Эндокринология

Первоначальная оценка

• Первоначальная оценка высокого уровня тиреотропного гормона (ТТГ) обычно включает повторное измерение, а также определение сывороточного свободного тироксина (Т4)
  • Сочетание высокого ТТГ и высокого свободного Т4 является относительно редкой находкой
  • В зависимости от основной этиологии, у пациентов с такими результатами тестов функции щитовидной железы могут наблюдаться клинические признаки и симптомы гипертиреоза (например, сердцебиение, тремор, непереносимость жары)
• У пациентов с высоким ТТГ и высоким свободным Т4 могут наблюдаться
  • Нарушение режима лечения гипотиреоза с избыточным приемом левотироксина перед взятием крови (свободный Т4 может быть высоким или нормальным)
  • ТТГ-секретирующая аденома гипофиза (ТТГ может быть высоким или неадекватно нормальным)
  • Резистентность к гормонам щитовидной железы
  • Интерференция анализа из-за присутствия гетерофильных антител или аутоантител к ТТГ
• Терапия амиодароном также может вызвать повышение ТТГ и свободного Т4, особенно на ранних этапах лечения
  • У пациентов с нормальной функцией щитовидной железы уровень сывороточного ТТГ нормализуется через три-шесть месяцев терапии
    • Свободный Т4 при этом может оставаться слегка повышенным или в верхнем диапазоне нормы
• Измерение
  • Повторный ТТГ
  • Повторный свободный Т4
  • Общий трийодтиронин (Т3)
• Если аномалия сохраняется, необходимо получить консультацию эндокринолога для дальнейшей оценки и ведения

Референсный диапазон

• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для сывороточного ТТГ составляет приблизительно 0.5 до 4.5 мЕд/л
• • Для сывороточного свободного Т4 он составляет приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (от 10.3 до 23.2 пмоль/л)
  • Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
  • Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате
  • Нормальный диапазон для свободного Т4 немного сдвигается в сторону более высоких значений у пациентов, принимающих левотироксин
• У беременных женщин тесты функции щитовидной железы должны интерпретироваться с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ
  • Также используются метод анализа и триместр-специфические референсные диапазоны для сывороточного свободного Т4
  • Когда популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны для ТТГ недоступны, 4.0 мЕд/л следует считать верхним пределом нормы у беременных женщин

Алгоритм 1: Высокий ТТГ и высокий свободный Т4 у взрослых

Мониторинг терапии левотироксином

• У пациентов с пролеченным первичным гипотиреозом контроль терапии может проводиться только по уровню тиреотропного гормона (ТТГ)
  • Если ТТГ выше нормы, некоторые лаборатории рефлекторно измеряют свободный тироксин (Т4)
  • Для пациентов с центральным (вторичным) гипотиреозом для мониторинга терапии используется сывороточный свободный Т4, а не ТТГ
• Оценить на предмет
  • Комплаенса (соблюдения режима приема)
  • Приема лекарств, которые могут снизить абсорбцию левотироксина (например, карбонат кальция, сульфат железа, омепразол)
  • Других факторов, которые могут повысить потребность в гормонах щитовидной железы (например, увеличение веса, беременность, терапия эстрогенами)
• Подтвердить, что левотироксин принимается ежедневно натощак с водой, в идеале за час до завтрака
  • Подтвердить, что препараты, которые мешают его абсорбции, принимаются через несколько часов после приема дозы
• Если приверженность режиму приема лекарств подтверждена (и последняя корректировка дозы была не менее четырех-шести недель назад), пациентам с первичным гипотиреозом и высоким ТТГ, как правило, требуется увеличение дозы
  • Если ТТГ немного повышен (например, 5 до 10 мЕд/л), обычно достаточно небольшого увеличения на 12 до 25 мкг/день
  • Если ТТГ ≥10 до <20 мЕд/л, обычно необходимо более значительное увеличение дозы (например, 25 до 50 мкг/день)
  • Измерения свободного Т4 могут помочь определить соответствующее увеличение дозы, когда ТТГ ≥20 мЕд/л 
    • Это связано с тем, что величина повышения ТТГ у пациентов с гипотиреозом может быть довольно вариабельной
    • Если условия равновесного состояния существуют, ТТГ ≥20 мЕд/л, а свободный Т4 составляет половину среднего значения нормального референсного диапазона, дозу левотироксина может потребоваться удвоить
    • Пациенту с аналогичным ТТГ и свободным Т4, который находится в нижней трети нормального диапазона, может потребоваться увеличение дозы только на 20 процентов
  • Сывороточный ТТГ следует повторно измерить через шесть-восемь недель после любого изменения дозы
    • Может потребоваться дальнейшая корректировка дозы

Оценка дисфункции щитовидной железы

• У большинства людей измерения ТТГ достаточно для первоначальной оценки предполагаемой дисфункции щитовидной железы в амбулаторных условиях
  • Если известно или подозревается заболевание гипофиза или гипоталамуса, для первоначальной оценки следует измерить как сывороточный ТТГ, так и свободный Т4
  • Если ТТГ высокий, его следует повторить вместе с сывороточным свободным Т4
• Если ТТГ остается высоким, а свободный Т4 низким, вероятно наличие первичного гипотиреоза
  • В определенных условиях (например, беременность, хронические заболевания) интерпретация ТТГ и свободного Т4 требует дополнительного рассмотрения
  • Последующее тестирование может быть показано в зависимости от клинической ситуации

Небеременные пациенты в амбулаторных условиях

• Большинство пациентов с высоким ТТГ (подтвержденным повторным измерением) и низким свободным Т4 имеют первичный явный гипотиреоз
  • Начать лечение левотироксином
  • Наиболее частой причиной первичного гипотиреоза в йод-обеспеченных регионах мира является хронический аутоиммунный (тиреоидит Хашимото) тиреоидит
    • Это в большинстве случаев подтверждается наличием высоких сывороточных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО)
  • Измерение антител к ТПО обычно не проводится у пациентов с первичным явным гипотиреозом, поскольку почти все они имеют хронический аутоиммунный тиреоидит
• При подозрении на центральный гипотиреоз
  • Следует подозревать центральный гипотиреоз у пациентов с известным заболеванием гипоталамуса или гипофиза или симптомами и признаками других гормональных дефицитов, а также с низким свободным Т4 и слегка высоким ТТГ (например, до 10 мЕд/л)
    • В этом случае слегка высокий ТТГ обусловлен секрецией гипофизом иммунологически активной, но менее биологически активной молекулы ТТГ
    • При центральном гипотиреозе ТТГ может быть высоким, нормальным или низким
  • Для дифференциации первичного и центрального гипотиреоза у пациентов с подозрением на центральный гипотиреоз измеряют
    • Антитела к ТПО
    • Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также эстрадиол или тестостерон у женщин и мужчин соответственно
    • Пролактин
  • При подозрении на центральный гипотиреоз получить консультацию эндокринолога для дальнейшей оценки и ведения

Госпитализированные или тяжелобольные пациенты

• В целом, функцию щитовидной железы не следует оценивать у тяжелобольных пациентов, если нет серьезного подозрения на дисфункцию щитовидной железы
  • Это связано с тем, что существует много других факторов у эутиреоидных пациентов с острыми или хроническими заболеваниями, которые влияют на тесты функции щитовидной железы
  • У некоторых госпитализированных пациентов наблюдается транзиторное повышение концентрации сывороточного ТТГ (до 20 мЕд/л) во время восстановления после нетиреоидного заболевания
  • Небольшие снижения связывающих белков не должны изменять значения свободного Т4, и эти значения обычно нормальны при отсутствии дисфункции щитовидной железы у пациентов с нетяжелым заболеванием
  • Влияние более тяжелого нетиреоидного заболевания (и лекарств, используемых для его лечения) на «прямые» измерения свободного Т4 может быть методозависимым и может приводить к низким значениям
• У госпитализированного или тяжелобольного пациента с низким свободным Т4 и
  • ТТГ между верхним пределом нормы и <20 мЕд/л
    • Начать лечение левотироксином, если есть клиническое подозрение на гипотиреоз
    • Если есть неуверенность и пациент, по-видимому, восстанавливается после основного заболевания, повторить ТТГ и свободный Т4 через одну-две недели
    • Тесты функции щитовидной железы могут улучшиться у пациентов, восстанавливающихся после нетиреоидного заболевания
  • ТТГ ≥20 мЕд/л
    • Начать лечение левотироксином
• Микседематозная кома
  • Редкое проявление гипотиреоза
  • Диагноз следует рассматривать у любого пациента с комой или угнетенным психическим статусом, который также имеет гипотермию, гипонатриемию и/или гиперкапнию
    • Особенно это касается пациента со шрамом после тиреоидэктомии, анамнезом радиойодтерапии или гипотиреозом
  • Концентрация сывороточного Т4 очень низкая, а концентрация сывороточного ТТГ высокая у пациентов с микседематозной комой из-за первичного гипотиреоза

Беременные женщины

• У беременных женщин с высоким ТТГ (начальным и повторным) и низким (или нормальным) свободным Т4 начать лечение левотироксином
  • Получить консультацию клинициста, имеющего опыт ведения дисфункции щитовидной железы во время беременности
  • Не откладывать лечение, если ТТГ и свободный Т4 были получены в качестве первоначального измерения, и тесты не могут быть немедленно повторены
• Из-за изменений в физиологии щитовидной железы во время нормальной беременности и существенных популяционных различий в верхнем референсном пределе ТТГ
  • Тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ
  • А также метода анализа и триместр-специфических референсных диапазонов для сывороточного свободного Т4
  • Когда популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны недоступны, 4.0 мЕд/л следует считать верхним пределом нормы у беременных женщин

Референсный диапазон

• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для сывороточного ТТГ составляет приблизительно 0.5 до 4.5 мЕд/л
  • Для сывороточного свободного Т4 приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (от 10.3 до 23.2 пмоль/л)
  • Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
  • Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате

Алгоритм 1: Высокий ТТГ у взрослых: Мониторинг терапии левотироксином

Алгоритм 2: Аномальный профиль щитовидной железы: Высокий ТТГ и низкий свободный Т4 у взрослых (не принимающих левотироксин)

Таблица 1. Факторы, повышающие потребность в Т4

Таблица 2: Основные причины гипотиреоза

Мониторинг терапии левотироксином

• У пациентов с пролеченным первичным гипотиреозом терапия может контролироваться только по уровню тиреотропного гормона (ТТГ)
  • Если ТТГ выше нормы, некоторые лаборатории рефлекторно измеряют свободный тироксин (Т4)
  • Для пациентов с центральным (вторичным) гипотиреозом для мониторинга терапии используется сывороточный свободный Т4, а не ТТГ
• Оценка
  • Комплаенса (соблюдения режима приема)
  • Приема лекарств, которые могут снизить абсорбцию левотироксина (например, карбонат кальция, сульфат железа, омепразол) (Таблица 1)
  • Других факторов, которые могут повысить потребность в гормонах щитовидной железы (например, увеличение веса, беременность, терапия эстрогенами)
• Подтвердить, что левотироксин принимается ежедневно натощак с водой, в идеале за час до завтрака
  • Подтвердить, что препараты, которые мешают его абсорбции, принимаются через несколько часов после приема дозы
• Если приверженность режиму приема лекарств подтверждена (и последняя корректировка дозы была не менее четырех-шести недель назад), пациентам с первичным гипотиреозом и высоким ТТГ, как правило, требуется увеличение дозы
  • Если ТТГ немного повышен (например, 5 до 10 мЕд/л), обычно достаточно небольшого увеличения на 12 до 25 мкг/день
  • Если ТТГ ≥10 до <20 мЕд/л, обычно необходимо более значительное увеличение дозы (например, 25 до 50 мкг/день)
  • Измерения свободного Т4 могут помочь определить соответствующее увеличение дозы, когда ТТГ ≥20 мЕд/л
    • Это связано с тем, что величина повышения ТТГ у пациентов с гипотиреозом может быть довольно вариабельной
    • Если условия равновесного состояния существуют, ТТГ ≥20 мЕд/л, а свободный Т4 составляет половину среднего значения нормального референсного диапазона, дозу левотироксина может потребоваться удвоить
    • Пациенту с аналогичным ТТГ и свободным Т4, который находится в нижней трети нормального диапазона, может потребоваться увеличение дозы только на 20 процентов
  • Сывороточный ТТГ следует повторно измерить через шесть-восемь недель после любого изменения дозы
    • Может потребоваться дальнейшая корректировка дозы

Оценка дисфункции щитовидной железы

• Если ТТГ высокий, его следует повторить вместе с сывороточным свободным Т4
  • Если ТТГ остается высоким, а свободный Т4 нормальным, вероятно наличие субклинического гипотиреоза
  • В определенных условиях (например, беременность, хронические заболевания) интерпретация ТТГ и свободного Т4 требует дополнительного рассмотрения

Небеременные пациенты в амбулаторных условиях

• Высокий ТТГ (но обычно <10 мЕд/л) с нормальным свободным Т4 соответствует субклиническому гипотиреозу
  • Субклинический гипотиреоз может возникать при наличии или отсутствии легких симптомов гипотиреоза
  • Большинство пациентов с субклиническим гипотиреозом имеют хронический аутоиммунный (тиреоидит Хашимото) тиреоидит
    • Некоторые эксперты измеряют антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) у пациентов с субклиническим гипотиреозом, поскольку их титр коррелирует с вероятностью и скоростью прогрессирования до постоянного явного гипотиреоза и может определять дальнейшее ведение
  • У женщин, планирующих беременность или проходящих лечение бесплодия, ТТГ следует повторить
    • Если он повышен, начать прием левотироксина до зачатия
  • В остальных случаях повторить ТТГ (с рефлексом на свободный Т4, если предлагается лабораторией) через один-три месяца для подтверждения диагноза, так как сывороточный ТТГ может быть транзиторно повышен
  • Нормальный диапазон для ТТГ увеличивается с возрастом
    • Например, 3.5 мЕд/л у 30-летних до 7.5 мЕд/л у лиц старше 80 лет
    • Небольшие повышения ТТГ у пожилых людей следует считать нормальными

Госпитализированные или тяжелобольные пациенты

• У госпитализированных или тяжелобольных пациентов с высоким ТТГ и нормальным свободным Т4 повторить анализы через одну-две недели
  • Тесты функции щитовидной железы могут улучшиться у пациентов, восстанавливающихся после нетиреоидного заболевания
• В целом, функцию щитовидной железы не следует оценивать у тяжелобольных пациентов, если нет сильного подозрения на дисфункцию щитовидной железы
  • Это связано с тем, что многие факторы у пациентов с эутиреозом с острыми или хроническими заболеваниями влияют на тесты функции щитовидной железы
  • У некоторых госпитализированных пациентов наблюдается транзиторное повышение концентрации сывороточного ТТГ (до 20 мЕд/л) во время восстановления после тяжелого нетиреоидного заболевания

Беременные женщины

• У беременных женщин с высоким ТТГ (начальным и повторным) и нормальным свободным Т4 начать лечение левотироксином
  • Получить консультацию клинициста, имеющего опыт ведения дисфункции щитовидной железы во время беременности
• Тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ
  • Когда популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны недоступны, 4.0 мЕд/л следует считать верхним пределом нормы у беременных женщин

Референсный диапазон

• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для сывороточного ТТГ составляет приблизительно 0.5 до 4.5 мЕд/л
  • Для сывороточного свободного Т4 приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (от 10.3 до 23.2 пмоль/л)
  • Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
  • Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате
• У беременных женщин
  • Тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ
  • Когда популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны недоступны, 4.0 мЕд/л следует считать верхним пределом нормы у беременных женщин

Алгоритм 1: Высокий ТТГ у взрослых: Мониторинг терапии левотироксином

Алгоритм 2: Аномальный профиль щитовидной железы: Высокий ТТГ и низкий свободный Т4 у взрослых (не принимающих левотироксин)

Таблица 1. Факторы, повышающие потребность в Т4

Общие положения

• Интерпретация низкого тиреотропного гормона (ТТГ) зависит от цели измерения
  • Мониторинг терапии левотироксином (алгоритм 1)
  • Оценка дисфункции щитовидной железы (алгоритм 2)
• Нормальные референсные диапазоны для сывороточного ТТГ и свободного T4 могут варьироваться в зависимости от лаборатории и популяции пациентов
  • Референсный диапазон для сывороточного ТТГ у небеременных взрослых составляет приблизительно 0.5-4.5 мЕд/л
  • Референсный диапазон для сывороточного свободного T4 составляет приблизительно 0.8-1.8~нг/дл (10.3 до 23.2 пмоль/л)
    • Интерпретация аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в отчете
• Особые положения для беременных женщин
  • Функциональные тесты щитовидной железы следует интерпретировать, используя популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны для ТТГ и свободного T4
  • Необходимо получить консультацию эндокринолога для дальнейшей оценки и ведения

Мониторинг терапии левотироксином

• Одной из наиболее частых причин измерения ТТГ является мониторинг терапии левотироксином (Алгоритм 1)

Первичный гипотиреоз

• Терапия у пациентов с пролеченным первичным гипотиреозом может контролироваться только ТТГ
• Большинству пациентов с низким ТТГ обычно требуется снижение дозы
• Если ТТГ слегка ниже нормы (например, 0.05-0.3 мЕд/л), достаточно небольшого снижения дозы на 12–25 мкг/сут
  • Измерение свободного T4 в этом случае не обязательно
  • Повторить измерение ТТГ через 6-8 недель
• Для значений ТТГ ниже 0.05 мЕд/л измерение свободного T4 полезно
  • Свободный T4 измеряется для оценки степени передозировки и соответствующего процентного снижения дозы
  • Если свободный T4 слегка повышен, может быть достаточно снижения дозы на 12–25 мкг/сут
    • Альтернативой является снижение дозы на 15 процентов, пропуская одну таблетку в неделю
    • Повторить ТТГ и свободный T4 через 6–8 недель
  • Если свободный T4 вдвое превышает среднее значение (например, 2.8 нг/дл при норме 0.9-1.9 нг/дл), может потребоваться снижение дозы на 50 процентов
  • Если свободный T4 невысокий, доза может быть соответствующей для подавляющей терапии
    • Оценить цели подавления ТТГ
• ТТГ всегда должен быть повторен через 6–8 недель после корректировки дозы

Рак щитовидной железы

• Терапия может контролироваться только ТТГ
  • Целью часто является неопределяемая или субнормальная концентрация сывороточного ТТГ
  • Свободный T4 может быть слегка повышен, когда ТТГ намеренно подавлен до субнормального уровня
  • Если цель ТТГ составляет <0.05 мЕд/л, свободный T4 может быть нормальным или повышенным
    • Свободный T4 измеряется для оценки, не является ли терапия чрезмерной
    • Если свободный T4 лишь слегка повышен, может быть невозможно снизить дозу и сохранить ТТГ <0.05 мЕд/л
    • Если свободный T4 очень высокий, дозу следует снизить до минимальной, которая может поддерживать ТТГ на целевом уровне

