Clostridioides difficile — ассоциированная болезнь

• Clostridioides difficile (C. difficile) – ассоциированная болезнь — заболевание, развивающееся в результате:
  •  Снижения разнообразия кишечной микробиоты
  •  Избыточной колонизации C. difficile: 
    • Токсины вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера
    • Развивается воспаление в стенке толстой кишки
    • Клиническим проявлением является диарея
• Псевдомембранозный колит – тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате:

• • Повреждения эпителия 
  • Снижения кровотока к слизистой оболочке:
    • Образуются фибринозно-гнойные наложения на слизистой оболочке толстой кишки

• Clostridioides difficile (C. difficile):
  • Грамположительная
  • Облигатно-анаэробная
  • Спорообразующая бацилла
• Штаммы C. difficile:
  • Нетоксигенные:
    • Риботипы 847 и 032
    •  Не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки
  • Токсигенные:
    • Риботипы 014, 015, 078, 244 и 027
    • Риботипы 027 и 078 — вызывают тяжелые формы клостридиальной инфекции
  • Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/B1/027:
    • Характеризуется увеличенной выработкой токсинов А и В
    • Продуцирует особый бинарный токсин (“энтеротоксин”)
    • Продукция бинарного токсина в дополнение к токсинам А и В, ассоциирована с тяжёлым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива.
• Путь передачи:
  • Фекально-оральный
• Жизненный цикл C. difficile:
  • Прорастание спор в вегетативные клетки
  • Размножение 
  • Продукция токсинов
  • Обратное образование спор
    • Для передачи их между хозяевами
    • Для сохранения во внешней среде
• Споры:
  • Выживают в течение нескольких месяцев
  • Устойчивы к нагреванию, антибиотикам, кислым значения pH желудочного сока (<5)
  • Созревают до вегетативных форм:
    • В дистальных отделах тонкой кишки
    • В толстой кишке
    • За счет воздействия солей первичных желчных кислот и  L-глицина
  • Ингибируют созревание спор и образование токсинов:
    • Вторичные желчные кислоты (Дезоксихолевая и литохолевая кислоты)
• Вегетативные формы:
  • Выживают в желудочном содержимом при pH >5
• Желудочно-кишечный тракт является естественной средой обитания C.difficile у большинства новорожденных (15-70%)
  • После формирования стабильного состава микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов С.difficile за счет: Комменсализм – это тип отношений между двумя живыми организмами, в которых один организм получает выгоду от другого, не навредив ему, но и не принося пользы
    • Конкуренции за питательные вещества
    • Синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК)
    • Бактериоцинов 
    • Антимикробных пептидов  
    • Вторичных желчных кислот
  • Около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С.difficile
    • Может оставаться бессимптомным
• Факторы риска:
  • Состояние пациента (иммунный статус, полиморбидность)
  • Возможность инфицирование спорами С.difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания)
  • Нарушение состава кишечной микробиоты 
    • Антибиотики, ИПП 
    • Хирургические вмешательства
    • Возраст >65 лет
    • Сопутствующие заболевания: ВЗК, СД, ожирение
• Изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении её разнообразия: 
  • Снижение количества:
    • Ruminococcaceae
    • Bifidobacterium
    • Faecalibacterium
  • Увеличение количества:
    • Proteobacteria
    • Bacteroidetes
    • Clostridium spp
  • Увеличивает риск развития C. difficile- ассоциированной болезни в 10 раз
•  Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией: 
  • Токсина А (TcdA): 
    • Считался “энтеротоксином”,  который нарушает целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяет токсину В, «цитотоксину», проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты
    • Сейчас считается, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов
  • Токсина В (TcdB)
    • Предполагается, что токсин В обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин А, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга
  • Ферментов:
    • Коллагеназа
    • Гиалуронидаза
    • Хондроитинсульфатаза
• Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует: 
  • Активации иммунного ответа
  • Продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов
• Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости
• Токсигенная C. difficile является этиологическим фактором псевдомембранозного колита
  • Его развитие происходит при более тяжёлом течении C. difficile- ассоциированной болезни
  • При этом C. difficile – ассоциированной болезнь и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами
• Этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть:
  • Инфекционные агенты:
    • Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)
    • Кишечная палочка (Escherichia coli)
    • Цитомегаловирус (ЦМВ)
    • Криптоспоридии
  • Лекарственные препараты:
    • НПВС
    • Химиотерапевтические препараты
  • Заболевания толстой кишки:
    • Микроскопический колит
    • ВЗК
    • Ишемический колит
  • Системные васкулиты
    • Болезнь Бехчета
•  Заболевание развивается вследствие:
  • Снижения оксигенации
  • Повреждения эпителия толстой кишки 
  • Нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов

• C. difficile-ассоциированная болезнь относится к наиболее значимым нозокомиальным инфекциям
• Частота инфицирования C. difficile с возможным развитием клинических симптомов заболевания колеблется
  • В первые дни госпитализации от 2,1% до 20% и растёт с увеличением длительности пребывания в стационаре
  • После одного месяца пребывания в стационаре частота инфицирования может увеличиться до 50%
  • Только у 25-30% колонизированных пациентов развивается диарея 
  • Вероятность инфицирования C. difficile у неколонизированного здорового человека в медицинском учреждении составляет 2,3%
    • В учреждениях длительного ухода 0,37%
    • Вне медицинского учреждения 0,12% 
  • Вероятность инфицирования здорового неколонизированного человека от пациента с C. difficile-ассоциированной болезнью вне медицинского учреждения составляет 0,1%
    • От бессимптомного колонизированного лица — 0,05%
• Риск рецидива инфекции составляет 10-35% 
  • Риск повторных рецидивов до 65% после каждого эпизода
  •  До 75-85% рецидивов связаны с чрезмерным увеличением колониеобразующих единиц (КОЕ) того же штамма
  • Реинфекция вызывается новым штаммом
• В настоящее время отмечается
  • Снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости C. difficile-ассоциированной болезнью во всём мире
  • Это объясняется быстро снижающейся распространенностью гипервирулентного штамма NAP1/B1/027
    • Улучшение алгоритмов диагностики и схем лечения
    • Расширение программ рационального применения антибиотиков
  • Снижение случаев рецидивов 
• Общая смертность 
  • От C. difficile- ассоциированной болезни оценивается в 5%
  • Вследствие развития осложнений 15-25%
  • В отделениях интенсивной терапии — до 34%
• За последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C. difficile
  • от 10% до 43% зарегистрированных случаев
  • Пациенты моложе (средний возраст 50 лет)
  • Более низкие показатели смертности (0,07%)
  • У 36% не было в анамнезе применение антибиотиков

• A04.7 Энтероколит, вызванный Clostridium difficile

• Общепринятой классификации C. difficile- ассоциированной болезни не существует
• В зависимости от связи возникновения симптомов с оказанием медицинской помощи и/или нахождением в стационаре выделяют
  • Внебольничную инфекцию
    • Возникновение симптомов вне стационара
    • Возникновение симптомов в течение 4-х недель после выписки
  • Спорадическая внебольничная инфекция 
    • Возникновение симптомов в течение первых 48 часов госпитализации или
    • Спустя не менее 4 недель после выписки
  • Внутрибольничную инфекцию
    • Появление симптомов на 4-е сутки и далее после госпитализации
• В зависимости от клиники, выраженности симптомов:

• В зависимости от времени возникновения симптомов и их связи с предыдущими эпизодами:
  • Первичный эпизод
    • Появление симптомов
    • Положительный диагностический тест на токсины C. difficile
    • Отсутствие признаков клостридиальной инфекции в течение предшествующих 8 недель
  • Рецидив
    • Появление симптомов
    • Положительный результат теста после временного разрешения симптомов при стандартном лечении первичного эпизода в предыдущие 2-8 недель, но чаще всего в течение первой недели после лечения
  • Реинфекция
    • Появление симптомов
    • Положительный результат анализа кала на наличие токсинов при стандартном лечении первичного эпизода, ассоциированные с инфицированием новым штаммом C. difficile
  •  Временной порог для различия между рецидивом и реинфекцией составляет от 8 до 20 недель

• Легкое/умеренное течение заболевания
  • Лечение в амбулаторных условиях
• Тяжелое/осложненное течение
  • Госпитализация в стационар

Пациентам, которым потребовалось хирургическое лечение C. difficile-ассоциированной болезни возможна реабилитация в три этапа:

