Гематология

Первоначальная оценка

• Ферритин может быть назначен в составе «панели исследований железа» или как отдельный тест для оценки дефицита железа
• В отличие от изолированного низкого ферритина, низкое сывороточное железо само по себе не позволяет отличить дефицит железа от анемии хронического заболевания
• Необходимо проанализировать полный анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов

Характерные признаки анемии

• Характерные признаки железодефицитной анемии (таблица 1) включают:
  • Низкий гемоглобин (≤12 г/дл [120 г/л] у небеременных женщин, 13 г/дл (130 г/л) у мужчин)
  • Низкий гематокрит (HCT) и низкое количество эритроцитов (RBC)
  • Микроцитоз (низкий средний объем эритроцитов (MCV), например, <80 фл)
  • Гипохромия (снижение содержания гемоглобина (Hgb) в эритроцитах, например, низкий средний гемоглобин в эритроците)
• Количество тромбоцитов может быть повышено

Критерии дефицита железа

• Ферритин является острофазным реактантом, который может повышаться независимо от статуса железа
  • Повышение происходит при состояниях, связанных с воспалением, инфекцией, заболеванием печени, сердечной недостаточностью или злокачественными новообразованиями
  • Таким образом, нормальный (или даже повышенный) уровень ферритина может быть «ложно нормальным» и не может быть использован для исключения дефицита железа у лиц с сопутствующими заболеваниями
• Если ферритин считается ненадежным из-за воспалительного состояния, и есть подозрение на дефицит железа, необходимо проанализировать (или получить, если недоступен) профиль железа натощак
  • Профиль включает: железо, трансферрин (общая железосвязывающая способность [ОЖСС]), насыщение трансферрина (НТЖ: сывороточное железо \div ОЖСС \times 100), и сывороточный ферритин
• Пероральные добавки железа могут транзиторно увеличить концентрацию сывороточного железа
  • Тестирование следует проводить не менее чем через четыре часа после приема пероральной добавки железа
• Диагностический порог
  • У лиц с анемией (и без состояния, связанного с воспалением), ферритин <30 нг/мл (<30 мкг/л) достаточен для диагностики дефицита железа
  • У лиц с анемией (и с сопутствующими заболеваниями [например, воспалительное состояние]), дефицит железа (абсолютный или функциональный) вероятен, если насыщение трансферрина (НТЖ) составляет <20 процентов
• Если ферритин выше 30 нг/мл и НТЖ ≥20 процентов, но подозрение на дефицит железа остается, могут быть уместны другие варианты лабораторного тестирования и/или пробное назначение железа
• Направление к гематологу не показано большинству пациентов с очевидным дефицитом железа
  • Однако направление уместно для тех, у кого исследования железа неубедительны, диагноз неясен, или рассматривается вопрос о внутривенном введении железа

Выявление этиологии и оценка

• Диагноз дефицита железа должен повлечь за собой дальнейшее обследование для выявления его причины (таблица 2) и стратегии лечения дефицита, а также устранения основной причины
• Наиболее частые причины
  • В США этиология чаще связана с кровопотерей (например, менструация или беременность у женщин, желудочно-кишечные кровотечения у мужчин или женщин)
  • В условиях ограниченных ресурсов значительным фактором являются паразитарные инвазии
• Направление к гастроэнтерологу уместно для лиц, у которых подозревается скрытый источник желудочно-кишечного кровотечения или мальабсорбция
• Оценка кровопотери
  • Сбор анамнеза и физикальное обследование часто выявляют источник кровотечения
  • Когда причина кровопотери не очевидна, мужчины и женщины в постменопаузе должны быть обследованы на предмет скрытого кровотечения
  • Скрытое кровотечение обычно включает желудочно-кишечный тракт (например, гастрит, злокачественные новообразования, телеангиэктазии), но может также включать потери с мочой (например, макрогематурия, злокачественные новообразования или гемолиз)
• Отрицательный результат теста на скрытую кровь не исключает возможности желудочно-кишечного источника, поскольку кровотечение может быть интермиттирующим
• Антикоагуляция или тромбоцитопения не уменьшают важности поиска места кровотечения
• У женщин в пременопаузе дефицит железа может быть связан с менструацией (таблица 3), беременностью и/или родами
  • Эмпирическое пробное назначение перорального железа может быть рассмотрено, если вероятна обильная менструальная кровопотеря
  • У женщин в постменопаузе с дефицитом железа маточное кровотечение требует обследования на рак матки
• Оценка сниженного всасывания железа
  • Дефицит железа возникает после операции желудочного шунтирования
  • У пациентов с заболеваниями, связанными с генерализованной мальабсорбцией или ахлоргидрией
  • При хроническом использовании препаратов для лечения гастрита или желудочного рефлюкса (например, ингибиторы протонной помпы), поскольку эти препараты нарушают всасывание железа
• Дальнейшее обследование требуется пациентам с необъяснимым дефицитом железа и тем, кто не ответил на восполнение железа
  • Обследование включает тестирование на Helicobacter pylori, аутоиммунный гастрит (скрининг с помощью антител к париетальным клеткам) или целиакию

Референсный диапазон

• Нормальная концентрация ферритина колеблется от 30 до 200 нг/мл (30 до 200 мкг/л)
• Нормальное сывороточное железо колеблется от 11 до 27 мкмоль/л (60 до 150 мкг/дл)
• Эти диапазоны могут варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Диагностика дефицита железа у взрослых

Таблица 1. Лабораторные показатели на разных стадиях дефицита железа

Пояснения

• Жирным шрифтом выделено прогрессирование изменений и тесты, которые наиболее точно определяют различные стадии дефицита железа
• Снижение ферритина в сыворотке и снижение содержания железа в костном мозге являются самыми ранними изменениями, за которыми следует снижение НТЖ
• Уровень железа в сыворотке может быть низким при анемии хронического заболевания или может быть повышен в результате недавнего приема пищи или суточных колебаний, и сам по себе он не может использоваться для диагностики дефицита железа
• НТЖ рассчитывается по формуле: НТЖ = (Железо div ОЖСС) times 100
  •  Образец, взятый натощак (или избегание железосодержащих добавок и богатой железом пищи), может помочь, если есть опасения, что прием пищи повлиял на уровень железа в сыворотке
• Окрашивание костного мозга на железо (золотой стандарт) и эритроцитарный цинк-протопорфирин (неспецифическая находка) обычно не используются в рутинной оценке или диагностике дефицита железа
• MCHC Средняя концентрация гемоглобина в эритроците
• MCV Средний объем эритроцита
• ОЖСС (TIBC) Общая железосвязывающая способность сыворотки
• Эритроциты (RBC) Эритроциты
• НТЖ (TSAT) Насыщение трансферрина железом
• *Нормальный диапазон гемоглобина варьируется в зависимости от возраста и пола
  •  Для взрослых мужчин составляет 14–17.5 г/дл
  •  Для взрослых женщин составляет 12.3–15.3 г/дл
  •  Для детей см. соответствующую тему UpToDate по анемии у детей
• (*) Точное значение (для порогового уровня ферритина) не установлено; некоторые клиницисты могут использовать более низкое значение для диагностики дефицита железа

