Эозинофильный эзофагит

• Эозинофильный эзофагит 
  • Хроническое, медленно-прогрессирующее иммуноопосредованное (Т2 типа) заболевание пищевода, характеризующееся выраженной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки пищевода (15 и более эозинофильных лейкоцитов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х 400 или более 60 в 1 мм2), развитием субэпителиального и подслизистого фиброза, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др)

• Заболевания, сопровождающиеся эозинофилией пищевода
  • Паразитарные и грибковые инфекции
  • Болезнь Крона
  • Гиперэозинофильный синдром
  • Ахалазия
  • Системные заболевания соединительной ткани
• Наряду с эозинофилами в процесс воспаления при ЭоЭ вовлечены
  • Различные субпопуляции лейкоцитов 
    • Лимфоциты
    • Тучные клетки
  • Эпителиальные клетки
  • Фибробласты
  • Гладкомышечные клетки и другие
• Указание в названии на эозинофильный характер воспаления подчеркивает появление и преобладание в инфильтрате  слизистой оболочки пищевода эозинофилов
• Из определения ЭоЭ исключен термин «антиген-опосредованное» заболевание
• Не существует однозначного представления о том, что служит триггером развития эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода 
  • Воздействие пищевых и респираторных антигенов на иммунокомпрометированный организм
  • Нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода
    • Способствует более глубокому проникновению экзогенных антигенов в толщу слизистой оболочки и инициации иммунного воспаления
• Терапия ингибиторами протонного насоса восстанавливает целостность эпителиального барьера
  • Во многих случаях приводит к клинической  и к гистологической ремиссии ЭоЭ
  • Эзофагеальную эозинофилию, разрешающуюся при терапии ИПН, не относят к отдельной нозологической форме Клинически, эндоскопически, гистологически и генетически неотличима от ЭоЭ, является фенотипическим подтип ЭоЭ
• Невысокая распространенность – 10-40 на 100000 человек
  • Нарушает качество жизни пациентов за счет
    • Дисфагии
    • Острых эпизодов вклинения пищи в пищевод

• Т2-ассоциированное воспалительное заболевание, характеризующееся 
  • Эозинофильной инфильтрацией
  • Рубцеванием и сужением просвета пищевода
  • Дисфункцией пищевода
• Патогенез ЭоЭ – Т2-воспаление на всех стадиях заболевания от отека и экссудации слизистой оболочки пищевода до формирования стриктур
• Факторы, играющие  роль в формировании ЭоЭ
  • Генетическая предрасположенность к развитию иммунного ответа по пути активации Т-хелперов 2 типа
  • Нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода, способствующее более глубокой пенетрации антигенов в толщу слизистой оболочки 
    • Воспаление
    • Расширение межклеточных пространств
    • Нарушение синтеза белков плотных контактов
  • Сенсибилизация к респираторным и пищевым антигенам
• Перинатальные факторы риска у детей 
  • Лихорадочные состояния матери во время беременности
  • Недоношенность
  • Рождение путем кесарева сечения
  • Антибиотикотерапия после родов 
  • ЭоЭ чаще наблюдается у детей с врожденной атрезией пищевода в анамнезе 
• T2 воспаление –  центральное звено патогенеза ЭоЭ
• Этиопатогенез ЭоЭ связан с вовлечением звеньев адаптивного и врожденного иммунитета
  • Высвобождение эпителиальных цитокинов (аларминов) TSLP, ИЛ-25, ИЛ-33, которые приводят к усилению функций антигенпрезентирующих клеток
    • При воздействии респираторных и пищевых аллергенов на слизистую оболочку пищевода 
    • У лиц с имеющейся генетической предрасположенностью к атопии и/или нарушением эпителиального барьера 
  • Антигенпрезентирующие клетки поглощают антиген, процессируют его и в последующем представляют Т0-лимфоцитам, что приводит к их активации и дифференцировке в Т2-лимфоциты, синтезирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-9
    • ИЛ-4 вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, играет роль в переключении синтеза антител на изотип IgE
    • IgE, синтезированные плазматическими клетками, фиксируются на высокоаффинных рецепторах FcέRI на мембране тучных клеток 
    • При повторном контакте происходит перекрестное связывание антител с аллергеном, что приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению гистамина и возникновению гистамин-опосредованных реакций
    • Воспаление в дальнейшем усиливается при образовании вновь синтезируемых медиаторов (производных арахидоновой кислоты)
    • IgE-зависимый механизм не играет ведущую роль в патогенезе ЭоЭ
    • ИЛ-4 участвует в дифференцировке T0-лимфоцитов в Т2-лимфоциты
• В процесс вовлекаются звенья врожденного иммунитета – врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2)
  • Продуцируют аналогичный спектр цитокинов, за исключением ИЛ-4
• Цитокины играют ключевую роль в развитии Т2- воспаления при ЭоЭ
  • Уровень цитокинов коррелирует со степенью эозинофилии слизистой пищевода
  • ИЛ-5 обуславливает выживаемость и увеличение продолжительности жизни эозинофилов
  • ИЛ-5, ИЛ-4 и ИЛ-13 способствуют миграции эозинофилов в ткани
  • ИЛ-13 приводит к
    • Увеличению синтеза эотаксина 3 Является эозинофил-активирующим хемокином, и периостина
    • Гиперплазии базальных клеток
    • Отложению коллагена
    • Ремоделированию ткани
    • Повреждению эпителиального барьера За счет снижения экспрессии десмосомального протеина десмоглеина
  • У пациентов с ЭоЭ отмечается повышенная экспрессия ИЛ-13
• Формируется эозинофильная инфильтрация стенки, в первую очередь – слизистой оболочки пищевода
  • Дегрануляция эозинофилов, высвобождение белков с ферментативной активность
    • Главного основного белка, обладающего свойствами гистаминазы
    • Катионного белка
    • Эозинофильной пероксидазы
    • Эозинофильного нейротоксина
  • Протеолитические ферменты эозинофилов оказывают выраженное деструктивное действие на эпителий, собственную пластинку слизистой оболочки пищевода и подслизистый слой