Центральный гипотиреоз

• Доза T4 должна быть скорректирована в соответствии с симптомами пациента и сывороточным свободным T4 (не ТТГ)
  • Цель – поддерживать концентрацию сывороточного свободного T4 немного выше средне-нормального уровня
  • Сывороточный ТТГ не может использоваться для мониторинга терапии
    • ТТГ подавляется до <0.1 мЕд/л почти у всех пациентов, принимающих дозы T4, которые повышают концентрацию свободного T4 до нормы

Оценка дисфункции щитовидной железы

• За исключением лабораторной ошибки или интерференции (например, добавок с биотином), все пациенты с низким ТТГ и высоким свободным T4 (и/или трийодтиронином [T3]) имеют явный первичный гипертиреоз (Алгоритм 2)

Интерференция биотина

• Прием разовой дозы биотина (5–10 мг) может вызвать ложные результаты в некоторых коммерческих иммуноанализах
  • Результаты могут предполагать диагноз гипертиреоза
  • Прекращение приема биотина приводит к разрешению ошибочных биохимических нарушений
  • У пациентов, принимающих биотин, тесты щитовидной железы следует повторить не менее чем через два дня после прекращения приема добавок

Установление причины гипертиреоза

• После установления диагноза гипертиреоза необходимо определить его причину
• Диагностическое тестирование (в зависимости от ресурсов и опыта) может включать:
  • Измерение антител к рецептору тиреотропина (TRAb, также называемых TSI, TBII или TBI)
  • Определение поглощения радиоактивного йода (противопоказано во время беременности и лактации)
  • Измерение кровотока в щитовидной железе при ультразвуковом исследовании

Референсный диапазон

• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для сывороточного ТТГ составляет приблизительно 0.5 до 4.5 мЕд/л
• Нормальный референсный диапазон для сывороточного свободного T4 составляет приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (10.3 до 23.2 пмоль/л)
• Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1: Низкий ТТГ у взрослых: Мониторинг терапии левотироксином

Алгоритм 2: Аномальный профиль щитовидной железы: Низкий ТТГ и высокий свободный T4 у взрослых (не принимающих левотироксин)

Таблица 1. Причины гипертиреоза

Пояснение

• * Хашитоксикоз – это вариант тиреоидита Хашимото
  • Он проявляется высокими антителами к рецептору тиреотропина и гипертиреозом (высокое поглощение радиойода)
  • Происходит переход в явный гипотиреоз в течение 3–12 месяцев
• (1) Поглощение радиоактивного йода может быть низким, если недавняя йодная нагрузка привела к йод-индуцированному гипертиреозу

• Интерпретация низкого уровня тиреотропного гормона (ТТГ) зависит от цели измерения
  • Мониторинг терапии левотироксином (алгоритм 1)
  • Оценка тиреоидной дисфункции (алгоритм 2)
• У беременных женщин тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ и триместр-специфических референсных диапазонов для свободного тироксина (Т4)

Мониторинг терапии левотироксином

• Низкий ТТГ является частой причиной измерения при мониторинге терапии левотироксином (алгоритм 1)

Первичный гипотиреоз

• У пациентов с пролеченым первичным гипотиреозом терапия может контролироваться только ТТГ
• Пациентам с низким ТТГ обычно требуется снижение дозы
  • При низком ТТГ и нормальных значениях свободного Т4 обычно достаточно начального снижения дозы на 12 до 25 мкг/сутки
  • ТТГ всегда следует повторить через шесть-восемь недель после коррекции дозы для определения необходимости дальнейшей корректировки

Рак щитовидной железы

• У пациентов, принимающих левотироксин для предотвращения рецидива рака щитовидной железы, целью часто является неопределяемая или субнормальная концентрация ТТГ, в зависимости от клинической ситуации
  • Свободный Т4 может быть нормальным или слегка повышенным

Центральный гипотиреоз

• Доза Т4 должна быть скорректирована в соответствии с симптомами пациента и уровнем свободного Т4 (не ТТГ)
  • Цель — поддерживать концентрацию свободного Т4 немного выше среднего нормального значения
  • ТТГ нельзя использовать для мониторинга терапии, так как он подавляется до <0.1 мЕд/л почти у всех пациентов, принимающих дозы Т4, которые повышают свободный Т4 до нормы

Оценка тиреоидной дисфункции

• Большинство пациентов с низким ТТГ, но нормальным (часто высоко-нормальным) свободным Т4 имеют субклинический гипертиреоз (алгоритм 2)
  • Альтернативные диагнозы включают интерференцию анализа (например, добавки биотина) или Т3-токсикоз

Интерференция анализа (Биотин)

• Необходимо запросить информацию о приеме биотина
  • Прием однократной дозы биотина (5 до 10 мг) может вызвать ложные результаты в некоторых коммерческих иммуноанализах
  • Возникающие биохимические данные предполагают диагноз гипертиреоза
  • Отмена добавок биотина приводит к разрешению ошибочных биохимических отклонений
  • У пациентов, принимающих биотин, повторить тесты (ТТГ, свободный Т4 и общий Т3 [свободный Т3 у женщин, принимающих эстроген]) не менее чем через два дня после отмены

Т3-токсикоз

• У пациентов, не принимающих биотин или эстрогены, рекомендовано измерить общий Т3 для оценки явного гипертиреоза из-за Т3-токсикоза
  • У женщин, принимающих эстроген, измерить свободный Т3 (а не общий Т3), так как эстрогены повышают тироксинсвязывающий глобулин
    • Это может привести к высоким уровням общего Т3, но не свободного Т3

Субклинический гипертиреоз

• Поскольку концентрация ТТГ может быть транзиторно снижена, ТТГ, свободный Т4 и Т3 (свободный Т3 у женщин, принимающих эстроген) следует повторить через один-три месяца для подтверждения диагноза

Менее вероятные причины

• К другим, менее вероятным причинам низкого ТТГ с нормальным свободным Т4 и Т3 в амбулаторных условиях относятся
  • Центральный гипотиреоз
  • Восстановление после гипертиреоза
  • Глюкокортикоиды

Гипотиреоз центрального генеза

• Некоторые пациенты имеют низкий ТТГ и нормальные (но обычно низкие или низко-нормальные) концентрации свободного Т4 и Т3
• Следует подозревать, особенно у пациентов с известным заболеванием гипоталамуса или гипофиза, и при наличии сопутствующих дефицитов или симптомов других гормональных дефицитов (например, аменорея у молодой женщины)
• При подозрении на центральный гипотиреоз рекомендовано оценить сопутствующие аномалии гормонов гипофиза
  • Кортизол в 8:00 утра
  • Пролактин
  • Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и эстрадиол у женщин в пременопаузе
  • ФСГ у женщин в постменопаузе
  • ЛГ и тестостерон у мужчин
  • Консультация эндокринолога для дальнейшей оценки и лечения

Восстановление после гипертиреоза

• Концентрации ТТГ могут оставаться низкими в течение двух-трех месяцев (редко дольше) после нормализации концентраций Т4 и Т3 у пациентов, проходящих лечение от гипертиреоза или восстанавливающихся после гипертиреоза, вызванного тиреоидитом

Глюкокортикоиды

• Фармакологические дозы глюкокортикоидов (>20 мг/сутки преднизолона или его эквивалента) ингибируют секрецию ТТГ
• Свободный Т4 и Т3 обычно нормальны у амбулаторных пациентов
• Повторно оценить тесты функции щитовидной железы после снижения дозы (до ≤5 мг/сутки или ее эквивалента) или отмены

Референсный диапазон

• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для ТТГ составляет приблизительно 0.5 до 4.5 мЕд/л
• Нормальный референсный диапазон для свободного Т4 составляет приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (10.3 до 23.2 пмоль/л)
• Референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном с этим результатом

Алгоритм 1: Низкий ТТГ у взрослых: Мониторинг терапии левотироксином

Алгоритм 2: Аномальный тиреоидный профиль: Низкий ТТГ и нормальный свободный Т4 у взрослых (не принимающих левотироксин)

Начальная оценка

• Врожденные гиперплазии надпочечников (ВГН) являются аутосомно-рецессивными нарушениями биосинтеза кортизола
  • Приблизительно 95 процентов случаев вызваны мутациями в гене CYP21A2 и приводят к дефициту 21-гидроксилазы
  • Характерным биохимическим нарушением является высокая сывороточная концентрация 17-гидроксипрогестерона
    • Однако 17-гидроксипрогестерон часто повышен при других формах ВГН (дефицит 11-бета-гидроксилазы, дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и дефицит оксидоредуктазы P450)
  • В этом руководстве под «ВГН» будет подразумеваться дефицит 21-гидроксилазы, если не указано иное

Классическая ВГН

• Это тяжелая форма нарушения, при которой активность фермента 21-гидроксилазы составляет от 0 до 2 процентов
  • Наблюдается жизнеугрожающий дефицит кортизола
• Большинство тяжелобольных людей выявляются с помощью неонатального скрининга
• Другие люди диагностируются в неонатальном периоде или в раннем младенчестве с надпочечниковой недостаточностью и потерей соли (а также с неоднозначными гениталиями у женщин)

Неклассическая ВГН (НКВГН)

• Это менее тяжелая форма нарушения
• Активность фермента 21-гидроксилазы составляет от 5 до 20 процентов
• Продукция кортизола адекватна
• Большинство пациентов с неклассической формой не будут выявлены с помощью неонатального скрининга
• Клинические проявления
  • В детстве: преждевременное пубархе и запах тела, ускоренная скорость роста и опережение костного возраста
  • Позже в жизни у женщин: признаки избытка андрогенов (гирсутизм, олигоменорея, акне) или бесплодие
  • У мужчин: большинство бессимптомны
• У женщин в постпубертатном периоде НКВГН может проявляться аналогично синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) с нерегулярными менструациями и/или избытком андрогенов
• НКВГН должна быть исключена, несмотря на то, что она менее распространена, чем СПКЯ
  • Существуют риски, что потомство может быть затронуто более тяжелым классическим дефицитом 21-гидроксилазы
  • Лечение НКВГН и СПКЯ может отличаться
• Наиболее частая причина для определения сывороточного 17-гидроксипрогестерона — исключение НКВГН у женщины, обследуемой на СПКЯ

Скрининг и интерпретация

• Проведение скрининга
  • Сывороточный 17-гидроксипрогестерон, взятый рано утром (с 7:30 до 8:30), является хорошим скрининговым тестом на НКВГН
  • Время взятия образца рано утром критически важно, потому что уровень 17-гидроксипрогестерона быстро падает в течение дня
  • Сроки взятия образца
    • У женщин с регулярным менструальным циклом: образец следует брать в фолликулярную фазу
    • У женщин с аменореей или нечастыми менструациями, а также у мужчин: образец может быть взят утром в любой день
  • Если образец не был собран утром, необходимо получить повторный образец утром
    • Предпочтительно использовать анализ с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС)
  • Биохимические критерии, используемые для диагностики у мужчин, такие же, как и для женщин
• Интерпретация базального утреннего уровня 17-гидроксипрогестерона
  • ≤200 нг/дл (≤6 нмоль/л)
    • Делает НКВГН маловероятной
    • Следует оценить альтернативные этиологии
  • >200 до ≤1000 нг/дл (>6 до ≤30 нмоль/л)
    • Базальное, утреннее значение в этом диапазоне настоятельно предполагает диагноз НКВГН
    • Ложноположительные результаты: могут наблюдаться в образцах, полученных во время овуляции и в лютеиновую фазу
    • Следующий шаг: Выполнить пробу со стимуляцией АКТГ
    • Измерить 17-гидроксипрогестерон и кортизол на исходном уровне и через 60 минут после введения АКТГ (250 мкг)
  • >1000 нг/дл (>30 нмоль/л)
    • При использовании анализов на основе масс-спектрометрии согласуется с диагнозом НКВГН, обычно из-за дефицита 21-гидроксилазы
    • При использовании иммуноанализов: дополнительная оценка должна быть проведена, когда значения находятся в диапазоне >1000 до 2000 нг/дл (>30 до 61 нмоль/л) и когда клиническое подозрение и/или семейный анамнез расходятся
    • Следующий шаг (для иммуноанализов): Измерение стимулированного АКТГ сывороточного 21-дезоксикортизола и/или генотипирование гена CYP21A2
• Интерпретация стимулированного уровня 17-гидроксипрогестерона (после теста с АКТГ)
  • ≤1000~нг/дл (≤30 нмоль/л)
    • Уровень ≤1000 нг/дл исключает диагноз НКВГН, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы
    • Ложноотрицательные результаты: могут возникнуть после недавней терапии глюкокортикоидами или неправильно выбранного времени сбора образца
    • При сильном клиническом подозрении на наследственное нарушение следует рассмотреть неклассический дефицит 11-бета-гидроксилазы и оценить его с помощью стимулированного АКТГ 11-дезоксикортизола
  • >1000 нг/дл (>30 нмоль/л)
    • Повышение такой величины подтверждает диагноз НКВГН
    • Риск для потомства: примерно две трети пациентов являются носителями тяжелой мутации, что повышает риск классического дефицита 21-гидроксилазы у потомства
    • Рекомендация: пациентам, планирующим беременность, следует рассмотреть генотипирование гена CYP21A2
  • Пороговые значения для анализов
    • Для анализов на основе масс-спектрометрии: порог >1000 нг/дл (>30 нмоль/л) для 17-гидроксипрогестерона является надежным признаком какого-либо дефекта биосинтеза кортизола
    • Ложноположительные результаты (масс-спектрометрия): Редкие гетерозиготные носители классического дефицита 21-гидроксилазы или других форм НКВГН
    • Для иммуноанализов: дополнительная оценка должна быть проведена, когда пиковые значения находятся в диапазоне >1000 до 2000 нг/дл (>30 до 61 нмоль/л) и когда клиническое подозрение и/или семейный анамнез расходятся
    • Следующий шаг (для иммуноанализов): Измерение стимулированного АКТГ сывороточного 21-дезоксикортизола и/или генотипирование гена CYP21A2

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон сывороточного 17-гидроксипрогестерона варьируется в течение менструального цикла у женщин
  • Обычно <80 нг/дл (<2,4 нмоль/л) во время фолликулярной фазы
  • Диапазон отличается у мужчин
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном с этим результатом

Алгоритм 1: Начальная оценка высокого уровня 17-гидроксипрогестерона у взрослых

Начальная оценка

• Измерения сывороточного кортизола чрезвычайно полезны для оценки функции надпочечников
  • Однако повышенный сывороточный кортизол не устанавливает диагноз эндогенного гиперкортизолизма (например, синдрома Кушинга [СК])
  • Для пациентов с подозрением на СК сывороточный кортизол чаще всего измеряется после подавления дексаметазоном
• Исключить прием экзогенных глюкокортикоидов
  • Перед оценкой на возможный СК важно исключить прием экзогенных глюкокортикоидов и физиологический гиперкортизолизм, поскольку этих пациентов не следует оценивать на эндогенный СК
  • Пациенты с хроническим воздействием любых глюкокортикоидов могут иметь симптомы и признаки СК (таблица 1)
    • Наиболее частая причина клинических признаков СК — это использование назначенных глюкокортикоидов (включая пероральные, инъекционные или топические препараты) обычно для неэндокринных заболеваний
    • Глюкокортикоиды также могут присутствовать в добавках для «поддержки надпочечников» или травяных препаратах, а также в «тонизирующих средствах» и отбеливающих кремах для кожи
  • За исключением гидрокортизона, большинство этих соединений не дают перекрестной реакции в анализах на кортизол
    • Экзогенно вводимый гидрокортизон может привести к повышению результатов анализа на кортизол
  • Если пациент принимает глюкокортикоиды, повторно оцените его на эндогенный СК после прекращения приема
• Исключить физиологический гиперкортизолизм
  • Гиперкортизолизм может возникать при ряде других расстройств, помимо СК
  • Клинически пациенты с этими физиологическими формами гиперкортизолизма редко имеют кожные (например, легкие синяки, истончение и ломкость) или мышечные (например, проксимальная атрофия и слабость мышц) признаки СК
  • Однако у них могут быть некоторые клинические признаки СК (например, гипертония, ожирение), которые распространены среди населения в целом
  • Примеры состояний, связанных с физиологическим гиперкортизолизмом, которые могут иметь некоторые клинические признаки СК (например, гипертония, увеличение веса, депрессия или тревога, диабет):
    • Беременность
    • Пациенты с тяжелым ожирением, особенно с висцеральным ожирением или синдромом поликистозных яичников
    • Пациенты с психологическим стрессом, особенно пациенты с тяжелым большим депрессивным расстройством и меланхолическими симптомами
    • Плохо контролируемый сахарный диабет
    • Редко, хронический алкоголизм или отмена алкоголя
    • Физический стресс (болезнь, госпитализация/операция, боль)
    • Обструктивное апноэ во сне
  • Примеры состояний, связанных с физиологическим гиперкортизолизмом, которые маловероятно имеют клинические признаки СК, включают:
    • Недоедание, нервная анорексия
    • Интенсивные хронические физические нагрузки
    • Гипоталамическая аменорея
    • Высокий уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (CBG) (например, эстрогены, включая оральные контрацептивы)
    • Глюкокортикоидная резистентность
  • Мы не рекомендуем рутинное тестирование на СК у пациентов с возможным физиологическим гиперкортизолизмом, если у них не развиваются прогностические признаки (например, плетора лица, широкие багрово-красные стрии, проксимальная мышечная слабость или легкие синяки)
    • Или тяжелые, необъяснимые симптомы (резистентная гипертензия, тяжелый остеопороз)
    • Или продолжают развиваться дополнительные признаки СК со временем
  • Как правило, физиологический гиперкортизолизм разрешается, когда разрешается связанное с ним состояние
  • Поэтому лучше сначала лечить основное заболевание, а затем наблюдать за пациентом на предмет развития прогностических, тяжелых или множественных симптомов СК
  • При необходимости проведите тестирование на СК (в соответствии с симптомами), когда связанное с ним состояние разрешится

Подозрение на синдром Кушинга

• Возможное наличие СК предполагается по определенным симптомам и признакам (например, плетора лица, широкие багрово-красные стрии, проксимальная мышечная слабость, легкие синяки) (таблица 1)
• Другие данные (например, ожирение, гипертония, остеопороз, изменения менструального цикла, непереносимость глюкозы) распространены среди населения в целом
  • Однако СК может присутствовать, если они возникают в необычном возрасте (например, гипертония или остеопороз у молодого человека) или если присутствуют множественные и прогрессирующие признаки (например, ухудшение контроля диабета или гипертонии)
• У большинства пациентов с СК концентрация сывороточного кортизола рано утром находится в пределах или немного выше нормы
  • Повышенный утренний сывороточный кортизол не устанавливает диагноз СК
  • Концентрации сывороточного кортизола через один час после сна почти всегда высокие (более 7,5 мкг/дл [207 нмоль/л]) и часто равны значениям рано утром (то есть у них нарушен или отсутствует циркадный ритм)

Диагностические тесты первой линии

• Тесты первой линии, используемые для установления диагноза СК, включают:
  • Кортизол слюны в позднее время суток
  • Свободный кортизол в суточной моче (СКМ)
  • Ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (НПТД)
• Для СКМ и кортизола слюны в позднее время суток два или более измерения каждого теста должны быть аномальными, чтобы считать его аномальным, поскольку гиперкортизолизм может быть вариабельным
  • Для пациентов с легким или колеблющимся заболеванием это может потребовать сбора ряда образцов кортизола слюны или СКМ в течение нескольких недель
  • Для пациентов с низким индексом подозрения (например, женщина с олигоменореей и гирсутизмом) получите один из тестов первой линии (с повторным измерением для СКМ или кортизола слюны)
  • Для пациентов с высоким индексом подозрения, таких как те, у кого есть прогностические признаки СК, те, у кого со временем накапливаются множественные симптомы, или те, у кого симптомы необычно тяжелые или неожиданные для возраста пациента, получите два или три теста первой линии (с повторным измерением для СКМ или кортизола слюны)
• Нормальные результаты
  • Если первоначальное тестирование нормальное у человека с низким индексом подозрения на СК, маловероятно, что у пациента есть СК, если только он не является чрезвычайно легким или циклическим
    • Не рекомендуется проводить дополнительную оценку, если нет высокого индекса подозрения (например, симптомы прогрессируют или подозревается циклический СК)
  • В этом случае мы рекомендуем направить пациента к эндокринологу для повторного тестирования и дальнейшей оценки
• Любой аномальный результат
  • У пациентов по крайней мере с одним аномальным результатом теста (который может представлять истинный СК или ложноположительный результат) необходима дополнительная оценка
    • Дополнительная оценка может включать повторение первоначального теста или других тестов первой линии и консультацию эндокринолога
  • Диагноз СК устанавливается, когда по крайней мере два разных теста первой линии являются недвусмысленно аномальными и не могут быть объяснены другими состояниями, вызывающими физиологический гиперкортизолизм
  • После установления диагноза проводится дополнительная оценка для выявления причины гиперкортизолизма, обычно в консультации с эндокринологом

Инциденталома надпочечника

• Инциденталома надпочечника — это очаговое образование диаметром более 1 см, случайно обнаруженное при радиологическом исследовании, таком как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ)
• Все пациенты с инциденталомами надпочечников должны быть обследованы на предмет возможности злокачественности и гормональной гиперфункции (например, дисрегулируемой секреции кортизола или легкого СК, феохромоцитомы, первичного альдостеронизма)
  • Хотя дисрегулируемая секреция кортизола (то есть глюкокортикоидная секреторная автономия без специфических клинических проявлений СК, ранее называемая «субклиническим» СК) является наиболее частой гормональной аномалией, выявляемой у пациентов с инциденталомами надпочечников, случайные, утренние или поздние вечерние уровни кортизола в сыворотке крови в этом случае не показаны
• Вместо этого дисрегулируемую секрецию кортизола следует исключить путем измерения дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭАС) и проведения ночного НПТД с 1 мг дексаметазона
  • Ночной НПТД не следует проводить, если предполагается, что у пациента феохромоцитома на основании первоначального визуализирующего исследования

Референсный диапазон

• Концентрация сывороточного кортизола обычно отражает уровень кортикотропина (АКТГ) и, следовательно, имеет циркадный ритм
• Концентрации сывороточного кортизола выше рано утром (приблизительно 6:00), варьируясь от 10 до 20 мкг/дл (от 275 до 555 нмоль/л), и ниже во второй половине дня, при этом значения в 16:00 варьируются от 2 до 14 мкг/дл (от 55 до 386 нмоль/л)
• Концентрации самые низкие, менее 5 мкг/дл (140 нмоль/л), через один час после обычного времени сна
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном с этим результатом

Таблица 1. Клинические Проявления Синдрома Кушинга

Алгоритм 1. Диагностики Синдрома Кушинга (СК)

Начальная оценка

• Диагноз феохромоцитомы (или параганглиомы) обычно ставится путем измерения фракционированных метанефринов, катехоламинов и 3-метокситирамина в моче или фракционированных метанефринов и 3-метокситирамина в плазме, с последующим выявлением опухоли с помощью методов визуализации
• Фракционированные метанефрины, катехоламины и 3-метокситирамина в моче могут быть измерены в том же 24-часовом сборе
• Если катехоламины в моче не были назначены при первоначальной оценке мочи, мы советуем добавить этот тест или повторить 24-часовой сбор мочи для фракционированных метанефринов, катехоламинов, 3-метокситирамина и креатинина

Исключение ложноположительного результата

• Оценка препаратов, препятствующих интерпретации анализов
  • Трициклические антидепрессанты наиболее часто мешают интерпретации фракционированных метанефринов в плазме и 24-часовых катехоламинов и метаболитов в моче 
    • Для эффективного скрининга на опухоли, секретирующие катехоламины, лечение трициклическими антидепрессантами (включая миорелаксант циклобензаприн и другие психоактивные средства, но не селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС] (таблица 1)) следует постепенно прекратить (если возможно) по крайней мере за две недели до повторной оценки
  • Антигипертензивные препараты можно продолжать
  • В клинических ситуациях, когда противопоказано прекращение приема определенных лекарств (например, антипсихотиков), и если биохимический анализ положительный, то следует выполнить компьютерную томографию (например, КТ брюшной полости и таза), чтобы исключить опухоль, секретирующую катехоламины
• Оценка физиологического повышения секреции катехоламинов 
  • Секреция катехоламинов может быть соответствующим образом повышена в ситуациях физического стресса или болезни (например, любая значительная болезнь, требующая госпитализации, инсульт, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, обструктивное апноэ во сне)
    • Клинические обстоятельства, при которых измеряются катехоламины и метанефрины, должны быть оценены в каждом конкретном случае
  • Повторное тестирование может быть показано после разрешения физического стресса или болезни
• Оценка образца плазмы в положении лежа или сидя 
  • Референсный диапазон учитывает технику сбора
    • Для образцов, полученных в положении сидя, диагностические пороговые значения для определения положительного теста немного выше
• Оценка правильности сбора мочи 
  • Креатинин в моче следует измерять при измерении 24-часовой экскреции фракционированных метанефринов и катехоламинов с мочой для проверки полного 24-часового сбора
  • Если креатинин в моче выше или ниже, чем ожидалось для 24-часового сбора, следует рассмотреть возможность чрезмерного или неполного сбора, соответственно
    • Когда фракционированные метанефрины и/или катехоламины в моче повышены, но подозревается чрезмерный сбор, целесообразно получить анализы плазмы
    • В условиях неполного сбора и нормальных уровней фракционированных метанефринов и катехоламинов следует также получить фракционированные метанефрины в плазме
  • Диагностические пороговые значения для большинства 24-часовых анализов фракционированных метанефринов в моче основаны на нормальных диапазонах, полученных от референсной группы добровольцев с нормальным артериальным давлением, и это может привести к высокой частоте ложноположительных результатов

Положительный результат теста выявления случая 

• Положительный результат теста выявления случая определяется как:
  • Повышенные метанефрины в моче (норметанефрин >900 мкг/24 часа или метанефрин >400 мкг/24 часа) или двукратное повышение выше верхнего предела нормы катехоламинов в моче, или повышенный 3-метокситирамина в крови или моче (>306 мкг/24 часа у мужчин и >242 мкг/24 часа у женщин)
  • Для образца плазмы, взятого в положении лежа из постоянного катетера (в течение 20 минут) после ночного голодания перед взятием крови, метанефрин >0,3 нмоль/л (>0,059 пг/мл) и/или норметанефрин >0,66 нмоль/л (>0,120 пг/мл)
  • Для венепункции у сидящего, амбулаторного, неголодающего пациента, метанефрин >0,5 нмоль/л (>0,099 пг/мл) и/или норметанефрин >0,9 нмоль/л (>0,165 пг/мл)
• Для пациентов с биохимическим подтверждением диагноза следующим шагом является радиологическая оценка для определения местоположения опухоли:
  • КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) брюшной полости и таза для подтверждения диагноза
  • В зависимости от первоначальных результатов может потребоваться дополнительная визуализация (алгоритм 2)
• Приблизительно 15% опухолей являются вненадпочечниковыми, но 95 процентов находятся в пределах брюшной полости и таза
  • Может быть задействовано любое место, содержащее параганглиональную ткань, наиболее распространенными вненадпочечниковыми местами параганглиом, секретирующих катехоламины, являются 
    • Верхняя и нижняя брюшные парааортальные области (75 процентов вненадпочечниковых опухолей)
    • Мочевой пузырь (10 процентов)
    • Грудная клетка (10 процентов)
    • Основание черепа, шея и таз (5 процентов)

Неопределенный результат теста выявления случая 

• Для пациентов с фракционированными метанефринами выше верхнего предела референсного интервала для лаборатории, но ниже порога для положительного выявления случая, дополнительное тестирование основано на клиническом индексе подозрения на наличие феохромоцитомы:
  • Для пациентов с высоким индексом подозрения (семейный анамнез, прошлый анамнез резецированной феохромоцитомы, случайно обнаруженное образование надпочечника с характеристиками визуализации, соответствующими феохромоцитоме), рекомендовано получить (или повторить) фракционированные метанефрины в плазме
    • Если первоначальным образцом были фракционированные метанефрины в плазме в положении сидя, целесообразно получить образец в положении лежа
    • Ложноположительный результат более вероятен, если образец был получен в положении сидя
  • Для пациентов с низким индексом подозрения (например, резистентная гипертензия, самоограничивающиеся эпизоды сердцебиения, не связанные с физической нагрузкой, диафорез, головная боль, тремор или бледность), рекомендовано получить (или повторить) 24-часовые фракционированные катехоламины, метанефрины и креатинин в моче

Референсный диапазон

• Для 24-часовых метанефринов в моче положительным результатом является норметанефрин >900 мкг/24 часа или метанефрин >400 мкг/24 часа
• Для метанефринов в плазме порог для положительного результата зависит от техники сбора:
  • В положении лежа, постоянный катетер, натощак — метанефрин >0,3 нмоль/л (>0,059 пг/мл) и/или норметанефрин >0,66 нмоль/л (>0,120 пг/мл)
  • В положении сидя, венепункция, амбулаторно, без голода — метанефрин >0,5 нмоль/л (>0,099 пг/мл) и/или норметанефрин >0,9 нмоль/л (>0,165 пг/мл)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на методе, использованном для получения образца крови, и на референсном диапазоне, указанном с этим результатом

Таблица 1. Медикаменты, которые могут повышать измеряемые уровни катехоламинов и метанефринов

Алгоритм 1. Первоначальная оценка высокого уровня фракционированных метанефринов у взрослых*

Алгоритм 2. Оценка и лечение опухолей, продуцирующих катехоламины

Оценка функции щитовидной железы

• Оценка ТТГ
  • При отсутствии заболеваний гипофиза или гипоталамуса, в стабильных условиях, ТТГ (тиреотропный гормон) должен быть достаточным для оценки функции щитовидной железы
• Оценка свободного Т4
  • Свободный тироксин (Т4) измеряется вместе с ТТГ
  • Анализы на свободный Т4 измеряют несвязанный гормон, который доступен для поглощения клетками, в то время как общие анализы Т4 измеряют связанный и несвязанный Т4
• Применение свободного Т4
  • Большинство коммерческих лабораторий используют автоматизированный анализ на свободный Т4
  • Общий Т4 обычно не измеряется, но полезен во время беременности, когда анализы на свободный Т4 могут быть неточными из-за изменений в связывающих белках

Взрослые небеременные пациенты

• Низкий ТТГ
  • За исключением лабораторной ошибки или интерференции (например, добавок биотина), все пациенты с низким сывороточным ТТГ и высоким свободным Т4 (и/или Т3) имеют явный первичный гипертиреоз
  • Интерференция биотином
    • Прием одной дозы биотина (5–10 мг), продаваемого без рецепта, может вызвать ложные результаты в некоторых коммерческих иммуноанализах
    • Возникающие биохимические данные предполагают диагноз гипертиреоза
    • После отмены биотина ложные биохимические нарушения проходят
    • Повторные тесты щитовидной железы следует проводить не ранее чем через два дня после прекращения приема добавок
  • Определение этиологии гипертиреоза
    • После установления диагноза гипертиреоза необходимо определить его причину, если она не очевидна на основе клинической картины
    • Диагностические исследования могут включать следующее:
      • Измерение антител к рецептору тиреотропина (TRAb, также называемых TSI, TBII или TBI)
      • Определение поглощения радиоактивного йода (противопоказано при беременности и лактации)
      • Измерение кровотока в щитовидной железе при ультразвуковом исследовании
• Нормальный (несупрессированный) ТТГ
  • При высоком свободном Т4 нормальный сывороточный ТТГ обычно является отклонением от нормы, особенно у пациента с симптомами гипертиреоза
  • Симптомы гипертиреоза присутствуют
  • Дифференциальный диагноз включает:
    • ТТГ-секретирующую аденому гипофиза
    • Резистентность к тиреоидным гормонам
  • Рекомендуется измерить:
    • Повторный ТТГ
    • Повторный свободный Т4
    • Общий или свободный Т3
    • При сохранении отклонений необходима консультация эндокринолога
  • Пациент выглядит эутиреоидным (отсутствие симптомов)
  • Может наблюдаться эутиреоидная гипертироксинемия из-за нарушений белков, связывающих тиреоидные гормоны, что приводит к высоким концентрациям общего (а иногда и свободного) Т4
  • Наиболее частая причина высокого общего Т4 (и общего Т3), но не высокого свободного Т4 (и свободного Т3) в большинстве анализов — избыток тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) из-за эстрогенов (например, беременность и оральные контрацептивы)
  • Дифференциальный диагноз включает:
    • Эутиреоидную гипертироксинемию
    • Амиодарон (в начале курса терапии)
  • Если диагноз неясен, измерить:
    • Повторный ТТГ
    • Общий Т4
    • ТСГ (или, при наличии, поглощение Т3 с расчетом индекса свободного Т4)
  • Пациенты с эутиреоидной гипертироксинемией не нуждаются в лечении
• Высокий ТТГ
  • Сочетание высокого ТТГ и высокого свободного Т4 встречается относительно редко
  • Пациенты с высоким ТТГ и свободным Т4 могут иметь:
    • Несоблюдение режима лечения гипотиреоза с увеличением дозы левотироксина перед взятием крови
    • ТТГ-секретирующую аденому гипофиза
    • Резистентность к тиреоидному гормону
    • Интерференцию анализа из-за наличия гетерофильных антител или аутоантител к ТТГ
    • Терапию амиодароном, особенно в начале курса
    • У пациентов с нормальной функцией щитовидной железы сывороточный ТТГ нормализуется через три-шесть месяцев терапии
  • Рекомендуется измерить:
    • Повторный ТТГ
    • Повторный свободный Т4
    • Общий или свободный Т3
  • При сохранении отклонений необходима консультация эндокринолога

Беременные женщины

• Особенности интерпретации
  • Тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать, используя популяционные, триместр-специфические референсные диапазоны для ТТГ и референсные диапазоны, специфичные для метода анализа и триместра, для свободного Т4
  • Измерения свободного Т4 могут быть ненадежными во втором и третьем триместрах из-за изменений связывающих белков
• Действия при высоком Т4
  • Если свободный Т4 (или общий Т4) превышает нормальный диапазон для беременности:
    • Измерить повторный ТТГ, повторный свободный Т4 и свободный Т3 (или общий Т4 и общий Т3)
    • При подозрении на гипертиреоз необходима консультация специалиста, имеющего опыт ведения дисфункции щитовидной железы во время беременности

Мониторинг терапии левотироксином

• Центральный гипотиреоз
  • Измерение только свободного Т4 используется для титрования дозы левотироксина

• • Действия при высоком свободном Т4
    • Дозу левотироксина следует уменьшить
    • Повторное измерение свободного Т4 провести через шесть-восемь недель после снижения дозы
    • Цель — поддерживать концентрацию свободного Т4 в верхних 50% нормального диапазона

• Первичный гипотиреоз или рак щитовидной железы
  • Обычно нет необходимости измерять свободный Т4, если цель лечения — ТТГ в пределах нормы
    • Однако, если целью является субнормальный ТТГ (супрессивная терапия), измерение свободного Т4 полезно для оценки степени избыточности лечения
  • Нормальный диапазон для свободного Т4 у пациентов, принимающих левотироксин, сдвинут к немного более высоким значениям

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для сывороточного свободного Т4 у небеременных взрослых составляет приблизительно 0,8 до 1,8 нг/дл (10,3 до 23,3 пмоль/л)

Алгоритм 1. Высокий Т4 у взрослых

Таблица 1. Причины Гипертиреоза (Тиреотоксикоза)

Пояснения

Неотложные действия

Кетоацидоз и ГГС

• Диабетический кетоацидоз (ДКА) и гиперосмолярное гипергликемическое состояние (ГГС) являются наиболее серьезными гипергликемическими осложнениями диабета
• Они требуют быстрого распознавания и лечения (Таблица 1):
  • Подозревать ДКА следует у пациентов с быстро развивающимися тяжелыми симптомами (например, полиурия, полидипсия, потеря веса, тошнота, рвота, боль в животе) и уровнем глюкозы ≥200 мг/дл (11.1 ммоль/л), чаще всего в диапазоне 350 до 500 мг/дл (19.4 до 27.8 ммоль/л)
  • Подозревать ГГС следует у пациентов с постепенно развивающимися тяжелыми симптомами (например, полиурия, полидипсия, потеря веса, летаргия, помрачение сознания, кома) и выраженной гипергликемией (глюкоза ≥600 мг/дл [33.3 ммоль/л])
• При подозрении на ДКА или ГГС обеспечить гемодинамическую поддержку, скорректировать дефицит жидкости и электролитов и определить потенциальные провоцирующие факторы путем проведения соответствующих лабораторных исследований, электрокардиограммы (ЭКГ) и дополнительных тестов (например, рентгенография грудной клетки, посевы крови, посев мочи, в зависимости от клинической картины) (Таблица 2)

Гипергликемия, связанная с тяжелым заболеванием и лечением глюкокортикоидами

• У взрослых без известного диабета транзиторная гипергликемия может возникать во время тяжелого заболевания, включая инфаркт миокарда, сепсис и другие инфекционные заболевания (например, коронавирусная болезнь 2019 [COVID-19]) и на фоне лечения глюкокортикоидами
• Это иногда называют стрессовой гипергликемией и является следствием многих факторов, включая повышение концентрации кортизола, катехоламинов, глюкагона и гормона роста в сыворотке, что приводит к увеличению глюконеогенеза, гликогенолиза и инсулинорезистентности
• Хотя не у всех пациентов впоследствии развивается диабет, стрессовая гипергликемия может быть маркером нарушения толерантности к глюкозе и повышенного риска развития диабета
• В условиях интенсивной терапии для купирования острой гипергликемии обычно требуются инфузии инсулина и интермиттирующее введение инсулина короткого действия
• Пациенты должны быть обследованы на предмет диабета после выздоровления или прекращения терапии стероидами
• Измерение гликированного гемоглобина (A1C) на момент первоначальной гипергликемии может помочь определить, является ли гипергликемия острой (A1C либо в норме, либо минимально повышен) или она присутствовала в течение некоторого времени (повышенный A1C)

Первоначальная оценка

Для пациентов без тяжелого заболевания

• Однократный высокий уровень глюкозы требует своевременной оценки для определения наличия диабета
• Пациенты без предшествующей истории диабета обычно требуют повторного теста на глюкозу или A1C для подтверждения или исключения диагноза диабета
• У пациентов с уже известным диабетом продолжайте управлять диабетом
  • Гликемический контроль мониторируется с помощью A1C, а также либо периодического капиллярного забора крови с использованием глюкометра, либо устройств для непрерывного мониторинга глюкозы

Присутствуют умеренные или умеренно выраженные симптомы гипергликемии

• Если присутствуют симптомы гипергликемии (например, полиурия, полидипсия, нечеткость зрения), повышенного уровня глюкозы в плазме, измеренного в случайное время, может быть достаточно для диагностики диабета:
  • Глюкоза в плазме ≥200 мг/дл (11.1 ммоль/л)
    • При наличии симптомов случайный уровень глюкозы в плазме ≥200 мг/дл (11.1 ммоль/л) является диагностическим признаком диабета
    • Проводить лечение диабета
    • Для пациентов с впервые диагностированным (но потенциально ранее не распознанным) диабетом оценить наличие осложнений, связанных с диабетом
  • Глюкоза в плазме <200 мг/дл
    • Определить глюкозу в плазме натощак или A1C

Симптомы гипергликемии отсутствуют

• Большинство пациентов протекают бессимптомно, и гипергликемия обнаруживается при рутинном лабораторном обследовании
• Пациентам, у которых случайно обнаружена гипергликемия, следует провести повторное тестирование
• Образцы глюкозы следует собирать в пробирки, которые ингибируют гликолиз, и не следует оставлять при комнатной температуре до анализа

Образец натощак

• Если первоначальный образец был взят натощак (без потребления калорий в течение как минимум восьми часов), дальнейшая оценка зависит от уровня:
  • Глюкоза натощак ≥126 мг/дл (7 ммоль/л)
    • Повторить анализ натощак на следующий день
  • Глюкоза натощак <126 мг/дл
    • Повторить глюкозу натощак через один год
    • Определить и управлять факторами риска диабета и сердечно-сосудистых заболеваний (например, ожирение, гипертония, гиперлипидемия, курение)
• Если получение глюкозы натощак неудобно, вместо этого можно измерить A1C

Образец не натощак

• Если первоначальный тест был на глюкозу в плазме не натощак, получить:
  • Глюкозу в плазме натощак или
  • A1C
• Одновременное получение глюкозы в крови натощак и A1C является разумным вариантом, особенно у пациентов с самым высоким риском диабета (например, множественные факторы риска диабета)
• Если получение образца натощак неудобно, для диагностики диабета можно использовать только A1C

Диагностика диабета

• Следующие результаты соответствуют диагнозу диабета (Таблица 3):
  • Глюкоза в плазме натощак ≥126 мг/дл (7 ммоль/л) при двух измерениях
  • A1C≥6.5 процента (48 ммоль/моль) при двух измерениях
  • Глюкоза в плазме натощак ≥126 мг/дл (7 ммоль/л) и A1C≥6.5 процента (48 ммоль/моль), измеренные примерно в одно и то же время
• Если глюкоза в плазме натощак ≥126 мг/дл (7 ммоль/л) или A1C ≥6.5 процента (48 ммоль/моль), повторить тест, указывающий на диабет
  • Может потребоваться дополнительное тестирование для изучения возможных причин расхождения (например, неправильное обращение с образцом, состояния, которые изменяют продолжительность жизни эритроцитов)
• Для пациентов с впервые диагностированным (но потенциально ранее не распознанным) диабетом провести оценку на наличие осложнений, связанных с диабетом (Таблица 4), факторов сердечно-сосудистого риска и, при наличии показаний, обследование на сопутствующие заболевания (например, апноэ во сне, неалкогольная жировая болезнь печени, депрессия)
• Если не измерялись в течение последнего года, получить:
  • Профиль липидов натощак
  • Тесты функции печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], щелочная фосфатаза)
  • Сывороточный креатинин (с расчетной скоростью клубочковой фильтрации [рСКФ])
  • Соотношение альбумин-креатинин в моче (разовый анализ мочи)
• Проводить ежегодную оценку критериев риска (артериальное давление, липидный профиль, история курения) для выявления пациентов, которым может быть полезно более интенсивное управление факторами сердечно-сосудистого риска
• Дополнительная оценка и управление пациентами с впервые диагностированным диабетом обсуждается отдельно

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для глюкозы натощак составляет примерно 70 до 99 мг/дл (3.9 до 5.5 ммоль/л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном с этим результатом

Алгоритм 1. Начальная оценка уровня глюкозы у взрослых

Таблица 1. Типичные Лабораторные Характеристики ДКА и ГГС

Пояснения 

Таблица 2. Диабетический кетоацидоз: краткий обзор неотложной помощи при ДКА

Пояснения

• АМК (Азот мочевины крови)
• ДКА (Диабетический кетоацидоз)
• ВКЖ (Внеклеточная жидкость)
• ВВ (Внутривенный)
• K+ (Калий)
• Na+ (Натрий)
• SGLT2 (Натрий-глюкозный котранспортер 2)
• Пациенты с ДКА обычно имеют анионный интервал сыворотки больше 20 мЭк/л (нормальный диапазон примерно 3 до 10 мЭк/л)
  • Увеличение анионного интервала является переменным и определяется несколькими факторами:
    • Скорость и продолжительность производства кетокислот
    • Скорость метаболизма кетокислот и их потери с мочой
    • Объем распределения кетокислотных анионов
• Сывороточный Na+ должен быть скорректирован с учетом гипергликемии
  • Для каждого 100 мг/дл глюкозы в сыворотке, превышающего 100 мг/дл (5.5 ммоль/\л), добавьте 2 мЭк к Na+ плазмы для коррекции значения Na+ на гипергликемию

Таблица 3: Критерии Американской диабетической ассоциации для диагностики диабета

Пояснения

• Гликированный гемоглобин
• Исследование по контролю и осложнениям диабета
• ГПН (Глюкоза плазмы натощак)
• Национальная программа стандартизации гликогемоглобина
• ОГТТ (Пероральный тест на толерантность к глюкозе)
• * В отсутствие недвусмысленной гипергликемии, диагностика требует 2 аномальных результата теста из одного и того же образца или в 2 отдельных тестовых образцах

Таблица 4. Ключевые компоненты рутинного обследования людей с сахарным диабетом

Пояснения

• А1С (Гликированный гемоглобин)
• ИМТ (Индекс массы тела)
• АМК (Азот мочевины крови)
• ТТГ (Тиреотропный гормон)
• * Когда для измерения артериального давления используется ручной аускультативный метод 
• (1)  Менее частое обследование (каждые 2–3 года) может быть целесообразным для некоторых пациентов (например, для пациентов с минимальной ретинопатией или без нее и почти нормальными уровнями A1C)

• Оценка высокого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) (калькулятор 1) зависит от того, был ли HbA1c измерен в качестве скринингового теста на сахарный диабет 2 типа или как часть ведения пациента с известным диабетом (алгоритм 1)

Скрининг на сахарный диабет 2 типа

• Либо HbA1c, либо глюкоза плазмы натощак (ГПН) используются для скрининга бессимптомных взрослых на сахарный диабет 2 типа (таблица 1)
  • Хотя пероральный глюкозотолерантный тест остается допустимым методом скрининга и диагностики, сейчас он редко используется вне беременности
• Тестирование HbA1c должно проводиться с использованием методов, сертифицированных Национальной программой стандартизации гликогемоглобина (NGSP) и прослеживаемых до референсного анализатора Исследования по контролю диабета и его осложнений (DCCT)
  • HbA1c имеет несколько преимуществ, включая большее удобство для пациента (поскольку не требуется специальной подготовки или времени)
  • Уровни HbA1c тесно связаны с риском развития ретинопатии и других осложнений, специфичных для диабета
• Однако HbA1c умеренно дороже глюкозы, и его следует использовать с осторожностью в некоторых ситуациях
  • К таким ситуациям относятся:
    • Нарушенный оборот эритроцитов
    • Аномальные гемоглобины
    • Распространенная хроническая болезнь почек, лечение эритропоэтином
  • Веб-сайт NGSP содержит актуальную информацию о веществах, которые влияют на результаты теста HbA1c для конкретных методов анализа
• В этих ситуациях для скрининга на диабет следует использовать диагностические критерии, основанные на тестировании глюкозы (ГПН, пероральный глюкозотолерантный тест) (таблица 2)

HbA1c от 5,7 до 6,4 процента

• Лица с HbA1c от 5,7 до 6,4 процента (от 39 до 46 ммоль/моль) имеют высокий риск развития диабета, что часто называют предиабетом (таблица 3)
  • Повторить HbA1c (или ГПН) для подтверждения наличия нарушения обмена глюкозы
    • Подтверждение должно быть выполнено как можно скорее после первого теста
  • Направить пациентов на программу интенсивного изменения образа жизни (изменения в питании и повышение уровня активности), направленную на снижение веса
    • Лечение метформином может быть показано некоторым пациентам
  • Повторить HbA1c через один год

HbA1c ≥6,5 процента

• Лица с HbA1c ≥6,5 процента (48 ммоль/моль) вероятно имеют диабет (таблица 2)
  • Если два разных теста (например, ГПН и HbA1c) согласуются в диагнозе диабета, дополнительное тестирование не требуется
  • В противном случае, повторить HbA1c (или измерить ГПН) на следующий день для подтверждения диагноза диабета
  • Диагноз диабета подтверждается, если:
    • И HbA1c, и ГПН превышают свои диагностические пороговые значения
    • Два последовательных уровня HbA1c ≥6,5 процента
    • Два последовательных уровня ГПН ≥126 мг/дл (7,0 ммоль/л)
  • Если HbA1c и ГПН расходятся, следует повторить тот тест, который указывает на диабет, чтобы подтвердить диагноз
    • Может потребоваться дополнительное тестирование, чтобы понять возможную причину расхождения
• Распространенные причины расхождения включают состояния, которые могут влиять на результаты любого из тестов
  • Условия, которые могут ложно занижать уровень глюкозы, включают:
    • Задержка или неправильная обработка образца (образцы должны быть собраны в пробирки, ингибирующие гликолиз, и не должны оставаться при комнатной температуре до анализа)
  • Условия, которые могут временно повышать уровень глюкозы, включают:
    • Недостаточная продолжительность голодания
    • Недавнее заболевание или физическая активность
    • Острый стресс
    • Некоторые лекарства
  • Факторы, которые могут влиять на результаты теста HbA1c, включают:
    • Состояния, которые изменяют гемоглобин или продолжительность жизни эритроцитов
    • Некоторые варианты гемоглобина
• Провести оценку осложнений, связанных с диабетом (таблица 4), факторов сердечно-сосудистого риска, и, при показаниях, сопутствующих заболеваний (например, апноэ во сне, неалкогольная жировая болезнь печени, депрессия)
• Если не измерялись в течение последнего года, получить:
  • Липидный профиль натощак
  • Тесты функции печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], щелочная фосфатаза)
  • Сывороточный креатинин (с оценкой скорости клубочковой фильтрации [СКФ])
  • Соотношение альбумин/креатинин в моче (разовая порция мочи)
• Проводить ежегодную оценку факторов риска микрососудистых и сердечно-сосудистых заболеваний (артериальное давление, липидный профиль, история курения), чтобы выявить пациентов, которым может быть полезно более интенсивное управление факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
• Дополнительная оценка и ведение пациентов с впервые диагностированным диабетом обсуждается отдельно

Пациенты с диабетом

• Измерение HbA1c используется для руководства ведением гликемии у пациентов с диабетом (таблица 5)
• HbA1c отражает средний уровень глюкозы в крови за период жизни эритроцитов (приблизительно 90–120 дней) и лучше всего коррелирует со средним уровнем глюкозы в крови за предыдущие 8–12 недель
• Целевые уровни HbA1c следует подбирать индивидуально, балансируя доказанное снижение риска микрососудистых (и, при диабете 1 типа, макрососудистых) осложнений с повышенным риском гипогликемии
  • Разумной целью является значение HbA1c <7 процентов (53 ммоль/моль) для большинства небеременных пациентов
  • Гликемические цели могут быть установлены выше (например, <8 процентов [63,9 ммоль/моль]) для:
    • Пожилых пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями
    • Пациентов с ограниченной продолжительностью жизни
    • Пациентов с низкой вероятностью пользы от интенсивной терапии
    • Пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов лечения, особенно гипогликемии
  • Более строгий контроль (например, HbA1c <6 процентов [42,1 ммоль/моль]) может быть показан:
    • Отдельным пациентам с диабетом 1 типа
    • Во время беременности
• Получить:
  • HbA1c не реже двух раз в год у пациентов, достигающих своих гликемических целей
  • HbA1c каждые три месяца у пациентов, у которых изменилась терапия или которые не достигают своих гликемических целей
• Пациенты с диабетом требуют постоянного наблюдения за осложнениями, связанными с диабетом (таблица 4), и сопутствующими заболеваниями (например, апноэ во сне, неалкогольная жировая болезнь печени, депрессия)

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон для HbA1c обычно составляет от 4 до 5,6 процента (от 20,2 до 37,7 ммоль/моль) (калькулятор 1)
• Референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате

Алгоритм 1. Начальная оценка повышенного уровня гликированного гемоглобина (A1С) у небеременных взрослых

Таблица 1.  Критерии Американской Диабетической Ассоциации для Скрининга Диабета или Предиабета у Взрослых без Симптомов

Пояснения

Таблица 2. Критерии Американской Диабетической Ассоциации для Диагностики Диабета

Пояснения

Таблица 3. Категории Повышенного Риска Диабета (Предиабет)*

Пояснения

Таблица 4. Ключевые Компоненты Рутинного Наблюдения за Пациентами с Сахарным Диабетом

Пояснения

Таблица 5. Уровень HbA1c и Средний Уровень Глюкозы в Крови

Пояснения

• Тест HbA1c показывает ваш средний уровень сахара в крови за последние 2–3 месяца. Сахар в крови также называется «сахар крови»
• HbA1c — Гликированный гемоглобин

Первоначальная оценка

• Для оценки мужчин с образованием в яичке, гинекомастией, а также во время оценки, лечения и мониторинга опухолей яичка количественный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) должен измеряться с использованием анализа на онкомаркер
  • Это отличается от количественного бета-ХГЧ, измеряемого для выявления беременности
  • Некоторые герминогенные опухоли яичка продуцируют интактный ХГЧ, в то время как другие продуцируют бета-ХГЧ, альфа-ХГЧ или другие фрагменты ХГЧ
  • Анализы на онкомаркеры измеряют все различные формы ХГЧ
• Ложноположительное повышение уровня ХГЧ может возникать в следующих ситуациях:
  • Присутствие гетерофильных антител или других факторов, которые мешают иммунологическому анализу на ХГЧ
    • Если это подозревается, повторите измерение ХГЧ в другой лаборатории с другой системой анализа
  • Гипогонадные состояния, которые могут привести к компенсаторному увеличению гипофизарной продукции ХГЧ, а также к секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ)
    • Повторите измерение ХГЧ после заместительной терапии тестостероном

Образование в яичке 

• Опухоли яичка обычно проявляются как безболезненное уплотнение или образование в яичке
• У мужчины с подозрением на опухоль яичка необходимо получить (проверить):
  • Ультразвуковое исследование яичка
  • Сывороточные онкомаркеры (в дополнение к ХГЧ):
    • Альфа-фетопротеин (АФП)
    • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
  • Получить консультацию онколога-уролога для дальнейшей оценки и лечения

Гинекомастия 

• После того как гинекомастия диагностирована, тщательный анамнез, физикальное обследование и несколько диагностических тестов позволяют выявить причину у большинства пациентов
• Если причина не очевидна после первоначальной клинической оценки, и гинекомастия возникла недавно, является болезненной или чувствительной, либо ее размер превышает 5 см, проводится биохимическое обследование 
  • ХГЧ (количественный анализ на онкомаркер)
  • ЛГ
  • Тестостерон и эстрадиол
• Повышенная концентрация ХГЧ предполагает герминогенную опухоль яичка или внегонадную герминогенную опухоль
• Концентрации ХГЧ в сыворотке крови выше 10000 мЕд/мл у мужчин встречаются только при герминогенных опухолях или у редких пациентов с трофобластической дифференцировкой первичного рака легкого или желудка
• Проведите ультразвуковое исследование яичка:
  • Аномальное (обнаружено образование)
    • Сочетание повышенного уровня ХГЧ и образования в яичке по результатам УЗИ предполагает герминогенную опухоль яичка
    • Получите консультацию онколога-уролога для дальнейшей оценки и лечения
  • Нормальное
    • Сочетание повышенного уровня ХГЧ и нормального УЗИ яичка может соответствовать внегонадной герминогенной опухоли или нетрофобластической опухоли, секретирующей ХГЧ
    • Проведите визуализацию грудной клетки и брюшной полости и получите консультацию онколога

Мониторинг герминогенных опухолей яичка

• Хотя сывороточные онкомаркеры полезны на момент первоначальной диагностики рака яичка и для прогнозирования, важная дополнительная польза заключается в последующем наблюдении за статусом заболевания после первичного лечения
• Для мониторинга ХГЧ следует использовать тот же самый анализ на онкомаркер, поскольку результаты разных анализов могут различаться
• Период полувыведения ХГЧ из сыворотки составляет от 1,5 до 3 дней, что является важным фактором при определении ответа на терапию
• Для мужчин, завершивших окончательное лечение, должно продолжаться тщательное наблюдение с серийным измерением количественного ХГЧ (и других онкомаркеров [АФП и ЛДГ])
• Если пациент больше не находится под наблюдением онколога, любое повышение уровня ХГЧ у пациента с анамнезом герминогенной опухоли должно быть незамедлительно направлено к онкологу для дальнейшей оценки

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для количественного ХГЧ с использованием анализа на онкомаркер варьируется в зависимости от анализа, но обычно составляет менее 5–10 Ед/л
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате

Алгоритм 1.  Интерпретация повышенного уровня ХГЧ (опухолевый маркер) у мужчин

Таблица 1. Состояния, ассоциированные с гинекомастией

Пояснения

• * Эти состояния обычно ассоциированы с неоднозначностью наружных половых органов (двусмысленностью гениталий) или недостаточной вирилизацией.