Таблица 2. Причины и факторы риска дефицита железа у взрослых и подростков

Пояснения

• HHT — Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
• IRIDA — Железорефрактерная железодефицитная анемия
• VWD — Болезнь фон Виллебранда

Таблица 3. Оценка объема менструальной кровопотери (ОМК)

Первоначальная оценка

• Электрофорез белков сыворотки (SPEP) является полезным скрининговым тестом
  • Для выявления избытка белков в области гамма-глобулинов (гипергаммаглобулинемия)
  • Для дифференциации моноклональных и поликлональных гаммапатий
• SPEP должен интерпретироваться совместно с иммунофиксацией сыворотки
  • Для подтверждения клональности (моноклональная/биклональная, поликлональная)
  • Для определения класса тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов
• Необходимо проанализировать следующие показатели
  • Иммунофиксация сыворотки
  • Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов
  • Сывороточные электролиты, азот мочевины крови (АМК), креатинин, кальций, общий белок
  • Печеночные биохимические тесты, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и щелочную фосфатазу
  • Общий анализ мочи с исследованием осадка

Моноклональная гаммапатия

• Моноклональные белки (М-белок) обычно присутствуют в виде одиночного узкого пика, похожего на церковный шпиль
  • Располагаются в гамма-, бета- или альфа-2 областях денситометрической кривой
  • Или в виде плотной дискретной полосы на агарозном геле
• М-белок может присутствовать при ряде различных расстройств (моноклональные гаммапатии), включая пролиферацию В-клеток и плазматических клеток
  • Может встречаться у до 8 процентов здоровых пожилых людей
• Если выявлена моноклональная гаммапатия, необходимо получить
  • Анализ на свободные легкие цепи сыворотки (ЛЦС)
    • Для выявления белка Бенс-Джонса, не связанного с тяжелой цепью
    • Часто в концентрациях, слишком низких для обнаружения рутинными методами иммунофиксации сыворотки
  • 24-часовой электрофорез белков мочи (UPEP) с иммунофиксацией
    • Для обнаружения моноклональных свободных каппа- или лямбда-цепей (белок Бенс-Джонса)
• Определения заболеваний для моноклональных гаммапатий (моноклональная гаммапатия неопределенного значения [МГНЗ] и связанные расстройства)
  • Дифференцируют предзлокачественные состояния от злокачественных плазмоклеточных расстройств на основе специфических критериев, включая:
    • Размер М-белка
    • Признаки поражения органов-мишеней, которые можно отнести к пролиферативному расстройству плазматических клеток
      • Нормохромная нормоцитарная анемия
      • Почечная недостаточность
      • Гиперкальциемия
      • Одно или несколько остеолитических поражений при визуализации костей у изотипов иммуноглобулина G (IgG), иммуноглобулина A (IgA), иммуноглобулина D (IgD) или иммуноглобулина E (IgE)
      • Конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия (изотип иммуноглобулина M [IgM])
    • Данные биопсии костного мозга или биопсии тканей для окончательного диагноза

М-белок < 3 г/дл

• Когда М-белок < 3 г/дл, вероятна МГНЗ
  • Однако размер М-белка сам по себе не исключает множественную миелому
  • Дальнейшая оценка зависит от риска прогрессирования до злокачественного новообразования
• Оценка риска
  • Пациенты с МГНЗ имеют низкий риск прогрессирования до злокачественного новообразования, если присутствуют все следующие критерии:
    • Сывороточный IgG М-белок <1.5 г/дл с нормальным соотношением  ЛЦС (0.26 до 1.65) или сывороточный IgM М-белок <1.5 г/дл
    • Отсутствие необъяснимых клинических проблем
    • Отсутствие признаков поражения органов-мишеней
• МГНЗ низкого риска
  • Не требуется рутинная биопсия костного мозга и визуализация литических поражений костей
  • Через шесть месяцев получить:
    • ОАК с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов
    • SPEP,  ЛЦС сыворотки
    • Сывороточный креатинин, кальций
• Все остальные пациенты
  • Получить:
    • Консультация гематолога
    • Исследование костного мозга
    • Для дифференциации МГНЗ (<10 процентов клональных клеток костного мозга) от более продвинутых дискразий плазматических клеток (ge10 процентов клональных клеток костного мозга)
    • Визуализация костей (низкодозовая компьютерная томография [КТ] всего тела без контраста)
    • У всех пациентов, кроме тех, у кого IgM МГНЗ без клинического подозрения на поражение костей или миелому

М-белок ≥3 г/дл

• По определению, М-белок ≥3 г/дл не является МГНЗ
• Если М-белок не является IgM, более вероятны множественная миелома или тлеющая множественная миелома
• Если М-белок является IgM, более вероятны макроглобулинемия Вальденстрема, тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема или другие лимфоидные заболевания
• Необходимо получить
  • Консультация гематолога
  • Исследование костного мозга
  • Сывороточный альбумин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), бета-2-микроглобулин, С-реактивный белок (СРБ)
  • Визуализация костей (низкодозовая КТ всего тела без контраста)
    • У пациентов с не-IgM М-белком
• Проверить вязкость сыворотки
  • У пациентов с признаками и симптомами, указывающими на синдром гипервязкости
  • У всех пациентов, независимо от симптомов, с моноклональным пиком белка IgM >4 г/дл или пиком белка IgA или IgG >6 г/дл

Биклональная гаммапатия

• Приблизительно в 5 процентах сывороток с М-белком присутствуют два М-белка (биклональная гаммапатия)
• Пациенты с биклональной гаммапатией неопределенного значения (два разных моноклональных белка) имеют тот же клинический спектр, что и пациенты с МГНЗ
• Их следует обследовать таким же образом

Поликлональная гаммапатия

• Поликлональное увеличение иммуноглобулинов обычно присутствует в виде широкооснованного пика или полосы
  • Обычно с гамма-подвижностью
• Поликлональные гаммапатии чаще всего обусловлены инфекционными, воспалительными или реактивными процессами
• Причина поликлонального увеличения иммуноглобулинов обычно очевидна на основании анамнеза и первоначальных лабораторных тестов
  • Например, заболевание печени, заболевания соединительной ткани, хронические инфекции, гематологические расстройства и негематологические злокачественные новообразования
• Если причина необъяснима, получить дополнительные тесты
  • Антитела к вирусу гепатита С
  • Скрининг на ВИЧ
  • Антинуклеарные, антимитохондриальные и антигладкомышечные антитела (при подозрении на аутоиммунный гепатит)
  • Культуры крови, мочи и жидкости (если пациент находится в остром состоянии)