• 1-й этап – ранняя реабилитация
  • Непосредственно после хирургического лечения со 2-х по 14-е сутки
  • Восстановление нормального функционирования ЖКТ
  • Выявляются и корригируются нарушения мочеиспускания
  • Контроль гомеостаза
  • Заживление послеоперационных ран
  • Купирование болевого синдрома
  • Контроль ОАК, ОАМ, биохимического анализа крови, коагулограммы крови
• 2-й этап реабилитации
  • После 15 суток и продолжается по мере необходимости в последующем
  • Окончательное заживление послеоперационных ран
  • Осуществляется как амбулаторно, так и в условиях стационара
• 3-й этап реабилитации
  • Поздний реабилитационный период
  • Перед реконструктивно-восстановительной операцией
  • Компенсация функции ЖКТ
  • Выявление и коррекция функции запирательного аппарата прямой кишки

• Первичная профилактика
  • Предотвращение развития C. difficile-ассоциированной болезни
• Вторичная профилактика
  • Предотвращение рецидивов заболевания

Первичная профилактика

• Рациональное использование антибактериальной терапии
  • Минимизировать частоту, длительность и количество препаратов
  • Прием препаратов строго по показаниям
  • Выбор антибактериального препарата, действующего на определённый микроорганизм или группу микроорганизмов, но не широкого спектра действия
  • Следует ограничить приём фторхинолонов, клиндамицина и цефалоспоринов
• Добавление пробиотического штамма Saccharomyces boulardi
  • Пациентам, получающим антибактериальные препараты
    • Для профилактики C. diffiicle– ассоциированной болезни
  • Ингибирует адгезию токсина А C. difficile к эпителиальным клеткам за счёт продукции протеазы
    • Инактивирует рецептор для токсина А C. difficile
    • Препятствует образованию биоплёнки C. difficile
    • Стимулирует образование антител против токсина А C. difficile
  • Нормализация состава кишечной микробиоты
  • Увеличение продукции КЦЖК
  • Снижение воспалительной реакции
    • Ингибирование продукции провоспалительного цитокина ИЛ-8
  • Образование вторичных желчных кислот
    • Ингибирование вегетативные формы
  • Не рекомендуется прекращать лечение ИПП при наличии показаний к их применению

Вторичная профилактика

• Выбор антибактериального препарата, связанного с более низким риском развития C. difficile- ассоциированной болезни
• Эмпирическое назначение Ванкомицина перорально в низких дозах (125 мг в сутки)
  • Пациентам, которым требуется дальнейшее применении антибиотиков
• Добавление пробиотического штамма Saccharomyces boulardi
• Добавление пребиотика олигофруктозы 4 г 3 раза в день
• Назначение Безлотоксумаба в сочетании со стандартным курсом лечения
  • Полностью гуманизированное моноклональное антитело, нейтрализующее токсин В C. difficile
  • Вводят 10 мг/кг в виде инфузии в течение 60 минут
  • Осторожно применять при сердечной недостаточности
  • Необходимы дальнейшие исследования препарата

Профилактика распространения C.difficile в стационаре  

• Размещение пациентов в отдельных палатах, с отдельным туалетом
  • Избегать контактов между пациентами
  • Должна быть отдельная мебель
• Доступность для мытья рук и душа
  • Уменьшить количество спор на коже пациента
• Группировать пациентов, инфицированных C. diffiicle
  • Размещать отдельно от пациентов, инфицированных другими микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью
• Использование перчаток и халатов медицинскими работниками (желательно одноразовых)
• Соблюдать меры предосторожности при контакте с пациентом с диагностированной C. difficile- инфекцией в течение минимум 48 часов после купирования диареи
• Гигиена рук
  • Водой с мылом
  • С антисептиком Хлоргексидином
• Тщательная очистка и дезинфекция многоразового медицинского оборудования
• Проводить уборку палаты спороцидным средством

• Показания для госпитализации в стационар
  • Непереносимость пероральных препаратов для лечения
  • Обезвоживание
  • Наличие факторов риска тяжёлого/осложнённого течения
  • Госпитализация или перевод в отделение интенсивной терапии при тяжёлом течении заболевания или развитии осложнений
• Показания к выписке пациента из стационара:
  • Уменьшение выраженности клинических симптомов
  • Нормализация лабораторных показателей
  • Нормализация результатов инструментальных методов исследования
  • Нормализация функции других органов и систем, вовлечённых в патологический процесс
  • Отказ пациента или его законного представителя от получения медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара
  • Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи

Разработчик клинической рекомендации:

• Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ)
• Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА)