
    • Избыток свободной меди в сыворотке может привести к гемолитическим кризам 
•  Медь – важный микроэлемент и кофактор ферментов, по общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма
  • Регулирует клеточные процессы
  • Является регулятором клеточных сигнальных путей
  • Участвует во многих физиологических процессах Включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа
• Медьсодержащие металлотионины включают
  • Супероксиддисмутазу Cu/Zn
  • Цитохромоксидазу
  • Бета-гидроксилазу допамин
  • Лизилоксидазу Играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани
• Физиологическая потребность Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут
  • Для взрослых – от 0,9 до 1,7 мг/сутки
  • Для детей – от 0,5 до 1,0 мг/сут В зависимости от возрастной группы
• Медь поступает в основном с пищей. Выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% до 50% меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень
• Богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки

Метаболизм меди в нормальных гепатоцитах и гепатоцитах, пораженных болезнью Вильсона

• Редкое (орфанное) заболевание
• Распространённость – около 1 случая на 7 000–10 000 населения
• Частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40 
• Часто указывается распространённость 1:30,000 Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000
• В России в 2014 и 2015 гг.  зарегистрировано 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%) Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой
• В гене  ATP7B более 700 мутаций вызывают БВ
  • Миссенс-мутация H1069Q наиболее распространенная (50-80%) среди населения Европы и Америки
  • Мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии
• Глобальная генетическая распространенность примерно в 1:7026
• Несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано
  • С генетической фенотипической гетерогенностью
  • Низкой частотой диагностики Особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы
• В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q
  • В гетерозиготном состоянии составляет 50%
  • В гомозиготном состоянии – 26,3%

• Е83.0 – Нарушения обмена меди

• В основе лежит клинико-патоморфологический принцип
  • Бессимптомная форма Около 10% случаев
    • Клинических проявлений нет
    • Диагноз установлен до проявления симптомов
  • Абдоминальная (печёночная) форма Около 40% случаев
    • Раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности
    • Фульминантная печёночная недостаточность
    • Цирроз печени
  • Церебральная (неврологическая) форма Около 40–50% случаев
    • Экстрапирамидные нарушения: тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз
    • Психические нарушения: депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды
  • Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений

Разработчик клинической рекомендации

• Ассоциация медицинских генетиков
• Союз педиатров России
• Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений»
• Российское трансплантологическое общество
• Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов»

Год утверждения: 2024

Пересмотр не позднее: 2026