Гипогаммаглобулинемия

• Гипогаммаглобулинемия (<0.6 г/дл) характеризуется уменьшением размера компонента с гамма-подвижностью на SPEP
• Необходимо проанализировать лекарства на предмет иммунодепрессантов (например, глюкокортикоиды, ритуксимаб, противоэпилептические средства)
• Другие приобретенные причины включают
  • Множественная миелома
  • AL (первичный) амилоидоз
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз
  • Лимфома
  • Нефротический синдром
• Необходимо получить
  • Количественное определение сывороточных уровней IgG, IgA и IgM
  • 24-часовой UPEP и иммунофиксация
• Дальнейшая оценка вторичных причин основывается на комплексном анамнезе и физическом обследовании

Референсный диапазон

• SPEP использует электрофорез для разделения сывороточных белков на пять областей (альбумин, альфа-1, альфа-2, бета и гамма)
• Классы иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgD и IgE) обычно расположены в гамма-области
  • Могут быть также обнаружены в бета-гамма и бета-областях
  • Изредка могут распространяться на альфа-2 глобулиновую область
• Необходимо связаться с лабораторией по поводу интерпретации этих тестов

Алгоритм 1. Первичная оценка отклонений при электрофорезе белков сыворотки у взрослых

Таблица 1. Распознавание моноклонального белка (M-белка) в сыворотке и моче

Таблица 2. Нарушения, ассоциированные с моноклональной гаммапатией

Таблица 3. Классификация моноклональных гаммапатий: МГНЗ и родственные заболевания

Пояснения

Критерии поражения органов/тканей и маркеры прогрессии

• Акронимы CRAB и SLiM представляют следующие маркеры поражения органов/тканей, связанного с ММ, и биомаркеры, ассоциированные с почти неизбежной прогрессией до поражения конечных органов:
  • C – Гиперкальциемия: Сывороточный кальций >0.25  ммоль/л (>1  мг/дл) выше верхнего предела нормы ИЛИ >2.75  ммоль/л (>11  мг/дл)
  • R – Почечная недостаточность: Клиренс креатинина <40  мл/мин ИЛИ сывороточный креатинин >177  мкмоль/л (>2  мг/дл)
  • A – Анемия: Уровень гемоглобина на >20  г/л ниже нижнего предела нормы, ИЛИ уровень гемоглобина <100  г/л
  • B – Поражение костей: Одно или более остеолитических поражений на скелетной рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ
  • S – ≥ 60% клональных плазматических клеток в костном мозге
  • Li – Отношение вовлеченной/невовлеченной сывороточной свободной легкой цепи ≥ 100
  • M – МРТ с >1 очаговым поражением кости или костного мозга

• IgD и IgE гаммапатии: Изредка описываемые пациенты с моноклональными гаммапатиями IgD и IgE также будут отнесены к этой категории
• IgM-МГНЗ и ММ ЛЦ: Общепринято, что IgM-МГНЗ считается подтипом МГНЗ, а ММ ЛЦ — подтипом ММ. Если нет специального различия, то общие термины МГНЗ и ММ включают IgM-МГНЗ и ММ ЛЦ соответственно
• Оценка СЛЦ: При интерпретации анализа СЛЦ в клинической практике следует руководствоваться нормальным референсным диапазоном, указанным лабораторией, выдающей результат. Референсные диапазоны различаются для наборов разных производителей и зависят от используемого прибора. При нормальной функции почек используются возраст-зависимые референсные диапазоны (если доступны). При нарушении функции почек следует использовать референсные диапазоны, скорректированные с учетом расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), если таковые имеются

• (A) Денситограмма этих результатов выявляет высокий пик с узким основанием (отмечен звездочкой) в гамма-области подвижности, который сравнивают с церковным шпилем. Моноклональный белок (М-градиент) имеет денситометрический вид, схожий с видом альбумина (альб), и сопровождается снижением нормального поликлонального гамма-поля
• (B) На электрофореграмме на агарозном геле (анод слева) видно плотное, локализованное пятно (отмечено звездочкой), представляющее собой моноклональный белок с гамма-подвижностью

• (A) Денситограмма этих результатов выявляет широкий пик с широким основанием в гамма-области подвижности. Такой паттерн наиболее часто обусловлен наличием воспалительного или реактивного процесса, такого как хроническое заболевание печени, заболевания соединительной ткани, хроническая инфекция или лимфопролиферативное заболевание
• (B) Поликлональный паттерн наблюдается при электрофорезе белков сыворотки на агарозном геле (анод слева). Полоса справа (красная звездочка) является широкой и распространяется по всей гамма-области подвижности

• При рассмотрении электрофореза белков сыворотки (ЭБСБ) слева направо нормальный паттерн характеризуется большим пиком, представляющим альбумин, за которым следуют значительно меньшие пики для фракций альфа-1, альфа-2, бета и гамма

Первоначальная оценка

• Аномальное количество лейкоцитов (WBC) может быть выявлено в ходе оценки других клинических данных или как случайная аномалия в общем анализе крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом
  • Срочность оценки определяется клиническим состоянием пациента, степенью тяжести аномалии и вовлечением других клеточных линий (эритроциты, тромбоциты)
  • Некоторым пациентам может потребоваться оценка и лечение в условиях неотложной помощи
• Необходимо проанализировать
  • Текущий и предыдущий ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Определить преобладающую аномалию, ее продолжительность и траекторию, а также вовлечение других клеточных линий (эритроциты, тромбоциты)
• Дифференциальный подсчет WBC сообщает о процентах различных подтипов WBC
  • Проценты должны быть преобразованы в абсолютные числа, если это не сообщается лабораторией
  • Для этого умножают процент подтипа WBC на общее количество WBC
• Абсолютные подсчеты
  • Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) — это количество нейтрофилов плюс палочкоядерные, но оно не включает метамиелоциты и менее зрелые формы
  • Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) — это количество лимфоцитов в периферической крови
  • Абсолютное число эозинофилов (АЧЭ) — это количество эозинофилов в периферической крови
  • Абсолютное число моноцитов (АЧМ) — это количество моноцитов в периферической крови
• Оценка зависит от того, является ли общее число WBC низким (лейкопения) или высоким (лейкоцитоз)

Лейкопения

• Лейкопения относится к снижению общего числа WBC (менее 4400 клеток/мкл в большинстве клинических лабораторий)
• Степень лейкопении и затронутый тип(ы) WBC влияют на срочность оценки и необходимость консультации гематолога и/или инфекциониста
• Лейкопения почти всегда связана со снижением числа нейтрофилов
• Причины лейкопении
  • Первичное нарушение костного мозга
  • Подавление или замещение костного мозга
  • Гиперспленизм
  • Дефицит питания (например, кобаламин, фолат, медь)
  • Аутоиммунное расстройство
• Нейтропения
  • Обычно определяется как АЧН < 1500 клеток/мкл (менее 1.5 x 10^9 клеток/л)
  • Всемирная организация здравоохранения определяет нейтропению как АЧН ≤1800 клеток/мкл (≤ 1.8 x 10^9 клеток/л)
  • Необъяснимое АЧН < 500 клеток/мкл (менее 0.5 x 10^9 клеток/л) является неотложным состоянием
• Лимфоцитопения
  • Обычно определяется как АЧЛ < 1000 клеток/мкл для взрослых

Лейкоцитоз

• Лейкоцитоз относится к повышенному числу WBC (более 11000 клеток/мкл в большинстве клинических лабораторий)
• Нейтрофилия является наиболее распространенным типом лейкоцитоза
• Лейкоцитоз может быть также обусловлен увеличением числа моноцитов, эозинофилов, базофилов и/или лимфоцитов
• Острый лейкоцитоз (часы до дней)
  • Более вероятен из-за инфекции, стрессовых реакций, операции или острых лейкозов
• Хронический лейкоцитоз (длится недели до месяцев)
  • Более вероятен из-за хронического воспаления, курения и некоторых злокачественных новообразований
• Нейтрофилия
  • Относится к увеличению числа нейтрофилов в периферической крови по крайней мере на два стандартных отклонения выше среднего
  • Обычно АЧН > 7700 нейтрофилов/мкл (7.7 x 10^9/л)
• Лимфоцитоз
  • Относится к АЧЛ > 4000 лимфоцитов/мкл (4.0 x 10^9/л)
• Эозинофилия
  • Относится к АЧЭ ≥ 500 эозинофилов/мкл (0.5 x 10^9/л) в периферической крови
• Моноцитоз
  • Относится к АЧМ > 800 моноцитов/мкл (0.8 x 10^9/л)
  • Может сопровождать нейтрофилию при различных состояниях, включая инфекции (например, бруцеллез, ветряная оспа/опоясывающий лишай) и злокачественные новообразования (например, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз)

Референсный диапазон

• Нормальный диапазон (два стандартных отклонения выше и ниже среднего) для числа WBC у взрослых составляет 4400 до 11000 клеток/мкл (4.4 до 11 x 10^9 клеток/л) в большинстве клинических лабораторий
• Дифференциальный подсчет WBC должен содержать спектр зрелых лейкоцитов
  • Нейтрофилы обычно составляют 40 до 70 процентов циркулирующих WBC
  • Лимфоциты обычно составляют 8 до 33 процентов циркулирующих WBC
  • Эозинофилы обычно составляют <5 процентов WBC
• Помимо подсчета клеток, многие автоматизированные счетчики клеток обычно рассчитывают и отображают абсолютное значение для каждого типа WBC
  • Другие лаборатории требуют расчета врачом
• Нормальные значения абсолютного подсчета
  • Нормальный АЧН обычно находится между 1500 нейтрофилов/мкл (1.5 x 10^9 клеток) и 7700 нейтрофилов/мкл (7.7 x 10^9/л)
  • Нормальный АЧЛ обычно находится между 1000 лимфоцитов/мкл (1.0 x 10^9/л) и 4000 лимфоцитов/мкл (4.0 x 10^9/л)
  • Нормальный АЧЭ обычно составляет <500 эозинофилов/мкл (0.5 x 10^9/л)
  • Нормальный АЧМ обычно находится между 200 моноцитов/мкл (0.2 x 10^9 клеток) и 800 моноцитов/мкл (0.8 x 10^9/л)
• Нормальные значения могут варьироваться в разных лабораториях

Алгоритм 1. Первоначальная оценка аномального числа лейкоцитов у взрослых

Немедленные действия

• Пациенты в остром состоянии или с чрезвычайно высоким количеством эозинофилов (например, ≥50000 эозинофилов/ мкл  [≥50 x10^9/ л]) требуют госпитализации и срочной оценки причины
  • Необходимо получить консультацию специалиста для руководства по диагностической оценке и/или терапии
• Срочная терапия, снижающая уровень эозинофилов, должна быть рассмотрена
  • При эозинофил-опосредованном миокардите
  • При дизритмии
  • При гипоксии
  • При неврологическом компромиссе
• Для пациентов в остром состоянии терапия не должна откладываться во время лабораторного тестирования

Первоначальная оценка

• Эозинофилия относится к абсолютному числу эозинофилов (АЧЭ) ≥500 эозинофилов/ мкл  (≥0.5 x 10^9/л) в периферической крови
• Существует много возможных причин эозинофилии (таблица 1)
  • Важно, что уровень эозинофилии недостаточен для установления диагноза или прогнозирования вероятности повреждения органов
  • Диагноз лучше всего устанавливается на основе анамнеза пациента, клинической картины и специфического лабораторного тестирования
• Анализ
  • Анамнез и клиническая картина, включая оценку потенциального вовлечения органов
    • Например, сыпь, свистящее дыхание, диарея, сердечно-сосудистые симптомы
  • Принимаемые лекарства (таблица 2)
  • Анамнез путешествий
  • Диетический анамнез (прием сырой или недоваренной пищи как потенциальный источник паразитарной инфекции)
  • Предыдущий общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов, если доступен

Признаки вовлечения органов и/или АЧЭ ≥1500/ мкл 

• Уровни эозинофилии не коррелируют строго с потенциалом эозинофил-опосредованного повреждения тканей
  • Хотя повреждение органов более вероятно при АЧЭ ≥1500/мкл (≥1.5 x10^9/л)
• Пациенты с новыми или изменяющимися признаками или симптомами органной дисфункции и/или  АЧЭ ≥1500/мкл требуют дальнейшей оценки
  • Например, сыпь, сердечные/респираторные нарушения, желудочно-кишечные симптомы или лимфаденопатия
• Всем пациентам следует получить
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Анализ мазка периферической крови
  • Тесты электролитов, функции печени и почек
• Дальнейшее тестирование должно быть индивидуализировано
  • Сердечный тропонин при  АЧЭ ≥1500/мкл, сердечных симптомах или подозрительных данных при физическом осмотре
  • Витамин B12 и триптаза при аномальном мазке крови, анемии или тромбоцитопении, спленомегалии или других данных, предполагающих злокачественное заболевание
  • Визуализация (например, рентгенография грудной клетки, компьютерная томография [КТ]) при респираторных симптомах
  • Оценка инфекционных заболеваний (или эмпирическое лечение) при анамнезе путешествий или проживания, предполагающем возможное воздействие паразитов и инфекций
• Данные органной дисфункции должны побудить к срочной оценке и могут потребовать немедленного начала терапии и консультации специалиста
  • Например, почечная недостаточность, вовлечение печени, субклинический миокардит (повышенный тропонин), аномалии на рентгенограмме грудной клетки
• Эозинофилия, связанная с астмой, обычно слабая или умеренная (например,  <1500/мкл)
  • Более высокие уровни должны побудить к рассмотрению других эозинофильных легочных состояний
  • Например, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА)
• Когда эозинофилия вызвана лекарственной гиперчувствительностью (таблица 2), прекращение приема вызывающего препарата необходимо, если есть данные органной дисфункции
  • Заменить на приемлемые альтернативы для основных лекарств
  • Получать ОАК с дифференциальным подсчетом каждые одну-две недели с периодической переоценкой пациента
  • Для разрешения эозинофилии после прекращения приема препарата могут потребоваться месяцы