Таблица 2. Лекарственные средства, ассоциированные с гинекомастией

Пояснения

Первоначальная оценка

• Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) — это гормон, вырабатываемый в печени и других тканях в ответ на соматотропный гормон (СТГ), который опосредует большинство эффектов СТГ
• Уровень ИФР-1 в сыворотке измеряется как первичный тест у взрослых с подозрением на избыток СТГ из-за акромегалии или для определения того, является ли обнаруженное образование в области турецкого седла соматотрофной (продуцирующей СТГ) аденомой гипофиза
  • ИФР-1 контролируется после лечения акромегалии для определения эффективности терапии
  • ИФР-1 также измеряется для оценки дефицита СТГ у взрослых и детей, но в этом случае уровень ИФР-1 будет низким, а не высоким
• Интерпретация ИФР-1 должна основываться на возрасте пациента
  • У здоровых людей концентрации ИФР-1 в сыворотке крови достигают пика в период полового созревания и постепенно снижаются после этого, поэтому у взрослых старше 60 лет значения значительно ниже, чем у молодых людей
  • Таким образом, кажущееся «нормальным» значение у пациента в возрасте 70 лет на самом деле может быть повышенным
• Несколько состояний снижают концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови, включая гипотиреоз, недоедание, плохо контролируемый сахарный диабет 1 типа, печеночную недостаточность, почечную недостаточность и использование пероральных эстрогенов
  • В таких ситуациях может быть попущен диагноз акромегалии 

Диагностика акромегалии

• Если у пациента есть типичные клинические проявления акромегалии и однозначно повышенная концентрация ИФР-1 в сыворотке, дальнейшее биохимическое тестирование для подтверждения диагноза не требуется
• Если клинические проявления только вызывают подозрение (а не являются классическими) или концентрация ИФР-1 в сыворотке неоднозначна, следующим шагом является измерение СТГ во время перорального глюкозотолерантного теста
  • Пероральный глюкозотолерантный тест 
    • Тестирование должно проводиться по согласованию с эндокринологом, имеющим опыт в нейроэндокринологии
    • Измерьте уровень СТГ в сыворотке до и через два часа после приема 75г глюкозы
    • Недостаточное подавление СТГ после нагрузки глюкозой подтверждает диагноз акромегалии
    • Критерием недостаточного подавления является концентрация СТГ >1 нг/мл
  • Визуализация 
    • После того как гиперсекреция СТГ диагностирована, следующим шагом является магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза (если она еще не была выполнена), поскольку соматотрофная аденома гипофиза является безусловно самой распространенной причиной акромегалии

Мониторинг лечения акромегалии

• После первоначального лечения акромегалии, будь то хирургическое вмешательство или медикаментозная терапия, ИФР-1 следует измерить через два-три месяца
  • Его не следует измерять раньше из-за длительного периода полувыведения ИФР-1
• Повышенный уровень предполагает, что лечение было недостаточным
• Если уровень ИФР-1 нормальный после первоначального лечения, его следует измерить снова через шесть месяцев, а затем ежегодно
• Повышение ИФР-1 после ранее нормальных значений предполагает рецидив
• При персистирующем или рецидивирующем заболевании необходимо получить консультацию эндокринолога с опытом в нейроэндокринологии

Референсный диапазон

• Нормальный справочный диапазон для ИФР-1 в сыворотке варьируется в зависимости от возраста и конкретного анализа
• Типичный справочный диапазон: от 16 до 24 лет — от 182 до 780 нг/мл; от 25 до 39 лет — от 114 до 422 нг/мл; от 40 до 54 лет — от 90 до 360 нг/мл; и ≥55 лет — от 71 до 290 нг/мл
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на справочном диапазоне, указанном в этом результате

Алгоритм 1. Диагностика акромегалии

Таблица 1. Причины акромегалии

Пояснения

Исходная оценка

• Пролактин обычно измеряют для оценки гипогонадизма, бесплодия и/или галактореи
• Поскольку приемы пищи могут слегка стимулировать секрецию пролактина, если концентрация пролактина лишь слегка повышена, ее следует повторить натощак, прежде чем рассматривать пациента как имеющего гиперпролактинемию
  • Слегка повышенные значения:
    • До 40 нг/мл (40 мкг/л) у мужчин и женщин в постменопаузе
    • До 50 нг/мл (50 мкг/л) у женщин в пременопаузе
• Другие физиологические причины высокого пролактина включают беременность и первые шесть недель лактации
• Если повторное значение остается повышенным при отсутствии физиологических причин, следующим шагом является определение этиологии

Общие причины гиперпролактинемии

• К причинам гиперпролактинемии относятся
  • Лактотрофные аденомы
  • Другие гипоталамические и гипофизарные нарушения
  • Медикаменты, чаще всего антипсихотики
  • Другие причины включают:
    • Идиопатическая гиперпролактинемия
    • Гипотиреоз
    • Травма грудной стенки
    • Хроническая почечная недостаточность
    • Макропролактинемия, вызванная «большим пролактином» (комплексом пролактина и антител, который не является биологически активным)
• Начальный опрос и обследование:
  • Спросить о головной боли, нарушениях зрения, симптомах гипотиреоза и наличии почечных заболеваний
  • Проверить список лекарств для выявления фармакологической причины гиперпролактинемии (например, нейролептики, такие как рисперидон, метоклопрамид, антидепрессанты, циметидин, метилдопа и верапамил)

Медикаментозно-обусловленная гиперпролактинемия

• Прием рисперидона:
  • Если уровень пролактина >300 нг/мл, провести магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза с гадолинием и без него
• Прием других препаратов, повышающих пролактин (Таблицу 1):
  • Если уровень пролактина >100 нг/мл, провести МРТ гипофиза с гадолинием
• При любой степени повышения пролактина:
  • Оценить возможность временной отмены препарата или замены его альтернативным, который не вызывает гиперпролактинемии (по согласованию с лечащим врачом)
  • Повторно измерить пролактин примерно через одну неделю после отмены или замены
    • Нормализация пролактина подтверждает лекарственно-индуцированную гиперпролактинемию
• Если гиперпролактинемия сохраняется после отмены препарата, провести МРТ гипофиза с гадолинием и без него, если она еще не была выполнена

Гиперпролактинемия, не связанная с приемом медикаментов

• Если пациент не принимает лекарства, повышающие пролактин, необходимо получить или просмотреть следующие результаты:
  • Креатинин, для оценки нарушения функции почек
  • Тиреотропный гормон (ТТГ), для оценки гипотиреоза
    • Если гиперпролактинемия является исключительно следствием гипотиреоза, она пройдет по мере коррекции гипотиреоза
• Пациенты без хронической болезни почек (ХБП) или гипотиреоза:
  • Провести МРТ гипофиза с гадолинием и без него для поиска объемного образования в гипоталамо-гипофизарной области
• Сомнения в диагнозе гиперпролактинемии:
  • При отсутствии типичных симптомов перед проведением МРТ измерить макропролактин
    • Макропролактин — это агрегат пролактина и антител, который не является биологически активным
    • Макропролактинемия обычно не вызывает симптомов и может привести к неправильному диагнозу и лечению

Хроническая болезнь почек

• Гиперпролактинемия при ХБП обусловлена снижением клиренса пролактина
• У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (требующей диализа), концентрация пролактина может быть повышена до 10 раз выше нормы
• Уровни пролактина такой величины на фоне терминальной почечной недостаточности (например, ХБП стадия 4 или 5) и при отсутствии симптомов, подозрительных на аденому гипофиза (например, зрительных нарушений или других гормональных нарушений гипофиза), обычно не требуют дальнейшей оценки гипофиза
• Неясно, при каком пороге почечной дисфункции пролактин начинает повышаться
• Решение о проведении МРТ гипофиза основывается на:
  • Величине повышения пролактина
  • Степени почечной недостаточности
  • Других данных, таких как нарушения зрения и другие нарушения гормонов гипофиза
• МРТ для пациента с любой степенью нарушения функции почек следует назначать без гадолиния

Референсный диапазон

• Обычный нормальный диапазон пролактина в сыворотке:
  • До 20 нг/мл (20 мкг/л [единицы СИ]) у мужчин и женщин в постменопаузе
  • До 30 нг/мл (30 мкг/л) у женщин в пременопаузе
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в отчете

Алгоритм 1. Обследование при гиперпролактинемии

Таблица 1. Лекарственные средства, вызывающие гиперпролактинемию

Пояснения

Исходная оценка

• Ренин может быть измерен с точки зрения его ферментативной активности (активность ренина плазмы (АРП)) или его массы (концентрация ренина плазмы (КРП))
• Ренин (АРП или КРП) и концентрация альдостерона в плазме (КАП) обычно определяются при обследовании пациента с:
  • Подозрением на вторичную причину гипертензии (например, первичный гиперальдостеронизм)
  • Необъяснимой гипокалиемией или гиперкалиемией
  • Надпочечниковой недостаточностью, для дифференциации первичной (высокий ренин, низкая КАП) от вторичной (нормальный ренин, нормальная или низкая КАП)
• Пациенты с высоким ренином и низкой КАП могут иметь гиперкалиемию

Этиология высокого ренина и низкого альдостерона

• Комбинация высокого ренина с низкой КАП может быть вызвана:
  • Приемом лекарственных средств
  • Первичной надпочечниковой недостаточностью
  • Транзиторным дефицитом альдостерона с гиперкалиемией, который может следовать за хирургическим удалением альдостерон-продуцирующей аденомы (временно подавленная ренин-ангиотензин-альдостероновая ось)
  • Другие причины (например, наследственные нарушения дефицита или резистентности к альдостерону) являются редкими

Лекарственные средства

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА):
  • Повышают ренин и снижают КАП
• Гепарин (как нефракционированный, так и низкомолекулярный):
  • Оказывает прямое токсическое действие на клетки клубочковой зоны надпочечников и может привести к существенному снижению КАП
  • Ренин обычно повышен

Надпочечниковая недостаточность

• Высокий ренин и низкая КАП соответствуют дефициту минералокортикоидов
• Дефицит минералокортикоидов (наряду с повышенным АКТГ) возникает при первичной, но не при вторичной надпочечниковой недостаточности
• Дополнительное тестирование для определения причины первичной надпочечниковой недостаточности может включать:
  • Антитела к 21-гидроксилазе
    • Аутоиммунный адреналит является наиболее частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности
  • Компьютерная томография (КТ), если этиология неясна
    • Используется для выявления инфекционных заболеваний (например, туберкулеза), кровоизлияния или метастазов
  • Жирные кислоты с очень длинной цепью (ЖКДЦ)
    • Измеряется у молодых мужчин с отрицательными антителами к 21-гидроксилазе, особенно у тех, у кого есть семейный анамнез неврологических нарушений, соответствующих адренолейкодистрофии

Референсные значения

• Нормальный референсный диапазон основан на утреннем образце крови, взятом у сидящего человека:
  • АРП: примерно 1 — 4 нг/мл в час (0,8 — 3 нмоль/л в час)
  • КРП: 8 — 35 мЕд/л
  • КАП при неограниченном потреблении соли: 5 — 30 нг/дл (140 — 830 пмоль/л)
• Уровни ренина и КАП могут зависеть от потребления натрия, возраста, времени суток, вертикального положения и использования лекарств
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в отчете

Алгоритм 1. Первичная оценка высокого ренина и низкого альдостерона у взрослых*

Немедленные действия

• Степень гиперкальциемии, наряду со скоростью повышения концентрации кальция в сыворотке, определяет симптомы и срочность терапии
  • Острое повышение до 12 — 14 мг/дл (3 — 3,5 ммоль/л) может вызвать выраженные изменения сенсориума, что требует более агрессивных мер
• Необходимо быстро выявить и начать немедленное лечение, если присутствует что-либо из следующего:
  • Симптомы гиперкальциемии (вялость, спутанность сознания, ступор, кома, мышечная слабость) независимо от степени гиперкальциемии
  • Осложнения гиперкальциемии (острое повреждение почек, гипокалиемия и другие метаболические нарушения, предрасполагающие к делирию и/или сердечным аритмиям)
  • Общая концентрация кальция >14 мг/дл (3,5 ммоль/л) независимо от симптомов
    • Такая степень гиперкальциемии на фоне повышенного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) может быть результатом паратиреоидного криза, который встречается редко
    • Карцинома паращитовидной железы может проявляться тяжелой гиперкальциемией и заметно повышенными уровнями ПТГ
• Повышенные уровни ПТГ редко могут возникать у лиц с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, и сопутствующим первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) или у лиц с ПТГ-секретирующими опухолями

Исходная оценка

Подтверждение диагноза первичного гиперпаратиреоза

• Провести дополнительное тестирование для подтверждения диагноза и определения тактики ведения
• Проанализировать список лекарств для выявления препаратов, которые могут быть связаны с ПГПТ:
  • Тиазидные диуретики
    • Снижают экскрецию кальция с мочой и могут вызывать умеренную гиперкальциемию (до 11,5 мг/дл (2,9 ммоль/л))
    • Могут выявить ранее нераспознанный легкий гиперпаратиреоз
    • Стойкая гиперкальциемия (с повышенным или высоким нормальным ПТГ) после отмены препарата предполагает, что диуретик выявил ПГПТ
  • Литий
    • Терапия литием может вызывать умеренную гиперкальциемию
    • Если литий можно отменить без обострения психического состояния, гиперкальциемия может разрешиться в течение 1–4 недель
    • Литий также может выявить ранее нераспознанный легкий гиперпаратиреоз
• У пациентов со стойкой гиперкальциемией:
  • Явно повышенная концентрация ПТГ, вероятно, является результатом ПГПТ
  • Минимально повышенный уровень ПТГ, скорее всего, является результатом ПГПТ или, реже, семейной гипокальциурической гиперкальциемии (СГГ)
• Для помощи в различении ПГПТ и СГГ, измерить:
  • Экскрецию кальция с мочой (суточный кальций и креатинин в моче или соотношение кальция к креатинину)
  • 25-гидроксивитамин D
• Прежде чем рассматривать диагноз СГГ, необходимо устранить любой сопутствующий дефицит витамина D

Оценка для информирования о ведении

• Для дачи рекомендаций по ведению пациентов с бессимптомным ПГПТ, измерить:
  • Суточный кальций и креатинин в моче или соотношение кальция к креатинину (если не измерялось ранее)
  • 25-гидроксивитамин D в сыворотке (если не измерялся ранее)
  • Креатинин в сыворотке и оценить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для оценки нарушения функции почек
  • Минеральную плотность костной ткани (МПК) для определения ее снижения
• Рассмотреть визуализирующие исследования следующего:
  • Почки для оценки скрытых камней в почках
  • Позвоночник для оценки бессимптомного компрессионного перелома позвонка

Референсные значения

• Нормальный диапазон кальция в сыворотке: примерно 8,6 — 10,2 мг/дл (2,15 — 2,54 ммоль/л)
• Измеренная концентрация кальция должна быть скорректирована для пациента с гипо- или гиперальбуминемией
• Нормальный диапазон интактного ПТГ: примерно 10 — 65 пг/мл (1,1 — 6,9 пмоль/л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в отчете

Алгоритм 1. Оценка гиперкальциемии и высокого паратиреоидного гормона (ПТГ) у взрослых*

Неотложные меры

• Симптомы и срочность терапии определяются степенью гиперкальциемии, а также скоростью нарастания концентрации кальция в сыворотке крови
• Острый подъем до 12 до 14 мг/дл (3 до 3.5 ммоль/л) может вызвать выраженные изменения сенсориума, что требует более агрессивных мер
• Необходимо быстро выявить и немедленно начать лечение гиперкальциемии, если присутствует что-либо из следующего:
  • Симптомы гиперкальциемии: летаргия, спутанность сознания, ступор, кома, мышечная слабость независимо от степени гиперкальциемии
  • Осложнения гиперкальциемии: острое повреждение почек, гипокалиемия и другие метаболические нарушения, предрасполагающие к делирию и/или сердечным аритмиям
  • Общая концентрация кальция >14 мг/дл (3.5 ммоль/л) независимо от симптомов
  • Эта степень гиперкальциемии на фоне низкого или низконормального уровня паратгормона (ПТГ) (например, ниже 20 пг/мл) скорее всего обусловлена злокачественным новообразованием, особенно если гиперкальциемия возникла относительно недавно
  • Интоксикация витамином D также является относительно распространенной причиной гиперкальциемии с низким или низконормальным ПТГ

Первоначальная оценка

Выявление и устранение основной причины

• Низкий или низконормальный уровень интактного ПТГ в сыворотке крови (например, ниже 20 пг/мл) на фоне гиперкальциемии наиболее соответствует не-ПТГ-опосредованной гиперкальциемии
• Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях является одной из наиболее распространенных причин не-ПТГ-опосредованной гиперкальциемии, особенно если гиперкальциемия возникла относительно недавно
  • Наиболее распространенными видами рака, связанными с гиперкальциемией в США, являются рак молочной железы, почек, легких и множественная миелома
  • За исключением некоторых видов рака (например, множественной миеломы), гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, как правило, является поздним проявлением заболевания, а не его начальной особенностью
• Интоксикация витамином D также является относительно распространенной причиной гиперкальциемии
  • Добавки могут содержать витамин D без ведома пациента
• Получить анамнез диеты и приема добавок на предмет продуктов, содержащих кальций (включая антациды), витамин D и витамин A
• Если злокачественное новообразование клинически не очевидно, измерить:
  • Паратиреоидный гормон-родственный пептид (ПТГрП)
  • 1,25-дигидроксивитамин D
  • 25-гидроксивитамин D
• Если ПТГрП повышен и злокачественное новообразование не очевидно, провести дополнительное обследование для выявления злокачественного новообразования
• Повышенный 1,25-дигидроксивитамин D также может указывать на наличие злокачественного новообразования (например, лимфомы) или, альтернативно, хронического гранулематозного заболевания (например, саркоидоза)
• Если ПТГрП низкий, а метаболиты витамина D низкие или нормальные, рассмотреть другой источник гиперкальциемии:
  • Дополнительные лабораторные измерения часто приводят к правильному диагнозу:
    • Электрофорез белков сыворотки (ЭБС) для возможной множественной миеломы
    • Тиреотропный гормон для оценки гипертиреоза
    • Витамин А для оценки гипервитаминоза витамина А

