Гемангиома инфантильная

• Инфантильная гемангиома (ИГ)
• Доброкачественное сосудистое новообразование
• В основе — аномальная пролиферация эндотелиальных клеток с нарушенной архитектоникой кровеносных сосудов
  

Этиология Этиология остается до конца неизвестной

• Гипотезы
  • Плацентарная
  • Мутация гена, задействованного в пролиферации эндотелиальных клеток
  • Гипоксия антенатальная и перинатальная 
    • Принципиальная гипотеза из-за предрасполагающих факторов 
    • Антенатальная гипоксия
    • Многоплодная беременность
    • Осложненная беременность (преэклампсия, патология плаценты/отслойка плаценты)
    • Вес при рождении менее 1500 грамм/недоношенность (частота встречаемости ИГ – 25%)
    • Амниоцентез/хориоцентез
    • Женский пол
    • Европеоидная раса
    • Пожилой возраст матери 

Патофизиология

• ИГ имеет эмбриональное происхождение
• Образуется из мезодермы 
• Формирование сосудистой системы в коже заканчивается на последних неделях гестации
• Если созревание не завершено к рождению, сосуды остаются под действием стимулирующих факторов, что приводит к их чрезмерной пролиферации и формированию сосудистого образования
• В основе формирования ИГ лежит нарушение ангиогенеза, обусловленное дисбалансом между ангиогенными и антиангионными факторами
• Ангиогенез представляет сложно регулируемый процесс, заключающийся в ремоделировании Пучкование, объединение, регресс незрелых сосудов  первичного сосудистого сплетения в новые капилляры из предшествующих под действием множества стимулирующих и ингибирующих факторов 
• Три барьера стоят на пути формирования новых сосудов
  • Базальная мембрана
  • Перициты
  • Соединительнотканные клетки, которые окружают сосуд, и межклеточный матрикс
• Для формирования нового сосуда необходимо разрушение барьеров путем активации ферментов системы фибринолиза и стимуляции эндотелиальных клеток циркулирующими или локально активными факторами: uPA (urokinase plasminogen activator) и tPA (tissue plasminogen activator)
• Эти ферменты активируют матриксные металлопротеиназы (ММРs), разрушающие межклеточный матрикс
• ММРs способствуют «отслоению» перицитов, лизированию базальной мембраны и освобождению в экстрацеллюлярном матриксе пространства для экспансии нового сосуда
• Активированные эндотелиальные клетки мигрируют из «материнского» сосуда и пролиферируют в сформированной нише экстрацеллюлярного матрикса (Рисунок 1)

• Гланые факторы, стимулирующие ангиогенез 
  • VEGF (Vascular Endothelial Growth Factоr / эндотелиальный сосудистый фактор роста) 
    • Специфический фактор роста эндотелиальных клеток
    • Обладает митогенной и ангиогенной активностью
    • Стимулирует образование капилляров
    • Фиксируется на специфических рецепторах (VEGFR-1, VEGFR-2) на эндотелиальных клетках и их предщественниках, приводя к пролиферации и фенотипической трансформации эндотелиальных клеток, выработке протеолитических ферментов, что способствует формированию новых сосудов 
    • В условиях гипоксии повышается концентрация и экспрессия VEGF за счет повышения транскрипции фактора HIF-1 (hypoxia-inducible factor)
    • Активная форма HIF-1 индуцирует транскрипцию гена VEGF
    • В условиях гипоксии секреция VEGF увеличивается под действием интерлейкинов и TGF (Trasforming Gtowth Factor)
    • Все эти факторы способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, секреции протеинкиназ (металлопротеиназы), необходимых для реорганизации внеклеточного матрикса, координации дифференцировки клеток сосудов и ангиогенеза
  • FGFa/FGFb (Fibroblastes Growth Factors / фактор роста фибробластов) 
    • Аутокринный фактор роста
    • Обладает высокой митогенной активностью в отношении клеток мезодермального и нейроэктодермального происхождения (эндотелиальные клетки, гладкомышечные и фибробласты)
    • bFGF участвует во всех этапах неоангиогенеза (рисунок 2)
    • Выделен из многих тканей, включая опухолевые и эндотелиальные клетки пролиферирующих сосудистых новообразований