Отсутствие признаков вовлечения органов и АЧЭ <1500/мкл 

• Нет анамнеза путешествий
  • За бессимптомными лицами с эозинофилами ≥500/мкл (≥0.5 x 10^9/л) и без клинических данных, предполагающих повреждение органов или вызывающего беспокойство анамнеза путешествий/проживания, можно наблюдать с повторным ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов в течение одного-двух месяцев
• Анамнез путешествий/географический анамнез
  • Получить тестирование на паразитов, основываясь на анамнезе путешествий и/или проживания
  • Паразитические гельминты (стронгилоидоз, трихинеллез, анкилостомидоз) являются наиболее часто выявляемой инфекционной причиной эозинофилии
  • Паразитические инфекции могут протекать бессимптомно
• Подозреваемый препарат
  • Если подозревается лекарственный препарат как причина эозинофилии у пациентов с АЧЭ ≥500 до <1500/мкл  без данных вовлечения органов при первоначальной оценке, прекратить прием неосновных лекарств и повторить ОАК с переоценкой через один-два месяца

Референсный диапазон

• Обычно эозинофилы составляют <5 процентов дифференциального подсчета лейкоцитов
  • Однако для определения наличия эозинофилии требуется АЧЭ
• Нормальный АЧЭ составляет <500 эозинофилов/ мкл  (<0.5 x 10^9/л)
  • Это может быть непосредственно указано в некоторых лабораториях
  • В противном случае потребуется расчет на основе общего числа лейкоцитов и процента эозинофилов

Алгоритм 1. Начальная оценка необъяснимой эозинофилии у взрослых*

Таблица 1. Заболевания и состояния, ассоциированные с эозинофилией

Пояснения

Таблица 2. Типы лекарственных реакций, ассоциированных с эозинофилией

Пояснения 

• Ферритин является основным белком для хранения железа в организме, а также белком острой фазы
• Сывороточный ферритин обычно измеряется для оценки анемии и/или перегрузки железом
• У пациентов может сосуществовать анемия с перегрузкой железом (например, талассемия, наличие множественных трансфузий)
  • Анемия
    • Для различения железодефицитной анемии (низкий уровень ферритина) и анемии хронического заболевания (высокий уровень ферритина) (алгоритм 1)
  • Перегрузка железом
    • Для скрининга нарушений перегрузки железом у пациентов высокого риска (например, наследственный гемохроматоз [НХ] или вторичная перегрузка железом) (алгоритм 2)

Ферритин ≥3000 нг/мл: Немедленные действия

• Обнаружение чрезвычайно высокого уровня ферритина (например, ≥3000 нг/мл  [3000 мкг/л, 6741 пикомоль/л]) должно побудить к рассмотрению нечастых, угрожающих жизни заболеваний, связанных с интенсивной воспалительной реакцией:
  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
    • Острое заболевание с лихорадкой, цитопенией, неврологическими находками и аномальными коагуляционными тестами
  • Сепсис и/или оппортунистическая инфекция у пациента с ослабленным иммунитетом
    • Например, инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), особенно низкое количество CD4
• Уровни ферритина >10000 нг/мл (22470 пикомоль/л) могут также быть связаны с:
  • Фульминантной печеночной недостаточностью
  • Болезнью Стилла с началом во взрослом возрасте
  • Гематологическими злокачественными новообразованиями
• Проанализировать тесты, обычно доступные на момент первоначальной оценки
  • Общий анализ крови (ОАК), дифференциальный подсчет и количество тромбоцитов
  • Протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  • Печеночные биохимические тесты, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ)
  • Азот мочевины крови (АМК), креатинин и общий анализ мочи с микроскопическим исследованием
• Оценить наличие основной инфекции
  • Серология на ВИЧ
  • Культуры крови, мочи, другие культуры по показаниям
• Дополнительное тестирование направлено на предполагаемую основную причину
• Вмешательства, спасающие жизнь, не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования

Ферритин <3000 нг/мл

• Пациенты, не требующие немедленных действий, нуждаются в своевременной оценке для определения причины повышенного ферритина (таблица 1)
• Поскольку ферритин является белком острой фазы, его следует повторить у пациентов с острым заболеванием или восстанавливающихся после него
• Постоянно повышенный ферритин следует интерпретировать совместно с ОАК и другими исследованиями железа
  • Сывороточное железо
  • Общая железосвязывающая способность (ОЖСС)
  • Насыщение трансферрина железом (НТЖ) – отношение сывороточного железа к ОЖСС, выраженное в процентах

Оценка анемии

• Анемия с повышенным ферритином может быть вызвана анемией хронического заболевания или талассемией (с перегрузкой железом или без нее)
• Анемия обычно классифицируется в соответствии с размером эритроцитов (средний корпускулярный объем [MCV]) и скорректированным числом ретикулоцитов (алгоритм 1)

MCV <80 fL 

• Ферритин обычно измеряется совместно с другими исследованиями железа
  • Для различения двух наиболее распространенных причин микроцитарной анемии:
    • Дефицит железа – низкий ферритин
    • Талассемия – повышенный ферритин и НТЖ, обычно пропорционально степени избытка запасов железа
• Талассемия major или intermedia может быть связана со значительной перегрузкой железом
  • У таких пациентов НТЖ ≥45  процентов
• Если талассемия подозревается на основании результатов личного и семейного анамнеза, находок в ОАК и мазке крови, а также исследований железа, необходима дополнительная оценка
• Анемия хронического заболевания (повышенный ферритин) иногда связана с легким микроцитозом, но чаще всего связана с нормоцитарной анемией