• Повреждение слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода иммунокомпетентными клетками приводит к
  • Вовлечению в процесс фибробластов, миоцитов и эндотелиоцитов
  • Развитию гиперплазии базального слоя эпителия и гладкомышечных клеток
  • Активации фиброзогенеза и ангионеогенеза в подслизистом слое, что обуславливает
    • Потерю эластичности соединительной и мышечной ткани
    • Ремоделирование стенки пищевода
    • Развитие стриктур
• Ведущую роль играют антигенные протеины (аллергены), индуцирующие T2-тип иммунных реакций
  • Сенсибилизация у 75-80% пациентов с ЭоЭ 
    • При кожном тестировании и определении аллерген-специфических IgE
  • Аллергические заболевания, сопутствующие ЭоЭ
    • Аллергический ринит (АР) у 40-80% 
    • Бронхиальная астма (БА) – у 14-75%
    • Атопический дерматит (АД) – у 4-60 % 
  • Нередко в анамнезе оральный аллергический синдром
    • Проявление перекрестной пыльцевой/пищевой аллергии 
    • Клинические симптомы IgE-опосредованной пищевой сенсибилизации

• Заболеваемость ЭоЭ  – 5,31 заболевших на 100000 человек в год 
• Страдают преимущественно мужчины (75%) белой расы (более 90% больных)
  • Во всех возрастных группах, чаще в молодом возрасте Средний возраст больных составляет 36-42 года
  • Наследственная предрасположенность
    • Наличие родственников первой степени родства с ЭоЭ повышает риск развития заболевания
• Распространенность ЭоЭ  – 40 случаев на 100 000 человек 
• Распространенность варьирует от географического расположения страны
  • Максимальна в странах Западной Европы и Северной Америки
  • Значительно ниже в Японии и Китае
  • Случаи заболевания в Южной Америке, Корее, Турции, Ближнем Востоке
  • Данных по распространенности ЭоЭ в Индии и странах Африки нет
• Распространенность ЭоЭ варьирует в группах больных с различными клиническими симптомами
  • Среди лиц, прошедших ЭГДС, ЭоЭ обнаруживается 2,4-6,6%
    • Рефрактерная изжога –  ЭоЭ выявляется в 1-8% случаев
    • Некардиальная боль в грудной клетке –  6%
    • Абдоминальная боль –  4%
    • Пищевая аллергия – 5% 
• Пациенты с жалобами на дисфагию –  вероятность обнаружения ЭоЭ при эндоскопическом обследовании 12-23%
  • У больных с острыми эпизодами вклинения пищи в пищевод ЭоЭ диагностируется не менее чем в 50% случаев
• В России масштабные эпидемиологические исследования не проводились

• K20 Эзофагит

• Отсутствует единая классификация эозинофильного эзофагита
  • По клинической значимости выделяют
    • Эозинофильный эзофагит без осложнений 
    • Эозинофильный эзофагит с развитием стриктур и стенозов
• По степени клинико-морфологической активности заболевания выделяют
  • Неактивный ЭоЭ
  • ЭоЭ слабой степени активности
  • ЭоЭ средней степени активности
  • ЭоЭ с высокой активностью

Индекс клинико-морфологической активности эозинофильного эзофагита

Ключ (интерпретация): 

Неактивный ЭоЭ: менее 1 балла

Легкая степень: 0-6 баллов

Средняя: 7-14 баллов

Высокая: более 15 баллов

Пояснения: Заполняется на каждом визите пациента и оценивает клинико-морфологическую активность заболевания

• Фенотипы (эндотипы) ЭоЭ
  • Легкий (ЭoЭ1) 
    • С нормальной эндоскопической картиной или слабо выраженными эндоскопическими и гистологическими изменениями
    • С хорошим ответом на лечение
  • Воспалительный фенотип (ЭoЭ2) 
    • С выраженными воспалительными изменениями, выявляемыми при ЭГДС (отек, экссудат, продольные борозды), выраженной эозинофильной инфильтрацией, экспрессией воспалительных цитокинов
    • Плохим ответом на терапию
  • Фибростенозирующий фенотип (ЭoЭ3) 
    • С выраженными фибростенотическими изменениями стенки пищевода, выявляемыми при ЭГДС (кольца, стриктуры, стеноз), развитием фиброза (коллагеновых волокон) в подслизистом слое, обнаруживаемом при патологоанатомическом исследовании и наименьшей экспрессией генов эпителиальной дифференцировки

• Оригинальная версия — Эозинофильный эзофагит
• Кодирование по МКБ: K20
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые, Дети
• Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Союз педиатров России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов», Общероссийская общественная организация «Российское общество патологоанатомов», Ассоциация «Эндоскопическое общество «РЭндО», Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Ассоциация детских аллергологов и иммунологов России

# – Применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), при условии подписанного информированного добровольного согласия одним из родителей или иным законным 4 представителем и несовершеннолетним в возрасте старше 15 лет или несовершеннолетним больным наркоманией в возрасте старше 16 лет (согласно ФЗ №323-ФЗ от 21.11.2011г).

** – Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» (с изменениями на 15 января 2025 года)