• Сформированная гемангиома проходит стадии 
  • Пролиферации
  • Стабилизации 
  • Инволюции
• Стадии регулируются ангиогенными факторами и факторами, игибирующими ангиогенез (интерферон β, ангиостатин, тромбоспондин; TIMP [Tissue inhibitor of Metalloproteinas] – ингибитор неоваскулогенеза)
• Фаза инволюции 
  • Повышенная экспрессия маркера зрелости эндотелиальных клеток – ICAM-1 Экспрессируется в пролиферирующих эндотелиальных клетках и представляет собой молекулу межклеточной адгезии
• Регресс реализуется путем апоптоза Эндотелиальные и стромальные клетки экспрессируют маркеры апоптоза – протеолитические ферменты — каспазу 3

• Самая частая форма сосудистой патологии
• Частота встречаемости составляет 5–10% у детей 1-го года жизни 
• 30% у недоношенных детей с весом менее 1800 грамм
• Чаще встречаются у девочек европейской расы (2,5–4:1)
• У недоношенных детей соотношение девочки : мальчики меньше – 1,4:1
• Это соотношение увеличивается при осложненных и сегментарных формах ИГ и составляет 9:1

• D18.0 ­– Гемангиома любой локализации

• Интернациональное сообщество по изучению сосудистых опухолей ISSVA (International Society for the Study of Vascular  Anomalies) ввело понятие «сосудистые аномалии»
• Сосудистые аномалии разделены на  2 группы 

• По биологическому поведению
  • Доброкачественные (гемангиомы)
  • Локально агрессивные/промежуточной степени злокачественности (гемангиоэндотелиомы, за исключением эпителиоидной и др.)
  • Злокачественные (эпителиоидная гемангиоэндотелиома и ангиосаркома и др.)

• ИГ относится к доброкачественным опухолям
• Три гистологические фазы (Рисунок 3 А, B, C, D)  следуют одна за другой, соответствуя «жизненному» циклу гемангиомы

• 1 фаза
  • Гистологически опухоль высокой клеточности и соответствует клинической фазе пролиферации
  • Определяется незрелая сосудистая ткань, состоящая из компактно расположенных эндотелиальных клеток, занимающих всю площадь опухоли, формирующих сосудистые полости, для визуализации которых может потребоваться использование дополнительных методов исследования (Рисунок 3 А, В)
  • Стромальные клетки содержат объемное ядро, определяется высокая митотическая активность
  • Обнаруживается большое количество мастоцитов
  • Может выявляться периневральная инвазия

• 2 фаза
  • Опухоль становится дифференцированной
  • Соответствует клинической стадии стабилизации
  • Гистологически опухоль имеет дольчатое строение, состоит из дифференцированных капилляров с хорошо определяемым просветом, выстланным уплощённым эндотелием (Рисунок 3 С)
  • Дольки центрированы артериолами и дренирующими венулами 
  • На этой стадии стромальные клетки не определяются

• 3 фаза
  • Соответствует регрессу
  • Объем сосудистой пролиферации уменьшается, ткань опухоли замещается волокнистой соединительной и жировой тканью (Рисунок 3 D), среди которых определяются редкие отдельно расположенные капилляры 

• Иммуногистохимическое исследование
  • Эндотелиальные клетки составляют большинство и имеют фенотип, общий с эндотелиальными клетками плаценты (Fc gamma, merosin, Ag Lewis Y, GLUT1)
  • Надежным специфическим маркером, позволяющим провести дифференциальный диагноз с любой другой сосудистой аномалией, является GLUT1 (Glucose transporter 1) – белок, транспортирующий глюкозу 1 типа (Рисунок 3B), который экспрессируется в 100% случаев ИГ на любой стадии эволюции и не выявляется при другой сосудистой патологии
  • ИГ WT1 (Wilms tumor gene1) позитивна

Разработчик клинической рекомендации

• Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России»
• Национальное общество детских гематологов, онкологов
• Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация детских хирургов»
• Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России

Год утверждения: 2023

Пересмотр не позднее: 2025