MCV 80 до 100 fL 

• Анемия хронического заболевания чаще всего связана с нормоцитарной анемией (MCV 80 до 100 fL)
• Степень повышения ферритина обычно не превышает 1000 нг/мл (мкг/л)
  • Связана с низким сывороточным железом, нормальной или низкой ОЖСС, нормальным или низким НТЖ и неадекватно низким числом ретикулоцитов
• Распространенные причины анемии хронического заболевания включают
  • Острая и хроническая инфекция
  • Хроническое заболевание почек
  • Воспалительные расстройства
  • Злокачественное новообразование
• Миелодиспластические синдромы связаны с цитопениями и/или аномальными морфологиями клеток
• Необходимо получить
  • Абсолютное или скорректированное число ретикулоцитов
  •  АМК, креатинин
  • Печеночные биохимические тесты, включая АЛТ, АСТ
  • С-реактивный белок (СРБ)
  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

MCV  >100 fL 

• Высокий ферритин с макроцитарной анемией (MCV >100 fL) может быть вызван
  • Хроническим заболеванием печени
  • Алкоголь-ассоциированным заболеванием печени
  • Миелодиспластическими синдромами
• Высокий ферритин (из-за неэффективного эритропоэза) также наблюдается при мегалобластных анемиях
  • Например, анемия из-за дефицита витамина B12 или фолата
  • Однако основное состояние обычно лечится до того, как может произойти значительное накопление железа
• Проанализировать мазок периферической крови
  • Особенно если присутствуют цитопении
  • Если лаборатория сообщает о выраженном анизоцитозе
  • Или если ширина распределения эритроцитов высока
• Необходимо получить
  • Абсолютное или скорректированное число ретикулоцитов
  • Печеночные биохимические тесты, включая АЛТ, АСТ
• Последующая оценка зависит от клинического подозрения, основанного на анамнезе, физическом обследовании и предварительных результатах лабораторных тестов

Оценка подозреваемой перегрузки железом

• Потенциальные причины перегрузки железом включают
  • Бета-талассемия intermedia (даже без трансфузии) и другая анемия, связанная с неэффективным эритропоэзом
  • Множественные трансфузии RBC (например, >20 единиц)
  • НХ
  • Хроническое заболевание печени (например, алкоголь-ассоциированное заболевание печени, хронический гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени)
• Типичные лабораторные находки при перегрузке железом включают
  • Повышенный уровень ферритина — ≥200 до 300 нг/мл (мкг/л) у мужчин или ≥150  до 200 нг/мл  (мкг/л) у женщин
  • Повышенный НТЖ (≥45 процентов)
• НТЖ используется для подтверждения или исключения перегрузки железом при НХ
  • Может быть ненадежным при трансфузионной перегрузке железом
• Нормальный ОАК с повышенным ферритином и НТЖ предполагает гемохроматоз (например, НХ)
• Однако у пациентов с гемохроматозом может сосуществовать анемия (например, анемия хронического заболевания) из-за других основных медицинских состояний
• Повторить ферритин с исследованиями железа через один-два месяца (алгоритм 2)
• Для пациентов с постоянно повышенным ферритином и/или НТЖ, получить, если не измерялось недавно:
  • ОАК с индексами RBC
  • Печеночные биохимические исследования (АЛТ, АСТ)
• Дополнительное тестирование зависит от НТЖ

Насыщение трансферрина <45 процентов

• За исключением редких генетических состояний, НТЖ < 45 процентов является хорошим доказательством того, что у пациента нет перегрузки железом
• Семейный анамнез и оценка пациента направляют дальнейшее тестирование
• Всем пациентам с семейным анамнезом НХ следует пройти тестирование на мутацию HFE
• Если этиология высокого ферритина необъяснима, оценить другие причины (таблица 1)
• Распространенные причины высокого ферритина при нормальных общих запасах железа (НТЖ < 45 процентов) включают
  • Алкоголь-ассоциированное заболевание печени
  • Метаболический синдром/ожирение/диабет, с неалкогольной жировой болезнью печени или без нее
  • Системные воспалительные состояния или инфекционные заболевания (например, ВИЧ-инфекция)
  • Злокачественное новообразование

Насыщение трансферрина ≥45 процентов

• Находки очень высокого ферритина и НТЖ ≥45 процентов достаточны для диагностики перегрузки железом у пациентов с известной мутацией HFE или анамнезом множественных трансфузий
• Однако высокий ферритин и/или НТЖ ≥45 процентов могут возникать в отсутствие перегрузки железом у некоторых пациентов (например, алкоголь-ассоциированное заболевание печени)
• Получить, если неизвестно
  • Тестирование на мутацию HFE для НХ
• У пациентов с НТЖ ≥45 процентов и ферритином выше референсного диапазона, тяжесть перегрузки железом может быть определена с помощью:
  • Магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени и других органов
    • Предполагаемая цель исследования должна быть указана в направлении
  • В некоторых случаях – биопсии ткани и/или реакции на курс терапевтической флеботомии
• В отсутствие системных воспалительных или инфекционных заболеваний, более высокие уровни ферритина указывают на большую вероятность более тяжелой печеночной перегрузки железом
  • Но железо в сердце плохо коррелирует с уровнями ферритина
• Выполнить
  • МРТ печени для подтверждения перегрузки железом и оценки ее тяжести (или биопсия печени у отдельных пациентов с необъяснимыми биохимическими аномалиями печени для количественной оценки печеночных запасов, оценки фиброза и диагностики основного заболевания печени)
  • МРТ сердца у отдельных лиц со значительной трансфузионной перегрузкой железом, тяжелой перегрузкой железом, сердечной недостаточностью или аномалиями сердечной проводимости вследствие НХ

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для сывороточного ферритина составляет приблизительно  40 до 200 нг/мл (40 до 200 мкг/л, 89.9 до 449.4 пикомоль/л)
• Диапазон может варьироваться в зависимости от клинической лаборатории и популяции пациентов
  • У женщин пороговые значения сывороточного ферритина для перегрузки железом составляют ≥150 до 200 нг/мл (337 до 449.4 пикомоль/л)
  • У мужчин пороговые значения сывороточного ферритина для перегрузки железом составляют ≥200 до 300 нг/мл (449.4 до 674.1 пикомоль/л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Первичная оценка высокого уровня ферритина у взрослых с анемией*

Алгоритм 2. Первичная оценка высокого уровня ферритина у взрослых с подозрением на перегрузку железом*

Таблица 1. Причины повышения уровня ферритина

Пояснения 

• Референсные диапазоны: Нормальные уровни ферритина в сыворотке крови варьируются от 40 до 200 нг/мл . Диапазоны для нормальных значений различаются в зависимости от пола, популяции и используемых тестовых наборов
• Повышенные уровни ферритина (* ): Считаются  ≥300 нг/мл  у мужчин или  ≥200 нг/мл  у женщин. Степень повышения коррелирует с тяжестью и прогрессированием основного заболевания, и уровни ферритина должны интерпретироваться в контексте клинических данных