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон кальция в сыворотке крови составляет приблизительно 8.6 до 10.2 мг/дл (2.15 до 2.54 ммоль/л)
• У пациентов с гипо- или гиперальбуминемией измеренная концентрация кальция должна быть скорректирована с учетом нарушения уровня альбумина
• Нормальный диапазон интактного ПТГ составляет приблизительно 10 до 65 пг/мл (1.1 до 6.9 пмоль/л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном вместе с этим результатом

Алгоритм 1. Оценка гиперкальциемии и низкого или низконормального ПТГ у взрослых*

Таблица 1. Злокачественные новообразования, ассоциированные с гиперкальциемией

Пояснения

• ХМЛ: Хронический миелоидный лейкоз
• ПТГ: Паратиреоидный гормон (паратгормон)
• ПТГрП: Паратиреоидный гормон-родственный пептид

Таблица 2. Причины гиперкальциемии

• ПТГрП: Паратиреоидный гормон-родственный пептид

Контроль терапии левотироксином

• Для большинства пациентов с леченным первичным гипотиреозом терапия может контролироваться только по уровню тиреотропного гормона (ТТГ)
• У пациентов с центральным (вторичным) гипотиреозом для контроля терапии используется свободный тироксин (Т4), а не ТТГ
• Оценить:
  • Приверженность лечению
  • Лекарственные препараты, которые могут снижать всасывание левотироксина (например, карбонат кальция, сульфат железа, омепразол)
  • Другие факторы, которые могут увеличивать потребность в тиреоидном гормоне (например, увеличение веса, беременность, терапия эстрогенами)
• Подтвердить, что левотироксин принимается ежедневно натощак с водой, в идеале за час до завтрака, и что лекарственные препараты, которые мешают его всасыванию, принимаются через несколько часов после приема дозы
• Если приверженность режиму приема лекарств подтверждена (и последняя корректировка дозы была не менее четырех-шести недель назад), пациентам с первичным гипотиреозом и высоким ТТГ обычно требуется увеличение дозы
• Если ТТГ немного повышен (например, от 5 до 10 мМЕ/л), обычно достаточно небольшого увеличения дозы на 12 до 25 мкг/день
• Если ТТГ ≥10 мМЕ/л до <20 мМЕ/л, обычно необходимо более значительное увеличение дозы (например, 25 до 50 мкг/день)
• Если ТТГ ≥20 мМЕ/л, получить уровень свободного Т4 для определения увеличения дозы
• Уровень ТТГ в сыворотке крови следует повторно измерять через шесть-восемь недель после любого изменения дозы
• Могут потребоваться дальнейшие корректировки дозы

Оценка дисфункции щитовидной железы

• У большинства людей измерение только ТТГ достаточно для первоначальной оценки предполагаемой дисфункции щитовидной железы в амбулаторных условиях
• Если известно или подозревается заболевание гипофиза или гипоталамуса, для первоначальной оценки следует измерять как ТТГ сыворотки, так и свободный Т4
• Если ТТГ высокий, его следует повторить вместе с уровнем свободного Т4 в сыворотке крови
• Дополнительное тестирование может быть показано в зависимости от клинической ситуации и уровня свободного Т4

Госпитализированные или тяжелобольные пациенты

• В целом, ТТГ не следует оценивать у тяжелобольных пациентов, если нет сильного подозрения на дисфункцию щитовидной железы, поскольку существует много других факторов у пациентов в острой или хронической стадии заболевания, находящихся в эутиреоидном состоянии, которые влияют на секрецию ТТГ
• Степень повышения ТТГ, тяжесть заболевания и подозрение на гипотиреоз определяют тактику лечения
• Один из подходов следующий:
  • ТТГ между верхней границей нормы и <10 мМЕ/л
    • Если пациент, по-видимому, восстанавливается после основного заболевания, повторить ТТГ через одну-две недели
    • Лишь у немногих из этих пациентов обнаруживается гипотиреоз при повторной оценке после выздоровления от их болезни
  • ТТГ от 10 до 20 мМЕ/л
    • Измерить свободный Т4
    • Лечение левотироксином может быть целесообразным в зависимости от уровня свободного Т4, клинического подозрения на гипотиреоз и степени нетиреоидного заболевания
    • Если есть неуверенность, повторить ТТГ и свободный Т4 через одну-две недели
    • Показатели функции щитовидной железы могут улучшаться у пациентов, восстанавливающихся после нетиреоидного заболевания
  • ТТГ >20 мМЕ/л
    • Измерить свободный Т4:
      • Низкий свободный Т4
        • Начать лечение тиреоидным гормоном
      • Нормальный свободный Т4
        • Повторить ТТГ и свободный Т4 через одну-две недели
• Микседематозная кома является редким проявлением гипотиреоза
• Диагноз микседематозной комы следует рассматривать у любого пациента с комой или угнетением психического статуса, у которого также наблюдается гипотермия, гипонатриемия и/или гиперкапния, особенно у пациента со шрамом после тиреоидэктомии, анамнезом радиойодтерапии или гипотиреозом
• Концентрации Т4 и трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови обычно очень низкие, а концентрация ТТГ в сыворотке крови высокая у пациентов с микседематозной комой, вызванной первичным гипотиреозом

Беременные женщины

• Гипотиреоз может иметь неблагоприятное воздействие на исходы беременности, в зависимости от тяжести биохимических нарушений
• Для беременных женщин с повышенным ТТГ:
  • Повторно измерить ТТГ вместе со свободным или общим Т4 (общий Т4 предпочтителен, если недоступен референсный диапазон для свободного Т4 с учетом триместра)
  • Если подтвержден субклинический (высокий ТТГ при нормальном свободном Т4) или манифестный (высокий ТТГ при низком свободном Т4) гипотиреоз, начать заместительную терапию тиреоидным гормоном
  • Получить консультацию врача, имеющего опыт ведения дисфункции щитовидной железы во время беременности
• Из-за изменений в физиологии щитовидной железы во время нормальной беременности и из-за популяционных различий в верхнем референсном пределе ТТГ, тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать, используя популяционные, триместр-специфичные референсные диапазоны для ТТГ (а также метод анализа и триместр-специфичные референсные диапазоны для свободного Т4 сыворотки)
• Когда популяционные, триместр-специфичные референсные диапазоны недоступны, 4 мМЕ/л следует считать верхним пределом у беременных женщин

Небеременные в амбулаторных условиях

• Для амбулаторных пациентов с высоким ТТГ (подтвержденным при повторном измерении) оценка и лечение зависят от уровня свободного Т4
• Низкий свободный Т4
  • Наиболее распространенной причиной первичного гипотиреоза (высокий ТТГ с низким свободным Т4) в йод-обеспеченных областях мира является хронический аутоиммунный (тиреоидит Хашимото), на что указывает наличие высоких сывороточных концентраций антител к тиреопероксидазе (ТПО)
    • Обычно не измеряются антитела к ТПО у пациентов с первичным манифестным гипотиреозом, поскольку почти все имеют хронический аутоиммунный тиреоидит
  • Пациент с низким свободным Т4 и немного повышенной концентрацией ТТГ в сыворотке (например, от 5 до 10 мМЕ/л) может иметь либо первичный, либо, редко, центральный гипотиреоз
  • При центральном гипотиреозе уровни ТТГ в сыворотке обычно низкие или неадекватно нормальные, но ТТГ может быть немного повышен из-за, в частности, секреции ТТГ с пониженной биологической активностью, но нормальной иммуноактивностью
    • Следует подозревать центральный гипотиреоз у пациентов с известным заболеванием гипоталамуса или гипофиза и при наличии симптомов и признаков других гормональных дефицитов
• Нормальный свободный Т4
  • Высокий ТТГ (но обычно <10 мМЕ/л) с нормальным свободным Т4 соответствует субклиническому гипотиреозу
  • Субклинический гипотиреоз может возникать при наличии или отсутствии легких симптомов гипотиреоза
  • Большинство пациентов с субклиническим гипотиреозом имеют хронический аутоиммунный (тиреоидит Хашимото):
    • Повторно измерить ТТГ (с рефлекс-тестом на свободный Т4, если предлагается лабораторией) через один-три месяца для подтверждения диагноза, поскольку ТТГ сыворотки может быть транзиторно повышен
    • Если ТТГ постоянно повышен, измерить свободный Т4, если он еще не был измерен лабораторией
    • Некоторые эксперты измеряют антитела к ТПО у пациентов с субклиническим гипотиреозом, поскольку их титр коррелирует с вероятностью и скоростью прогрессирования до постоянного манифестного гипотиреоза и может направлять последующее лечение (то есть начало приема левотироксина или постоянный мониторинг ТТГ)
    • У женщин, планирующих беременность или проходящих лечение бесплодия, ТТГ следует повторить, и если он повышен, следует начать прием левотироксина до зачатия
• Высокий свободный Т4
  • Сочетание высокого ТТГ и высокого свободного Т4 встречается относительно редко, и, в зависимости от основной этиологии, у пациентов с такими результатами тестов функции щитовидной железы могут быть клинические признаки и симптомы гипертиреоза (например, учащенное сердцебиение, тремор, непереносимость жары)
  • Пациенты с высоким ТТГ и свободным Т4 могут иметь:
    • Несоблюдение режима лечения гипотиреоза с увеличением приема левотироксина перед взятием крови (свободный Т4 может быть высоким или нормальным)
    • ТТГ-секретирующую аденому гипофиза
    • Резистентность к тиреоидным гормонам
    • Интерференцию анализа из-за наличия гетерофильных антител или аутоантител к ТТГ
  • Терапия амиодароном также может вызывать повышение ТТГ и свободного Т4, особенно на ранних этапах лечения
  • У пациентов с нормальной функцией щитовидной железы уровень ТТГ в сыворотке нормализуется через три-шесть месяцев терапии, тогда как свободный Т4 может оставаться слегка повышенным или в верхнем нормальном диапазоне
  • Измерить:
    • Общий Т3
  • Получить консультацию эндокринолога для дальнейшей оценки и лечения

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для ТТГ в сыворотке крови у небеременных взрослых составляет приблизительно 0.5 до 4 мМЕ/л, но может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном для этого результата

Алгоритм 1. Начальная оценка высокого уровня ТТГ у взрослых (не принимающих левотироксин)

Алгоритм 2. Высокий ТТГ* у взрослых: Мониторирование терапии левотироксином

Таблица 1. Факторы, повышающие потребность в Тироксине (Т4)

Пояснения

• Т4: Тироксин (Левотироксин)  —  основной гормон щитовидной железы, используемый для заместительной терапии
• Катаболизм: Процесс распада веществ. В данном контексте  —  ускоренный метаболизм Т4

Таблица 2. Основные причины гипотиреоза

Пояснения

• ТРГ: Тиреотропин-рилизинг-гормон (высвобождающий гормон, вырабатываемый гипоталамусом)
• ТТГ: Тиреотропный гормон (стимулирующий гормон, вырабатываемый гипофизом)

Первоначальная оценка

• Антитела к рецептору тиреотропина (АТ к рТТГ) классифицируются как стимулирующие, блокирующие или нейтральные
  • Стимулирующие антитела (тиреоидстимулирующие иммуноглобулины [ТСИ]) вызывают болезнь Грейвса
  • Блокирующие антитела к рецепторам щитовидной железы являются необычной причиной гипотиреоза
    • Некоторые пациенты будут иметь смесь обоих антител
    • В зависимости от относительных титров этих антител, они могут колебаться между гипертиреозом и гипотиреозом
  • Нейтральные антитела связываются с рецептором, но не стимулируют и не блокируют функцию
• Существует два метода измерения АТ к рТТГ:
  • Анализы иммуноглобулина, ингибирующего связывание рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) (TBII или TBI), измеряют стимулирующие, блокирующие и нейтральные антитела
  • Анализы ТСИ измеряют только тиреоидстимулирующие антитела
• Некоторые анализы TBI третьего поколения автоматизированы и менее дороги, но не специфичны для стимулирующих антител
• Косвенным свидетельством возможного присутствия блокирующих антител является:
  • Отрицательный уровень ТСИ и положительный уровень TBI
  • Или уровень TBI, который значительно выше уровня ТСИ
• Дальнейшая оценка и лечение зависят от причины измерения АТ к рТТГ

Использование АТ к рТТГ в диагностике

Установление причины гипертиреоза

• Повышенные АТ к рТТГ у человека с гипертиреозом подтверждают диагноз болезни Грейвса
  • Измерения АТ к рТТГ являются более быстрым и экономически эффективным способом по сравнению со сканированием с поглощением радиоактивного йода, когда подозревается болезнь Грейвса
• АТ к рТТГ (как ТСИ, так и TBII, TBI анализы) повышены у 96–97 процентов пациентов с явным гипертиреозом из-за болезни Грейвса
  • Однако не повышенный уровень не исключает болезнь Грейвса, особенно у пациента с субклиническим гипертиреозом
  • АТ к рТТГ повышены примерно у 80 процентов пациентов с очень легким или субклиническим гипертиреозом
• Если АТ к рТТГ не повышены, для отличия болезни Грейвса от других причин тиреотоксикоза можно провести сканирование с поглощением радиоактивного йода

Прогнозирование фетальной/неонатальной болезни Грейвса

• Беременные женщины с гипертиреозом, вызванным болезнью Грейвса (активной или леченной), могут иметь плоды или новорожденных с гипертиреозом
  • Это происходит из-за трансплацентарного прохождения стимулирующих антител
• Измерение материнского сывороточного АТ к рТТГ помогает предсказать, какие младенцы подвержены более высокому риску развития фетального и неонатального гипертиреоза Грейвса
• Анамнез пролеченной болезни Грейвса
  • Эутиреоидные беременные женщины, принимающие гормоны щитовидной железы после окончательной терапии радиойодом или хирургическим вмешательством, имеют небольшой риск трансплацентарного переноса АТ к рТТГ
  • АТ к рТТГ измеряются в течение первого триместра и, если повышены, на 18–22 и повторно на 30–34 неделях беременности
  • Измерение АТ к рТТГ не требуется для женщин в ремиссии после прекращения курса тионамидов, поскольку тесты функции щитовидной железы, подтверждающие эутиреоз, указывают на отсутствие повышенных уровней АТ к рТТГ
• Настоящий анамнез болезни Грейвса
  • У беременных женщин с настоящим анамнезом болезни Грейвса, АТ к рТТГ измеряются в течение первого триместра и, если повышены, на 18–22 неделях и, если все еще повышены, на 30–34 неделях беременности
• Плод или младенец с большей вероятностью будет иметь гипертиреоз Грейвса, когда материнское значение АТ к рТТГ превышает верхний предел нормы в три-пять раз
  • В этом случае необходимо усиленное наблюдение на предмет признаков фетального зоба или фетального или неонатального тиреотоксикоза
• Уровни АТ к рТТГ часто снижаются во время беременности, поэтому неонатальная болезнь Грейвса является довольно редким явлением
  • Однако уровни АТ к рТТГ восстанавливаются через 4–12 месяцев после родов
  • Это часто приводит к рецидиву или ухудшению гипертиреоза у женщин, которые не получали окончательную терапию

Определение вероятности ремиссии болезни Грейвса

• После 12–24-месячного курса терапии тионамидами (например, метимазолом) измеряются АТ к рТТГ
  • Измерение проводится для определения вероятности ремиссии основной болезни Грейвса
• Пациенты с нормальными уровнями имеют больший шанс ремиссии при прекращении приема тиамазола
• Постоянно повышенные АТ к рТТГ связаны с высокими показателями рецидивов

Установление причины явной орбитопатии, связанной со щитовидной железой

• Некоторые пациенты, у которых наблюдается явное заболевание глаз, связанное со щитовидной железой (включая проптоз, периорбитальный отек и ретракцию век), имеют нормальную функцию щитовидной железы
• От 25 до 75 процентов таких пациентов имеют высокие уровни АТ к рТТГ (эутиреоидная болезнь Грейвса)
• В то время как некоторые пациенты продолжают развивать типичный гипертиреоз Грейвса в течение нескольких лет, некоторые становятся гипотиреоидными, а другие остаются эутиреоидными

Референсный диапазон

• В традиционных анализах нормальный референсный диапазон для ТСИ, выраженный относительно сыворотки, не относящейся к болезни Грейвса, составляет либо 1±0.3, либо 100±30 процентов
• Нормальный референсный диапазон для TBII или TBI зависит от используемого анализа
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Начальная оценка высокого уровня антител к рецептору тиреотропина у взрослых*

Немедленные действия

• Быстро выявить и начать немедленное лечение (внутривенный физиологический раствор и глюкокортикоиды) у пациентов с подозрением на надпочечниковый криз
  • Обезвоживание, гипотензия или шок
  • Тошнота и рвота
  • Необъяснимая гипогликемия
  • Необъяснимая лихорадка
  • Гиперкалиемия и/или гипонатриемия
  • Спутанность сознания или кома
• По возможности получить повторные образцы сывороточного кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ) до введения глюкокортикоидов
  • Запланировать проведение теста стимуляции АКТГ
• Лечение пациентов, поступивших с возможным надпочечниковым кризом, не должно задерживаться в ожидании результатов диагностического тестирования
• Тест стимуляции АКТГ может быть выполнен для подтверждения диагноза надпочечниковой недостаточности после начала лечения глюкокортикоидами, если сверхфизиологические дозы глюкокортикоидов не применялись в течение более чем нескольких дней
• Отменить глюкокортикоиды утром в день теста и возобновить прием после завершения теста в ожидании результатов

Первоначальная оценка

• Пациенты с подозрением на хроническую надпочечниковую недостаточность, не требующие немедленного действия, нуждаются в своевременной оценке для подтверждения наличия и причины надпочечниковой недостаточности

Подозрение на центральную надпочечниковую недостаточность

• Факторы риска, которые повышают подозрение на центральную надпочечниковую недостаточность, включают 
  • Предыдущее воздействие экзогенных глюкокортикоидов любым путем (особенно инъекции для обезболивания)
  • Хроническое употребление опиоидов
  • Высокие дозы прогестинов с глюкокортикоидной активностью (например, мегестрола ацетат, используемый для лечения отдельных пациентов с раком)
  • Историю краниальной лучевой терапии, травму головы или операцию на гипофизе

Подозрение на первичную надпочечниковую недостаточность

• Факторы риска первичной надпочечниковой недостаточности включают 
  • ВИЧ-инфекцию
  • Злокачественные новообразования
  • Прием антикоагулянтов
  • Неврологические аномалии или семейный анамнез, соответствующий адренолейкодистрофии
  • Личный или семейный анамнез полигландулярного аутоиммунного заболевания

