Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile 

• Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile — заболевание, развивающееся при снижении разнообразия кишечной микробиоты и избыточной колонизации C. difficile, токсины которой вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера с последующим развитием воспаления в стенке толстой кишки, а характерным клиническим проявлением служит диарея
• Псевдомембранозный колит – тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате повреждения эпителия и снижения кровотока к слизистой оболочке, характерным признаком которого служат фибринозные  наложения на слизистой оболочке толстой кишки

• Clostridioides difficile – этиологический фактор энтероколита, вызванного C. difficile
  • Грамположительная
  • Облигатно-анаэробная
  • Спорообразующая бацилла

• Clostridioides difficile подразделяется на 
  • Нетоксигенные штаммы C. difficile
    • Не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки
    • Принадлежат к риботипам 847 и 032
  • Токсигенные штаммы C. difficile
    • Причина развития энтероколита
    • Принадлежат к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027
    • Риботипы 027 и 078 ассоциированы с развитием тяжёлых форм клостридиальной инфекции
• Жизненный цикл C. difficile 
  • Прорастание спор в вегетативные клетки
  • Размножение с последующей продукцией токсинов
  • Завершается обратным образованием спор, которые необходимы для 
    • Передачи между хозяевами
    • Сохранения во внешней среде
    • Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее) 
    • Вегетативные формы C. difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН равном или превышающем 5
• Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счёт комбинированного воздействия солей первичных желчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина
  • Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота) ингибируют созревание спор и образование токсинов
    • Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции
• ЖКТ – естественная среда обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C. difficile у большинства новорождённых
  • После формирования стабильного состава микробиоты комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C. difficile
    • Тем не менее, около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С. difficile
• Колонизация C. difficile не всегда приводит к развитию болезни, а может оставаться бессимптомной
  • Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен здоровым людям
  • Ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита снижается с течением времени
• Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены 
  • Состоянием пациента
    • Иммунный статус
    • Полиморбидность
  • Инфицирование спорами C. difficile происходит при
    • Госпитализациях
    • Пребывании в стационарных учреждениях социального обслуживания
  • Нарушение состава кишечной микробиоты
    • Применение антибактериальных препаратов системного действия
    • Другие лекарственные средства
    • Хирургические вмешательства
• Изменение состава кишечной микробиоты при приёме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C. difficile толстой кишки Считается первым этапом инфекции
• Другие факторы риска
  • Возраст >65 лет
  • Приём ингибиторов протонного насоса
  • Сопутствующие заболевания
    • ВЗК
    • Сахарный диабет
    • Ожирение
• Основные изменения в составе кишечной микробиоты, которые увеличивает риск развития энтероколита
  • Уменьшение разнообразия кишечной микробиоты
  • Снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium
  • Увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp
• Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией 
  • Токсинов А и В
    • Оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки засчёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов
    • Токсин В обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин А
  • Ферментами
    • Коллагеназа
    • Гиалуронидаза
    • Хондроитинсульфатаза
• Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует
  • Активации иннатного иммунного ответа
  • Продукции провоспалительных цитокинов
  • Апоптозу и некрозу эпителиоцитов
  • Повышенной секреции жидкости
• Гипервирулентный штамм C. difficile характеризуется увеличенной выработкой токсинов А, В и C
  • Бинарный токсин С считается «энтеротоксином» и способен увеличивать вирулентность C. difficile в присутствии токсинов А или В, индуцируя 
    • Колонизацию патогена
    • Продукцию провоспалительных цитокинов 
    • Подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина 
  • Продукция данного токсина в дополнение к токсинам А и В ассоциирована
    • С тяжёлым течением заболевания
    • Более высокой смертностью
    • Риском рецидива
• Нарушение иммунного ответа на токсины C. difficile, а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания
  • Штаммы C. difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции не отличаются
• Токсигенная C. difficile – наиболее известный этиологический фактор псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжёлом течении клостридиальной инфекции
  • Энтероколит и псевдомембранозный колит не взаимозаменяемые термины
• Этиологические факторы псевдомембранозного колита
  • Другие инфекционные агенты
    • Staphylococcus aureus
    • Escherichia coli
    • Цитомегаловирус
    • Криптоспоридии
  • Лекарственные препараты 
    • НПВП
    • Химиотерапевтические препараты
  • Некоторые заболевания толстой кишки 
    • Микроскопический колит
    • Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)
    • Ишемический колит
  • Системные васкулиты 
    • Болезнь Бехчета
• Заболевание развивается вследствие
  • Снижения оксигенации
  • Повреждения эпителия толстой кишки
  • Нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов

• C. difficile – основная причина развития диареи у госпитализированных лиц и наиболее значимая нозокомиальная инфекция
• Источники C. difficile-инфекции 
  • Больные
  • Здоровые бактериовыделители
• Механизм передачи инфекции фекально-оральный, реализуется 
  • Контактно-бытовым путем
  • Водным путем
  • Реже пищевым
• Факторы передачи 
  • Предметы ухода за пациентами
  • Инструментарий
  • Различные внутригоспитальные объекты
  • Руки медицинского персонала и ухаживающих за больным
• В первые дни госпитализации частота инфицирования C. difficile с развитием клинических симптомов колеблется от 2,1% до 20% и растёт с увеличением длительности пребывания в стационаре
  • Через месяц госпитализации частота инфицирования увеличивается до 50%
    • При этом только у 25-30% колонизированных пациентов развивается диарея
• Тяжёлые формы C. difficile-ассоциированной болезни и смертности обусловлены действием гипервирулентного штамма
  • Риск рецидива инфекции составляет 10-35% с последующим повышением риска повторных рецидивов до 65% после каждого эпизода
    • Реинфекция вызывается новым штаммом
• В РФ инфекция C.difficile выявлена в 34,4% случаев антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга
• В настоящее время отмечается снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости энтероколита, вызванного C. difficile во всём мире
  • Объясняется снижающейся распространенностью гипервирулентного штамма на фоне 
    • Улучшения алгоритмов диагностики
    • Схем лечения
    • Рациональным применением антибактериальных препаратов системного действия
  • Смертность от клостридиальной инфекции оценивается в 5% и  достигает 15-25% при развитии осложнений
  • За последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C. difficile, которая составляет от 10% до 43%
  • Пациенты с внебольничной инфекцией
    • Молодые (средний возраст 50 лет)
    • Имеют более низкие показатели смертности (0,07 %)
    • У значительной части (36%) не было в анамнезе применения антибактериальных препаратов системного действия
• Отмечается
  • Расширение групп риска инфицирования C. difficile 
  • Возможное развитие осложнений, в том числе фатальных
  • Сохраняется риск рецидивирования и реинфицирования
  • Наблюдаются высокие показатели заболеваемости и смертности

• A04.7 – Энтероколит, вызванный Clostridium difficile
• K52.8.0 – Колит псевдомембранозный

• Общепринятой классификации энтероколита, вызванного C. difficile, не существует
• В зависимости от связи возникновения симптомов с оказанием медицинской помощи и/или нахождением в стационаре выделяют
  • Внебольничная инфекция
    • Проявляется возникновением симптомов вне стационара
  • Внутрибольничная инфекция
    • Характеризуется появлением симптомов через 48 часов и далее после госпитализации
    • Возникновение симптомов в течение 12-ти недель после выписки из стационара считается инфекцией C. difficile, связанной с оказанием медицинской помощи
    • Возникновение симптомов в течение первых 48 часов после госпитализации или не менее 12 недель после выписки из стационара считается внебольничной инфекцией C. difficile
• В зависимости от наличия клинических симптомов, их выраженности и наличия осложнений выделяют
  • Бессимптомное носительство C. difficile
  • Лёгкое/умеренной тяжести
    • Характеризуется диареей без признаков системной инфекции
  • Тяжёлое/осложнённое течение энтероколита, вызванного C. difficile 
    • Характеризуется наличием лихорадки (> 38,5 °C)
    • Лейкоцитоз (> 15 × 10⁹/ л)
    • Повышение уровня креатинина (> 1,5 мг/дл)
• В настоящее время не существует валидированных критериев для оценки степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile

Проявления энтероколита, вызванного C. difficile, в зависимости от тяжести течения

*Водянистая диарея отсутствует у пациентов с илеусом и токсическим мегаколоном

** Суммированы дополнительные симптомы, которые могут возникать у пациентов с различной степенью тяжести энтероколита, вызванного C. difficile

• В зависимости от времени возникновения симптомов и их связи с предыдущими эпизодами клостридиальной инфекции выделяют
  • Первичный эпизод
  • Рецидив
  • Реинфекция 
• Первичный эпизод характеризуется
  • Появлением симптомов заболевания
  • Положительный диагностический тест на токсины C. difficile
  • Отсутствие признаков клостридиальной инфекции в течение предшествующих 8 недель
• Для рецидива характерно
  • Появление симптомов заболевания
  • Положительный результат теста после временного разрешения симптомов при стандартном лечении первичного эпизода в предыдущие 2-8 недель, но чаще всего в течение первой недели после лечения
• Реинфекция C. difficile характеризуется
  • Появлением симптомов заболевания
  • Положительный результат анализа кала на наличие токсинов при стандартном лечении первичного эпизода, ассоциированные с инфицированием новым штаммом C. difficile
• Временной порог для различия между рецидивом и реинфекцией от 8 до 20 недель

• Оригинальная версия — Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile)
• Кодирование по МКБ: A04.7, K52.8
• Год утверждения (частота пересмотра): 2024
• Пересмотр не позднее: 2026
• Возрастная категория: Взрослые
• Разработчик клинической рекомендации: Общероссийская общественная организация «Ассоциация колопроктологов России», Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество колоректальных хирургов, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В. И. Покровского (НАСИБ), Межрегиональная Общественная Организация «Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека», Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекционных и неинфекционных болезней (НАСКИ)

• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
• КЦКЖ – короткоцепочечные желчные кислоты
• ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
• NAP1/B1/027 (North American pulsed-field gel electrophoresis type 1, restriction endonuclease analysis type B1, polymerase chain reaction ribotype 027) – гипервирулентный штамм C. difficile, получивший своё название от способа его типирования (североамериканский гель-электрофорез в пульсирующем поле типа 1, эндонуклеазный анализ рестрикции типа B1, полимеразная цепная реакция риботипа 027)
• СРК – синдром раздражённого кишечника
• ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
• ГДГ – глутаматдегидрогеназа
• ПЦР – полимеразная цепная реакция
• ИХА – иммунохроматографический анализ
• ИФА – иммуноферментный анализ
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
• ЦМВ – цитомегаловирус
• ТФМ – трансплантация фекальной микробиоты
• РКИ – рандомизированное контролируемое исследование
• ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение
• ИЛ – интрелейкин
• NF-κB- ядерный фактор транскрипции каппа би (Nuclear factor kappa B)
• ОШ – отношение шансов
• ДИ – доверительный интервал
• ОКИ – острая кишечная инфекция