Немедленные действия

• Полицитемия – это лабораторный признак, при котором наблюдается увеличение количества эритроцитов ( Эр), а также сопутствующее увеличение концентрации гемоглобина (Hgb) в периферической крови
• Определить пациентов с полицитемией
  • Женщины: Hgb > 16.0 г/дл или гематокрит (Hct) > 48 процентов
  • Мужчины: Hgb > 16.5 г/дл или Hct > 49 процентов
• Срочно оценить пациента на предмет тревожных клинических признаков, включая
  • Гипоксия, отравление угарным газом или другая потенциально опасная для жизни реактивная причина (таблица 1)
  • Клинические состояния, которые могут быть вызваны повышенной вязкостью крови, включая:
    • Преходящее нарушение зрения, инсульт, спутанность сознания
    • Инфаркт миокарда, окклюзия периферической артерии
    • Венозная тромбоэмболия
• Обеспечить неотложное лечение сопутствующих состояний
  • Критические вмешательства (например, гидратация пациента с гиповолемией, лечение тромботических событий) не должны быть отложены во время оценки для определения причины полицитемии

Первоначальная оценка

• Результаты анамнеза, физического обследования и первоначального тестирования помогают отличить относительную полицитемию (например, истощение внутрисосудистого объема) и вторичную полицитемию (например, гипоксия, кардиопульмональные процессы) от редких первичных гематологических процессов (например, истинная полицитемия) (таблица 1)
• Повторить общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
• Срочность оценки увеличивается с более высокими уровнями Hgb, Hct и/или наличием симптомов, которые могут быть связаны с полицитемией
  • Например, плетора, зуд, спленомегалия/боль в животе
• Например, пациент с Hct ≥60 с зудом, эритромелалгией (интенсивная, жгучая боль и/или покраснение конечностей) и чувством распирания в животе должен быть обследован незамедлительно
  • Из-за вероятности истинной полицитемии и существенного риска связанного с ней тромбоза или других осложнений
• Напротив, бессимптомный взрослый с Hct 50 может быть обследован в течение дней или недель
• Для пациентов с постоянной, необъяснимой полицитемией, получить
  • Пульсоксиметрия
  • Печеночные биохимические тесты
  • Электролиты, азот мочевины крови (АМК), креатинин, глюкоза
  • Уровень сывороточного эритропоэтина (EPO)
  • Общий анализ мочи
• Если клинические данные не предполагают, что причиной полицитемии являются истощение объема, гипоксия или кардиопульмональный процесс, целесообразно дальнейшее тестирование
  • Мнения экспертов относительно порядка и объема тестирования различаются
  • Получить консультацию гематолога для руководства оценкой необъяснимого эритроцитоза (оценка может включать JAK2 и другие анализы мутаций генов, исследование костного мозга, визуализацию)

Референсный диапазон

• У взрослых нормальные референсные диапазоны для параметров Эр варьируются в зависимости от пола, расы и возраста (таблица 2)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Начальная оценка высокого уровня гемоглобина и гематокрита у взрослых

Таблица 1. Причины эритроцитоза (полицитемии)

Таблица 2. Нормальные параметры общего анализа крови (ОАК) у взрослых

Пояснения

• Данные параметры были определены для примерно 1500–2000 человек в возрасте от 20 до 80 лет (незначительно варьируются в зависимости от категории). Референсные диапазоны могут различаться в зависимости от используемого прибора. Для получения индивидуальных результатов следует использовать лабораторные референсные значения, предоставленные вместе с ними

• Нейтрофилия (высокое количество нейтрофилов) может быть выявлена в ходе оценки острого или хронического заболевания
• Также может быть обнаружена как случайная аномалия в общем анализе крови (CBC) с дифференциальным подсчетом
• Нейтрофилия может быть единственной аномалией в CBC и мазке крови
  • Может сопровождаться другими аномалиями лейкоцитов (например, лимфоцитозом)
  • Или аномалиями других клеточных линий (например, эритроцитов и тромбоцитов)

Немедленные действия

• Срочность оценки определяется клиническим состоянием пациента, степенью и скоростью нарастания нейтрофилов (если известно) и тревожными находками в мазке периферической крови (например, бластами)
• Необходимо выявить и устранить тревожные клинические признаки, требующие срочного внимания и госпитализации
  • Гемодинамическая нестабильность, высокая лихорадка, гипотермия, дыхательная недостаточность или осложнения инфекции
  • Аномалии WBC, предполагающие тяжелую инфекцию или сепсис (палочкоядерные формы, метамиелоциты, миелоциты, токсическая зернистость или тельца Доле)
  • Гематологические аномалии, предполагающие гематологическое злокачественное новообразование (общее WBC > 100000/\мкл (100 x 10^9/л), бласты, незрелые формы WBC, ядросодержащие эритроциты и/или шистоциты)
• Вмешательства, спасающие жизнь, включая инфузионную терапию и эмпирические антибиотики у пациентов с сепсисом, не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования
• Дополнительные исследования и консультация специалиста будут зависеть от клинической ситуации и вероятного диагноза

Первоначальная оценка

• Пациенты, не требующие немедленных действий, нуждаются в своевременной оценке
  • Для определения клинической значимости повышенного числа WBC
  • Для определения темпа последующей оценки
• Проанализировать CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов на предмет
  • Аномалий других клеточных линий (например, анемия, тромбоцитопения)
  • Наличия незрелых клеток
• Проанализировать медицинский анамнез на предмет данных, объясняющих нейтрофилию (таблица 1)
  • Реактивные расстройства
    • Инфекция
    • Хроническое воспаление из-за ревматического заболевания, воспалительного заболевания кишечника или хронического гепатита
    • Состояние после операции
    • Состояние после спленэктомии или серповидно-клеточная анемия
  • Злокачественные расстройства
    • Острый или хронический лейкоз
    • Миелопролиферативные расстройства
    • Солидные опухоли
• Проанализировать принимаемые лекарства (таблица 1)
• Получить предыдущие CBC и данные мазка периферической крови
  • Чтобы оценить продолжительность и траекторию нейтрофилии
  • Острая нейтрофилия (часы до дней) более вероятна из-за инфекции, стрессовых реакций, операции или острого лейкоза
  • Хроническая нейтрофилия (длится недели до месяцев) более вероятна из-за хронического воспаления, ожирения, курения или некоторых злокачественных новообразований