Подтверждение диагноза надпочечниковой недостаточности

• Клинический диагноз хронической надпочечниковой недостаточности часто ставится сложнее, чем диагноз острого надпочечникового криза
• Признаки и симптомы, относительно специфичные для хронической первичной надпочечниковой недостаточности, включают гиперкалиемию, гиперпигментацию кожи, постуральную гипотензию и тягу к соли
  • Неспецифические признаки как при хронической первичной, так и при центральной надпочечниковой недостаточности включают гипонатриемию, усталость, слабость, боль в суставах, снижение аппетита и потерю веса
  • Гипогликемия и гиперкальциемия не являются распространенными
• Измерения сывороточного кортизола чрезвычайно полезны для оценки подозреваемой хронической надпочечниковой недостаточности, если они измерены в то время суток, когда его уровень должен быть высоким
• Для людей, которые спят ночью, пиковые уровни кортизола наблюдаются рано утром, и измерение между 6 и 9 часами утра является идеальным
  • Необходимо знать тип используемого анализа кортизола для интерпретации результатов
• Ранний утренний кортизол
  • Повторно измерить сывороточный кортизол и плазменный АКТГ рано утром (с 6:00 до 9:00 утра или в течение трех часов после пробуждения)
    • Для лиц, работающих в ночную смену, «утренний» сывороточный кортизол должен быть получен при пробуждении
  • Чем ниже концентрация сывороточного кортизола, тем более вероятен диагноз надпочечниковой недостаточности
    • Однако следует проявлять осторожность при интерпретации результатов кортизола у пациентов со снижением уровня глобулина, связывающего кортикостероиды (CBG), или альбумина, что может наблюдаться при циррозе или нефротическом синдроме
    • Некоторые люди имеют низкие уровни CBG на генетической основе, в этих условиях снижение уровня кортизола может привести к неправильному диагнозу надпочечниковой недостаточности
    • Пациенты с повышенными значениями CBG, такие как беременные или принимающие пероральные эстрогены (например, пероральные контрацептивы, особенно в дозе 30 мкг или выше), могут иметь внешне нормальные значения кортизола, так что диагноз надпочечниковой недостаточности может быть пропущен
• Кортизол меньше или равен 3 мкг/дл
  • Низкая концентрация сывороточного кортизола рано утром (меньше или равна 3 мкг/дл, 80 нмоль/л) в отсутствие дефицита CBG или экзогенных синтетических глюкокортикоидов соответствует надпочечниковой недостаточности
  • Когда множественные симптомы коррелируют с низким значением кортизола, тест стимуляции АКТГ обычно не требуется для подтверждения диагноза
    • Однако, если симптомы не коррелируют с биохимическими данными, следует выполнить тест стимуляции АКТГ
• Кортизол больше 3 мкг/дл, но меньше 18 мкг/дл
  • Если концентрация утреннего сывороточного кортизола больше 3 мкг/дл (больше 80 нмоль/л), но меньше 18 мкг/дл (меньше 500 нмоль/л) при использовании более старого анализа кортизола, следует выполнить стандартный тест стимуляции АКТГ
  • При использовании анализов кортизола, которые применяют более специфические моноклональные антитела, верхний порог для исключения надпочечниковой недостаточности составляет от 13 до 14 мкг/дл (от 360 до 390 нмоль/л) вместо 18 мкг/дл (то есть, выполнить тест стимуляции АКТГ, если кортизол больше 3 мкг/дл, но меньше 13 до 14 мкг/дл)
• Кортизол больше или равен 18 мкг/дл
  • Концентрация сывороточного кортизола рано утром больше или равна 18 мкг/дл (больше или равна 500 нмоль/л) в отсутствие избытка CBG исключает первичную надпочечниковую недостаточность и большинство пациентов с центральной надпочечниковой недостаточностью
  • Проводится иммуноанализ с более специфическим моноклональным антителом к кортизолу или с использованием жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS)
    • В данном случае утренний пороговый уровень кортизола для исключения надпочечниковой недостаточности приблизительно на 25-30 процентов ниже (например, от 13 до 14 мкг/дл вместо 18 мкг/дл, от 360 до 390 нмоль/л вместо 500 нмоль/л)

Тест стимуляции АКТГ

• Стандартный тест стимуляции АКТГ в высокой дозе (250 мкг) может быть выполнен в любое время суток
  • Однако, если базовый АКТГ измеряется вместе с тестом стимуляции, тест должен быть выполнен утром, между 6 и 9 часами утра
• Измерение базального кортизола
• Ввести внутривенно или внутримышечно кортикотропин (косинтропин) 250 мкг
• Измерить сывороточный кортизол через 30 и 60 минут после введения
  • Интерпретация теста стимуляции АКТГ основана на пиковом значении кортизола, которое обычно достигается через 60 минут после введения (но может произойти и через 30 минут)
• Меньше 14 мкг/дл (390 нмоль/л) Вероятно надпочечниковая недостаточность
• От 14 до меньше 18 мкг/дл (от 390 до 500 нмоль/л) Интерпретация результата кортизола зависит от типа анализа, используемого для его измерения, и клинической вероятности надпочечниковой недостаточности у конкретного пациента
  • Если тип анализа неизвестен или диагноз неясен, может быть полезен уровень дегидроэпиандростерон сульфата (DHEAS)
  • Нормальный DHEAS (с использованием референсного диапазона, специфичного для возраста и пола) делает надпочечниковую недостаточность маловероятной
• Больше или равно 18 мкг/дл (500 нмоль/л) Надпочечниковая недостаточность, как правило, исключается, независимо от анализа, используемого для измерения кортизола
• Все пациенты с подозрением на новый дефицит АКТГ в течение двух недель после недавнего события (например, недавней операции на гипофизе) должны быть направлены к эндокринологу для тестирования, поскольку нормальный тест стимуляции АКТГ не исключает вторичную надпочечниковую недостаточность с недавним началом

Определение причины

• Хотя ответ кортизола на стимуляцию АКТГ используется для постановки диагноза надпочечниковой недостаточности, парные базальные значения АКТГ и кортизола используются для установления уровня дефекта
• АКТГ высокий при низком кортизоле
  • У пациентов с подтвержденным дефицитом кортизола повышенный плазменный АКТГ выше верхнего предела референсного диапазона соответствует первичной надпочечниковой недостаточности
  • В зависимости от клинической картины дополнительное тестирование для определения причины может включать:
    • Ренин и альдостерон для определения наличия дефицита минералокортикоидов
    • Антитела к надпочечниковым ферментам против боковой цепи расщепления или 21-гидроксилазы для выявления аутоиммунного адреналита (наиболее частая причина первичной надпочечниковой недостаточности в странах с достаточными ресурсами)
    • Жирные кислоты с очень длинной цепью у мужчин, особенно у тех, у кого есть личный или семейный анамнез неврологических аномалий, соответствующих адренолейкодистрофии
    • Компьютерная томография (КТ), если этиология неясна, для выявления инфекционных заболеваний (например, туберкулеза), кровоизлияния или метастазов
• АКТГ низкий или неадекватно нормальный при низком кортизоле
  • Если концентрации как сывороточного кортизола, так и плазменного АКТГ низкие (или плазменный АКТГ неадекватно нормальный), у пациента центральная надпочечниковая недостаточность
  • Длительное введение сверхфизиологических доз синтетических глюкокортикоидов является, безусловно, наиболее частой причиной центральной надпочечниковой недостаточности
  • Если причина остается необъясненной, дополнительное тестирование для определения причины может включать:
    • Оценку других гормонов гипофиза (например, тиреотропного гормона, свободного тироксина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), эстрадиола (женщины), тестостерона (мужчины))
    • Магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза и гипоталамуса, если этиология неясна
• Неопределенный результат
  • Пациенты с подтвержденным дефицитом кортизола, у которых уровень АКТГ находится в верхней половине референсного диапазона, могут иметь как первичную, так и центральную надпочечниковую недостаточность
  • Измерение альдостерона и ренина может помочь различить две возможности
  • Низкий уровень альдостерона в плазме с повышенным уровнем ренина соответствует первичной надпочечниковой недостаточности
  • Уровни ренина и альдостерона в плазме обычно не изменяются при центральной надпочечниковой недостаточности

Референсный диапазон

• Концентрация сывороточного кортизола имеет циркадный ритм
• У небеременных взрослых нормальный референсный диапазон для кортизола составляет приблизительно от 10 до 25 мкг/дл (от 275 до 690 нмоль/л) рано утром и от 2 до 14 мкг/дл (от 55 до 386 нмоль/л) в 4 часа дня
• Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и анализа, используемого клинической лабораторией
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом результате

Алгоритм 1. Начальная оценка низкого кортизола сыворотки у взрослых

Алгоритм 2. Диагностика предполагаемой хронической надпочечниковой недостаточности

Алгоритм 3. Различия между первичной и центральной надпочечниковой недостаточностью

Таблица 1.  Клинические и лабораторные данные, указывающие на надпочечниковый криз

Таблица 2. Лечение острого надпочечникового криза у взрослых

Пояснения 

• АМК (BUN): Азот мочевины крови
• АКТГ (ACTH): Кортикотропин
• *Электролитные аномалии могут включать гипонатриемию, гиперкалиемию или, реже, гиперкальциемию. Гипонатриемия быстро корректируется заместительной терапией кортизолом и объемом

Таблица 3. Клинические проявления хронической надпочечниковой недостаточности*

Пояснения 

• АД (BP): Артериальное давление
• *У пациентов с центральной надпочечниковой недостаточностью вследствие хронического воздействия супрафизиологических доз глюкокортикоидов симптомы надпочечниковой недостаточности не развиваются, пока доза глюкокортикоидов не будет снижена или лечение не будет прекращено
  • В этом случае некоторые физикальные признаки и симптомы могут указывать на гиперкортизолизм (например, центральное ожирение, атрофия кожи, мышечные и суставные боли)
  • Однако желудочно-кишечные симптомы, мышечные и суставные боли обычно ассоциированы с надпочечниковой недостаточностью

Таблица 4. Пороговые значения кортизола в сыворотке крови для теста стимуляции АКТГ 250 мкг у взрослых в зависимости от типа анализа

Пояснения

• Тестирование проводится утром. Пороговые значения кортизола определялись с помощью различных статистических методов. Характеристики здоровых пациентов, участвовавших в исследованиях, различались
• Пороговое значение кортизола в 18 мкг/дл (497 нмоль/л) исторически использовалось с более старыми анализами кортизола
• ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) обычно не используется для рутинного анализа кортизола в сыворотке. Поскольку поддерживающие пороговые значения для ЖХ-МС/МС ограничены, они здесь не указаны

Оценка дисфункции щитовидной железы

• При отсутствии заболевания гипофиза или гипоталамуса, если существуют условия устойчивого состояния, тиреотропного гормона (ТТГ) должно быть достаточно для оценки функции щитовидной железы
• В противном случае свободный тироксин (Т4) измеряется вместе с ТТГ
  • Или, если ТТГ уже был определен как аномальный, свободный Т4 измеряется с повторным ТТГ, и они интерпретируются вместе
• Анализы на свободный Т4 измеряют свободный или несвязанный гормон, который доступен для поглощения клетками
  • Анализы на общий Т4 измеряют как связанный, так и несвязанный (свободный) Т4
  • Общий Т4 обычно не измеряется
    • Может быть полезен во время беременности, когда анализы на свободный Т4 могут быть неточными из-за изменений связывающих белков и других факторов

Амбулаторные условия, небеременные взрослые

• ТТГ высокий

• • ТТГ ≥10 мЕд/л
  • Пациенты с постоянно повышенным ТТГ (например, ≥10 мЕд/л) и низким свободным Т4 имеют первичный гипотиреоз
    • Наиболее частой причиной первичного гипотиреоза является хронический аутоиммунный (Хашимото) тиреоидит
    • На него указывает наличие высоких сывороточных концентраций антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО)
    • Измерение антител к ТПО обычно не проводится у пациентов с явным первичным гипотиреозом, поскольку почти у всех есть хронический аутоиммунный тиреоидит
  • ТТГ от верхнего предела нормы до 10 мЕд/л
  • Пациент с низкой концентрацией сывороточного общего или свободного Т4 (например, свободный Т4 0.6 до 0.8 нг/дл) и слегка высокой концентрацией сывороточного ТТГ (например, 5 до 10мЕд/л) может иметь первичный или центральный гипотиреоз
    • В последнем случае слегка высокий ТТГ обусловлен секрецией биологически неактивного ТТГ
    • Центральный гипотиреоз следует подозревать у пациентов с известным заболеванием гипоталамуса или гипофиза
    • А также при наличии симптомов и признаков других гормональных дефицитов
  • Для различения первичного и центрального гипотиреоза при подозрении на центральный гипотиреоз измерить:
    • Антитела к ТПО
    • Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) вместе с эстрадиолом или тестостероном (у женщин и мужчин соответственно)
    • Пролактин
    • Получить консультацию эндокринолога для дальнейшей оценки и ведения

• ТТГ нормальный
  • В условиях низкого свободного Т4, сывороточный ТТГ в пределах нормального референсного диапазона может быть неадекватно нормальным из-за заболевания гипофиза или гипоталамуса (центральный гипотиреоз)
  • Однако некоторые лекарства могут быть связаны с артефактно низким сывороточным свободным Т4 и нормальным сывороточным ТТГ, имитируя центральный гипотиреоз
    • Особенно противосудорожные препараты (например, фенитоин и карбамазепин)
  • Большинство пациентов с истинным центральным гипотиреозом имеют сопутствующие дефициты других гормонов гипофиза
    • Хотя может также наблюдаться изолированный дефицит ТТГ
  • Получить консультацию эндокринолога для оценки сопутствующих аномалий гормонов гипофиза
• ТТГ низкий

• • В амбулаторных условиях комбинация низкого ТТГ (подтвержденного повторным измерением) и низкого свободного Т4 является нечастой
    • Может быть вызвана центральным гипотиреозом
  • Однако лица с хроническими заболеваниями или получающие высокие дозы глюкокортикоидов (>20 мг/сут преднизолона или его эквивалента) могут иметь схожую картину
  • Большинство пациентов с центральным гипотиреозом имеют сопутствующие дефициты других гормонов гипофиза
    • Хотя может также наблюдаться изолированный дефицит ТТГ
  • Получить консультацию эндокринолога для оценки сопутствующих аномалий гормонов гипофиза

Госпитализированные или больные пациенты

• Как правило, свободный Т4 и ТТГ не следует оценивать у тяжелобольных пациентов
  • Исключение, если есть сильное подозрение на дисфункцию щитовидной железы
  • Существует много других факторов у остро или хронически больных эутиреоидных пациентов, которые влияют на тесты функции щитовидной железы
• Эутиреоидные пациенты с нетиреоидным заболеванием могут иметь низкий сывороточный ТТГ и низкий или низконормальный сывороточный Т4 (и низкий трийодтиронин (Т3))
  • Особенно те, кто получает высокие дозы глюкокортикоидов (>20мг/сут преднизолона или его эквивалента) или допамин
• У пациентов без сильного подозрения на дисфункцию щитовидной железы, повторить тесты (ТТГ, свободный Т4) после выздоровления/выписки
• У пациентов с сильным подозрением на дисфункцию щитовидной железы во время госпитализации измерить:
  • Повторный свободный Т4
  • Повторный ТТГ
  • Общий Т4
• Если свободный Т4 остается низким, ТТГ нормальный или субнормальный, и истинный центральный гипотиреоз остается в дифференциальном диагнозе, измерение сывороточного кортизола может быть полезным
  • Он будет повышен при критическом состоянии
  • Он будет низким (или неадекватно нормальным) у пациентов с истинным центральным гипотиреозом
• Если свободный Т4 остается низким, а ТТГ высокий, лечение левотироксином может быть целесообразным
  • В зависимости от уровней ТТГ и свободного Т4, клинического подозрения на гипотиреоз и степени нетиреоидного заболевания

Беременные женщины

• Из-за изменений в физиологии щитовидной железы во время беременности, тесты функции щитовидной железы следует интерпретировать с использованием популяционных, триместр-специфических референсных диапазонов для ТТГ и сывороточного свободного Т4
• Измерения свободного Т4 могут быть ненадежными у некоторых пациентов во втором и третьем триместрах
  • Из-за изменений связывающих белков во время беременности и других факторов
  • В таких условиях, когда измерения свободного Т4 кажутся расходящимися с измерениями ТТГ, также следует измерять общий Т4
  • Верхние референсные диапазоны для общего Т4 и общего Т3 сдвигаются вверх примерно на 5 процентов в неделю, начиная с 7-й недели
  • Примерно на 16 неделе нормальные уровни общего Т4 (и общего Т3) могут быть в 1.5 раза выше верхнего предела референсных диапазонов для небеременных женщин
• Если свободный Т4 находится ниже нормы для беременности, дальнейшая оценка зависит от уровней ТТГ:
  • ТТГ >4мЕд/л – Начать прием левотироксина и получить консультацию у специалиста, имеющего опыт ведения заболеваний щитовидной железы во время беременности
  • ТТГ нормальный – Во втором или третьем триместре это, вероятно, связано с изменениями связывающих белков и ограничениями анализа свободного Т4
    • Измерение общего Т4 может использоваться в качестве подтверждения того, что низкий свободный Т4, вероятно, является артефактом анализа
    • В первом триместре комбинация низкого свободного Т4 с нормальным (или низким) ТТГ является очень нечастой
    • Если подтверждено, получить консультацию эндокринолога
  • ТТГ низкий – Комбинация низкого ТТГ и низкого свободного Т4 во время беременности необычна
    • Во время первого триместра ТТГ является субнормальным до 15 процентов женщин из-за стимуляции щитовидной железы хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), но свободный Т4 обычно не низкий
    • Во втором и третьем триместре свободный Т4 может быть низким из-за изменений связывающих белков и ограничений анализа свободного Т4
    • Измерение общего Т4 может использоваться в качестве подтверждения того, что низкий свободный Т4 является артефактом анализа
    • Если этот паттерн сохраняется, получить консультацию эндокринолога

Мониторинг терапии левотироксином

• Измерение только свободного Т4 используется для титрования дозы левотироксина у пациентов с центральным гипотиреозом
• Свободный Т4 нечасто используется для мониторинга лечения левотироксином у пациентов с первичным гипотиреозом

Центральный гипотиреоз

• Для пациентов с центральным гипотиреозом и низким свободным Т4, доза левотироксина должна быть повышена
  • Свободный Т4 повторно измеряется через 6–8 недель после повышения дозы
  • Цель – поддерживать концентрацию сывороточного свободного Т4 немного выше средне-нормального уровня

Первичный гипотиреоз или рак щитовидной железы

• Обычно нет необходимости измерять свободный Т4 у пациентов, находящихся под наблюдением по поводу лечения первичного гипотиреоза или рака щитовидной железы
• Однако, если ТТГ значительно выше нормы, полезно измерить свободный Т4 для определения соответствующего увеличения дозы
• ТТГ следует повторно измерять через 6–8 недель после каждого увеличения дозы

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для сывороточного свободного Т4 у небеременных взрослых составляет приблизительно 0.8 до 1.8 нг/дл (10.3 до 23.3 пмоль/л)
  • Для общего Т4 — 5 до 12 мкг/дл (64 до 154 нмоль/л)
• Нормальные референсные диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Низкий свободный Т4 у взрослых*

Таблица 1. Основные причины гипотиреоза

Сокращения:

• ТРГ: тиреотропин-рилизинг гормон
• ТТГ: тиреотропный гормон

Первоначальная оценка

• Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) обычно измеряется для оценки нерегулярных или отсутствующих менструальных циклов
  • А также в рамках первоначальной оценки бесплодия
• Подтвердить, что пациентка не использует комбинированные эстроген-прогестиновые контрацептивы
  • ФСГ будет низким у женщин, использующих комбинированную контрацепцию, содержащую этинилэстрадиол и прогестин
    • Комбинированная контрацепция подавляет ФСГ
  • Аменорея на фоне гормональной контрацепции может быть связана с гормональной формуляцией, а не с основной проблемой
    • Может быть рассмотрена альтернативная гормональная формуляция, если пациентка предпочитает ежемесячные менструации
  • Необходимо убедиться, что пациентка не принимает гормональные добавки, пеллеты или кремы от нетрадиционных практикующих врачей
  • Если необходима оценка гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, необходимо прекратить прием комбинированного контрацептива (или других гормонов/добавок) примерно на один месяц
    • В течение этого времени пациентке может потребоваться альтернативный негормональный метод контрацепции
• Повторить измерение ФСГ с одновременным измерением эстрадиола (Е2)
  • Измерение желательно проводить на третий день менструального цикла
  • Для пациентов с длительной аменореей лабораторное тестирование проводится в любой случайный день
• Просмотр других тестов, входящих в первоначальную оценку нерегулярных или отсутствующих менструальных циклов:
  • Сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
  • Тиреотропный гормон (ТТГ)
  • Пролактин
• Интерпретация
  • Положительный ХГЧ указывает на беременность
  • Нарушения ТТГ и пролактина должны быть устранены
• Для женщин с отрицательным ХГЧ и нормальными пролактином и ТТГ, диагноз основывается на результатах ФСГ и Е2
  • Если диагноз остается неясным, следует получить консультацию клинициста, имеющего опыт в репродуктивной эндокринологии

Диагностические варианты в зависимости от ФСГ и Е2

Низкий ФСГ, низкий или нормальный Е2

• Низкий или нормальный Е2 в сочетании с низким (или нормальным) ФСГ предполагает гипогонадотропный гипогонадизм
  • Он может быть функциональным (более распространенным) или структурным
• Функциональная гипоталамическая аменорея
  • Диагноз основан на наличии аменореи, низких сывороточных гонадотропинов и Е2
  • И, как правило, наличии доказательств провоцирующего фактора (физическая нагрузка, низкий вес, стресс, ограниченное потребление калорий относительно уровня физической активности)
  • Гипоталамическая аменорея также может наблюдаться при системных заболеваниях, таких как целиакия и сахарный диабет 1 типа
• Исключение других причин
  • Необходимо сначала исключить другие причины (например, структурное заболевание гипофиза или гипоталамуса) до постановки диагноза функциональной гипоталамической аменореи
  • Среди гипофизарных расстройств, вызывающих вторичную аменорею, наиболее распространены пролактин-секретирующие аденомы гипофиза
  • Опухоли гипоталамуса (например, краниофарингиомы, лимфомы) и инфильтративные заболевания (например, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, саркоидоз) могут привести к снижению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и аменорее
    • Эти поражения являются нечастыми
    • Большинство женщин с инфильтративным заболеванием гипоталамуса и аменореей будут иметь один или несколько неврологических симптомов (например, сильную головную боль, изменение личности или выраженные изменения настроения)
• Дополнительное специфическое тестирование
  • Если подозревается сахарный диабет 1 типа, измерить уровень глюкозы в крови натощак или гликированный гемоглобин (гемоглобин A1C)
  • Если подозревается целиакия, измерить антитела иммуноглобулина A к тканевой трансглутаминазе (tTG-IgA)
    • Если нет четкого объяснения гипогонадотропной аменореи (например, расстройство пищевого поведения, чрезмерная физическая нагрузка) или имеются неврологические симптомы (например, дефекты полей зрения, головные боли), получить магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза
  • Могут быть проведены другие специфические тесты, в зависимости от клинического анамнеза
    • Например, следует провести исследования уровня железа для проверки на гемохроматоз, если имеется соответствующий семейный анамнез или если у пациентки есть проявления перегрузки железом (бронзовая кожа, сахарный диабет или необъяснимые заболевания сердца или печени)
    • Однако гемохроматоз реже вызывает дисфункцию гипофиза у женщин, чем у мужчин

Низкий ФСГ, высокий Е2

• Высокий Е2 с низким ФСГ может соответствовать использованию трансдермального Е2
  • Уровни ФСГ и Е2 не измеряются рутинно для мониторинга гормональной терапии
  • У женщин, принимающих гормональную терапию, доза эстрогена титруется для облегчения симптомов
  • Или используется самая низкая доза для сохранения минеральной плотности костной ткани у пациентов, испытывающих побочные эффекты
• Е2-секретирующая киста яичника или опухоли гранулезоклеточных клеток
  • Е2 может быть высоким при наличии кисты яичника, секретирующей Е2, или, очень редко, при опухолях гранулезоклеточных клеток
  • Эти типы аномалий яичников обычно вызывают нерегулярное кровотечение, а не аменорею
  • При наличии тазовой боли или ощущения наполненности может потребоваться осмотр органов малого таза и ультразвуковое исследование
• Андроген-секретирующие опухоли
  • У женщин с андроген-секретирующими опухолями (надпочечников или яичников) Е2 может быть высоким
  • ФСГ должен быть подавлен
  • У женщин в менопаузе или менопаузальном переходе, у которых ФСГ должен быть повышен, уровень ФСГ вряд ли будет подавлен до нормального пременопаузального диапазона андроген-секретирующей опухолью
    • Но он может быть ниже, чем ожидается для женщины в менопаузе
  • Если имеются клинические признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне, выпадение волос на коже головы [алопеция]), следует измерить другие лабораторные тесты (например, общий сывороточный тестостерон)

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон ФСГ варьируется в зависимости от менструального цикла
  • Он колеблется от 2 до 9 мМЕ/мл в фолликулярной/лютеиновой фазах
  • И от 4 до 22 мМЕ/мл в середине цикла
• У женщин в пременопаузе концентрация ФСГ <2 мМЕ/мл считается низкой
• У женщин в менопаузе нормальный диапазон обычно составляет >25 мМЕ/мл
• Верхний порог нормальной концентрации ФСГ зависит от лаборатории
  • Сообщалось о пороговых значениях от 10 до 30 мМЕ/мл из-за использования различных референсных стандартов и методологий анализа ФСГ
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Первичная оценка низкого уровня ФСГ у женщин

Таблица 1. Основные причины аменореи, обусловленной нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси

Первоначальная оценка

• Ренин может измеряться с точки зрения его ферментативной активности (активность ренина плазмы [АРП]) или его массы (концентрация ренина плазмы [КРП])
• Ренин (АРП или КРП) и концентрация альдостерона плазмы (КАП) обычно определяются при обследовании пациента с:
  • Подозрением на вторичную причину гипертензии (например, первичный гиперальдостеронизм)
  • Необъяснимой гипокалиемией или гиперкалиемией
  • Надпочечниковой недостаточностью
    • Чтобы отличить первичную (высокий ренин, низкий КАП) от вторичной (нормальный ренин, нормальный или низкий КАП) надпочечниковой недостаточности
• У большинства пациентов с первичным альдостеронизмом ренин очень низкий или неопределяемый
  • АРП <1 нг/мл/ч
  • КРП ниже нижней границы референсного диапазона
  • КАП >10 нг/дл (277 пмоль/л)
• Хотя гипокалиемия является классическим признаком первичного альдостеронизма, уровни калия часто нормальны
• Оценить наличие вмешивающихся медикаментов
  • Антагонист минералокортикоидных рецепторов, такой как спиронолактон или эплеренон, может повышать ренин
    • Если ренин не подавлен у пациента, получающего один из этих препаратов и подозреваемого в наличии первичного альдостеронизма, спиронолактон или эплеренон следует отменить на четыре-шесть недель
    • После отмены ренин измеряется заново
  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и прямые ингибиторы ренина имеют переменное влияние на ренин у пациентов с первичным альдостеронизмом
    • Как правило, ренин неопределяем у пациентов с первичным альдостеронизмом
    • У пациента, получающего один из этих препаратов, определяемый уровень ренина не исключает диагноз первичного альдостеронизма
    • С другой стороны, сильным предиктором первичного альдостеронизма является неопределяемый ренин у пациента, принимающего один из этих препаратов
• Просмотреть лабораторный протокол
  • Ренин и КАП должны быть получены утром у сидящего амбулаторного пациента
  • Пациент должен быть вне постели не менее двух часов
  • Пациент должен сидеть не менее 5–15 минут до взятия образца

КАП ≥10 нг/дл и низкий ренин

• Пациенты с КАП ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) и низким ренином могут иметь первичный альдостеронизм
  • Низкий ренин определяется как АРП <1 нг/мл/ч или КРП ниже нижней границы нормы
  • У этих пациентов обычно отношение КАП/АРП >20
• Большинству пациентов требуется подтверждающее тестирование
• Определение необходимости подтверждающего тестирования
  • Спонтанная гипокалиемия, подавленный ренин и КАП ≥20 нг/дл (555 пмоль/л) являются диагностическими признаками первичного альдостеронизма
    • Подавленный ренин определяется как АРП <1 нг/мл/ч или КРП ниже нижней границы референсного диапазона
    • Для пациентов, которые соответствуют всем трем критериям, нет необходимости в подтверждающем биохимическом тестировании
  • Для субтипирования (различия односторонней аденомы от двусторонней гиперплазии) следует получить компьютерную томографию (КТ) надпочечников
    • Это важно, так как варианты лечения для двух расстройств различны
    • Может потребоваться забор крови из надпочечниковых вен
  • Для пациентов, которые не соответствуют всем трем критериям, проводится подтверждающее тестирование
    • Тестирование обычно проводится в консультации с эндокринологом
    • Перед тестированием необходимо контролировать гипертензию и корректировать гипокалиемию (гипокалиемия подавляет секрецию альдостерона)
• Подтверждающее тестирование может быть выполнено с помощью:
  • Пероральной натриевой нагрузки
  • Внутривенной нагрузкой хлоридом натрия
  • Перорального флудрокортизона и солевой нагрузки

КАП <10 нг/дл или АРП >1 нг/мл/ч

• Для пациентов с КАП <10 нг/дл (277 пмоль/л) или АРП >1 нг/мл/ч (КРП в пределах нормального референсного диапазона) хирургически излечимый первичный альдостеронизм маловероятен

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон основан на утреннем образце крови у сидящего человека:
  • АРП: приблизительно 1 до 4 нг/мл в час (0.8 до 3 нмоль/л в час)
  • КРП: 8 до 35 мЕд/л
  • КАП при неограниченном потреблении соли: 5 до 30 нг/дл (140 до 830 пмоль/л)
• Уровни ренина и КАП могут зависеть от потребления натрия, возраста, времени суток, вертикального положения и использования лекарств
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Тестирование для выявления случаев первичного альдостеронизма

Первоначальная оценка

• Ренин может измеряться с точки зрения его ферментативной активности (активность ренина плазмы [АРП]) или его массы (концентрация ренина плазмы [КРП])
• Ренин (АРП или КРП) и концентрация альдостерона плазмы (КАП) обычно определяются при обследовании пациента с:
  • Подозрением на вторичную причину гипертензии (например, первичный гиперальдостеронизм)
  • Необъяснимой гипокалиемией или гиперкалиемией
  • Надпочечниковой недостаточностью
    • Чтобы отличить первичную (высокий ренин, низкий КАП) от вторичной (нормальный ренин, нормальный или низкий КАП) надпочечниковой недостаточности
• Наиболее частой причиной низкого ренина и низкого КАП является диета с высоким содержанием натрия

Сочетание с гиперкалиемией

• Комбинация низкого ренина и низкого КАП часто связана с гиперкалиемией и легким метаболическим ацидозом
  • Ацидоз обычно является гиперхлоремическим (с нормальным анионным промежутком)
• В этом клиническом контексте наиболее частой причиной является синдром гипоренинемического гипоальдостеронизма
• Потенциальные причины гипоренинемического гипоальдостеронизма включают:
  • Диабет и почечная недостаточность
    • Чаще всего встречается у пациентов 50–70 лет с диабетической нефропатией или хроническим тубулоинтерстициальным заболеванием
    • Пациенты имеют почечную недостаточность от легкой до умеренной степени
  • Медикаменты
    • Может наблюдаться у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или ингибиторы кальциневрина
  • Острый гломерулонефрит
    • Может наблюдаться у пациентов с постинфекционным гломерулонефритом
    • Восстановление функции почек ассоциировано с восстановлением нормального баланса калия
• Оценка зависит от клинического сценария
  • Может включать измерение электролитов, азота мочевины крови (АМК), креатинина, глюкозы и гликированного гемоглобина

Сочетание с гипокалиемией

• Комбинация подавленного ренина и низкого КАП с гипокалиемией указывает на наличие неальдостеронового минералокортикоида
• Эти пациенты обычно имеют гипертензию
• Дифференциальный диагноз включает:
  • Некоторые типы врожденной гиперплазии надпочечников (дефицит 11-бета-гидроксилазы или 17-альфа-гидроксилазы)
    • Вызывают гипертензию и гипокалиемию из-за гиперсекреции минералокортикоида дезоксикортикостерона
    • Семейная кортизоловая резистентность имеет схожую картину
  • Хроническое употребление корня солодки, редкий генетический синдром кажущегося избытка минералокортикоидов (КНМ), и тяжелые случаи синдрома Кушинга
    • При синдроме Кушинга кортизол действует как первичный минералокортикоид
    • В последнем случае также может наблюдаться гиперсекреция других минералокортикоидов, таких как дезоксикортикостерон и кортикостерон
  • Адренокортикальная опухоль, продуцирующая дезоксикортикостерон
    • Обычно может быть обнаружена с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
  • Схожие результаты, но в отсутствие избытка минералокортикоидов, наблюдаются при синдроме Лиддла
    • Он вызван мутациями с усилением функции в бета- или гамма-субъединицах натриевого канала собирательных трубочек, чувствительного к амилориду
    • Это приводит к усилению реабсорбции натрия, потере калия, гипертензии и гипокалиемии
    • Доступно генетическое тестирование
• Клиническая оценка
  • Получить анамнез приема лекарств и диеты
  • Оценить кушингоидные черты и признаки избытка андрогенов
  • Если есть клиническое подозрение на КНМ (кажущийся избыток минералокортикоидов), получить:
    • Уровни сывороточного 11-дезоксикортикостерона и кортикотропина (АКТГ)
    • 24-часовую экскрецию кортизола и кортизона с мочой

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон основан на утреннем образце крови у сидящего человека:
  • АРП: приблизительно 1 до 4 нг/мл в час (0.8 до 3 нмоль/л в час)
  • КРП: 8 до 35 мЕд/л
  • КАП при неограниченном потреблении соли: 5 до 30 нг/дл (140 до 830 пмоль/л)
• Уровни ренина и КАП могут зависеть от потребления натрия, возраста, времени суток, вертикального положения и использования лекарств
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм первичной оценки низкого ренина и низкого альдостерона у взрослых

Первоначальная оценка

• Высокая концентрация сывороточного паратиреоидного гормона (ПТГ) у пациента с подтвержденной гипокальциемией наиболее соответствует вторичному гиперпаратиреозу
• Вторичный гиперпаратиреоз возникает, когда паращитовидная железа адекватно реагирует на снижение уровня внеклеточного кальция
• Концентрации ПТГ повышаются, и кальций мобилизуется путем увеличения кишечного всасывания и резорбции кости
• Таким образом, он биохимически характеризуется повышенным ПТГ и нормальными или низкими скорректированными концентрациями кальция
• Вторичный гиперпаратиреоз может возникать у пациентов с:
  • Острое или хроническое заболевание почек – наиболее частая причина
  • Недостаточное потребление или всасывание кальция (например, дефицит витамина D, целиакия, бариатрическая хирургия)
  • Снижение резорбции костной ткани (из-за мощных антирезорбтивных препаратов, таких как бисфосфонаты, деносумаб)
    • Особенно в условиях низкого потребления кальция
  • Резистентность конечных органов (почки, кости) к ПТГ (например, псевдогипопаратиреоз)
• Большинство пациентов имеют хроническую гипокальциемию
  • Пациенты могут быть бессимптомными или иметь лишь умеренные симптомы
• Необходимо просмотреть анамнез, включая прием лекарственных препаратов
• Первоначальная лабораторная оценка для определения этиологии включает измерение:
  • Сывороточный креатинин
  • Фосфат
  • 25-гидроксивитамин D
  • Экскреция кальция с мочой (24-часовая моча на кальций и креатинин для оценки достаточности кальция)

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон сывороточного кальция составляет приблизительно 8.6 до 10.2 мг/дл (2.15 до 2.54 ммоль/л)
• Нормальный диапазон интактного ПТГ составляет приблизительно 10 до 65 пг/мл (1.1 до 6.9 пмоль/л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Оценка гипокальциемии и высокого уровня паратиреоидного гормона у взрослых*

Таблица 1. Причины вторичного гиперпаратиреоза

Неотложные действия

• Низкая или неадекватно нормальная концентрация сывороточного паратгормона (ПТГ) у пациента с подтвержденной гипокальциемией наиболее соответствует гипопаратиреозу
  • Степень гипокальциемии, наряду со скоростью снижения концентрации сывороточного кальция, определяет симптомы и срочность терапии
• Немедленно начать лечение внутривенным (ВВ) кальцием, если присутствует что-либо из следующего:
  • Тяжелые симптомы гипокальциемии
    • Карпопедальный спазм, тетания, судороги
  • Осложнения гипокальциемии
    • Сердечная недостаточность или удлинение интервала QT
  • Острое снижение скорректированной концентрации сывороточного кальция до ≤7.5 мг/дл (≤1.9 ммоль/л)
    • Это может увеличить риск осложнений
    • Для коррекции сывороточного кальция при любом нарушении уровня альбумина используйте формулу коррекции кальция
• Немедленные действия
  • Измерять сывороточный кальций каждые четыре-шесть часов
  • Просмотреть электролиты, азот мочевины крови (АМК) и креатинин
    • Подтвердить нормальный сывороточный калий, так как выраженная гипокалиемия может вызвать мышечные судороги и, нечасто, тетанию
  • Измерять сывороточный магний и восполнить при низком уровне
• ВВ кальций не показан в качестве начальной терапии при бессимптомной гипокальциемии у пациентов с нарушенной функцией почек
  • В этом случае первичными целями обычно являются коррекция гиперфосфатемии и низкого циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D