Кажущийся здоровым пациент

• У кажущегося здоровым человека повторить CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов в течение двух недель
  • Прежде чем инициировать более обширную оценку
• Транзиторная нейтрофилия
  • Транзиторная нейтрофилия без симптомов инфекции наиболее вероятно вызвана реактивным процессом
    • Например, физическая нагрузка, физический или эмоциональный стресс, беременность, ожирение
  • Не требует дальнейшей оценки, если нейтрофилия не рецидивирует или не появляются тревожные клинические признаки
• Персистирующая нейтрофилия
  • У пациентов с персистирующей нейтрофилией диагноз часто очевиден на момент клинической оценки
  • Необъяснимая персистирующая нейтрофилия требует дальнейшей оценки (таблица 1)
  • Персистирующая нейтрофилия может быть ложной, первичной (например, наследственная нейтрофилия, миелопролиферативные расстройства) или вторичной (например, инфекция, стресс или лекарства)
• Оценка и лечение частично зависят от степени нейтрофилии и клинической ситуации
  • Например, пациент с необъяснимым WBC >25000 должен наблюдаться часто и обследоваться на предмет глубокой хронической инфекции или другого хронического воспаления
  • Более низкие уровни хронической нейтрофилии могут наблюдаться с помощью серийных анализов крови, если не появляются тревожные клинические признаки

Подозрение на процесс, лежащий в основе состояния 

• Подозревать иной процесс как причину нейтрофилии у пациентов с тревожными клиническими признаками
  • Например, ухудшение или умеренно высокое WBC >20000/мкл (20 x 10^9/л)
  • Аномалии других клеточных линий
  • Системные симптомы (лихорадка, ночная потливость или непреднамеренная потеря веса)
  • Признаки (органомегалия или лимфаденопатия)
• Темп оценки зависит от степени и траектории (улучшение, ухудшение или стабильность) лейкоцитоза, находок в мазке периферической крови, вероятной этиологии, а также риска и/или наличия активной инфекции
• WBC > 50000/мкл составляет лейкемоидную реакцию на серьезное основное заболевание
  • Например, инфекция, лекарственные препараты, аспления, негематологическое злокачественное новообразование
• У пациентов с подозреваемым основным процессом
  • Проанализировать тесты, часто доступные на момент обращения, которые могут выявить связанные медицинские состояния или осложнения (таблица 1)
    • Рутинные биохимические тесты (электролиты, АМК, креатинин, глюкоза)
    • Печеночные биохимические тесты (например, АЛТ, АСТ, билирубин и щелочная фосфатаза)
    • ESR и CRP
  • Получить общий анализ мочи с осадком
  • Получить серийные CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Исключить инфекцию
    • Инфекции являются наиболее распространенной причиной нейтрофилии как в стационарных, так и в амбулаторных условиях
    • Нейтрофилия со сдвигом влево (увеличение процента палочкоядерных форм, обычно сопровождаемое метамиелоцитами и миелоцитами) обычно связана с острыми бактериальными инфекциями
    • Нейтрофилия с атипичными лимфоцитами обычно связана с вирусными инфекциями
    • Нейтрофилия с моноцитозом может возникать в сочетании с инфекциями, включая бруцеллез, ветряную оспу/опоясывающий лишай, бактериальный эндокардит, туберкулез, малярию, брюшной тиф, сифилис и трипаносомоз
    • Необъяснимая нейтрофилия, даже без диареи, может быть предвестником инфекции Clostridioides difficile
    • Инфекция Clostridioides difficile обычно возникает через 5-10 дней после лечения антибиотиками
  • Культуры крови, мочи и суставной или полостных жидкостей, а также целевая визуализация предполагаемого источника, по мере необходимости
  • Дополнительные исследования и консультация специалиста будут зависеть от результатов
  • Оценить другие причины
    • У пациентов, у которых исключена инфекция, оценить другие распространенные реактивные причины, включая острое и хроническое воспаление, физический и эмоциональный стресс, лекарственные препараты и/или асплению (таблица 1)
    • Хотя это менее распространено, чем реактивные причины, нейтрофилия может наблюдаться при любом из миелопролиферативных новообразований (например, хронический миелоидный лейкоз [CML], истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия) или при солидных опухолях
• Основное злокачественное новообразование следует подозревать у пациентов со следующими необъяснимыми клиническими признаками
  • Постоянно высокое количество нейтрофилов (например, WBC > 50000/мкл [50 x 10^9/л]), тревожный дифференциальный подсчет WBC (например, выраженный сдвиг влево, бласты, эозинофилия, базофилия, дисплазия) или аномалии других клеточных линий (ядросодержащие эритроциты, аномальные количества эритроцитов и/или тромбоцитов)
  • Органомегалия, лимфаденопатия
  • Системные симптомы (например, непреднамеренная потеря веса, ночная потливость, лихорадка и усталость)
• Получить консультацию гематолога для руководства дальнейшим тестированием (например, проточная цитометрия, цитогенетическое тестирование или молекулярное тестирование костного мозга или периферической крови), если подозревается гематологическое злокачественное новообразование

Референсный диапазон

• Общее количество WBC у здоровых взрослых обычно варьируется от 4000 до 11000~клеток/\мкл
• Нейтрофилы могут быть выражены в процентах в дифференциальном подсчете WBC (обычно 40 до 70 процентов циркулирующих WBC являются зрелыми нейтрофилами)
  • Или в абсолютном числе в периферической крови (верхний предел нормы в большинстве клинических лабораторий составляет приблизительно 7700~нейтрофилов/\мкл [WBC/мкл x 70 процентов])
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, скорректированном по возрасту, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Начальная оценка нейтрофилии у взрослых

Таблица 1. Классификация нейтрофилии

Пояснения

Наиболее часто встречающиеся причины нейтрофилии выделены жирным шрифтом.

• (A) Мазок периферической крови показывает нейтрофилы с токсической зернистостью, которая представляет собой темные, крупные гранулы. Также видно тельце Дёле (обозначено стрелкой)
• (B) Нейтрофил с токсической зернистостью, вакуолями (еще одно токсическое изменение) и тельцем Дёле (обозначено стрелкой). Эти изменения характерны для токсических системных заболеваний

• Мазок периферической крови пациента с микроангиопатической гемолитической анемией демонстрирует выраженную фрагментацию эритроцитов
• На мазке видны многочисленные «шлемовидные» клетки (обозначены стрелками) и другие фрагментированные эритроциты (маленькая стрелка); также наблюдаются микросфероциты (большие стрелки)
• Количество тромбоцитов снижено; крупный тромбоцит в центре (пунктирная стрелка) предполагает, что тромбоцитопения обусловлена усиленным разрушением

• Увеличенный вид нормального мазка периферической крови. Также видны несколько тромбоцитов (обозначены стрелками) и нормальный лимфоцит (стрелка). Эритроциты имеют относительно однородный размер и форму
• Диаметр нормального эритроцита должен приблизительно соответствовать диаметру ядра малого лимфоцита; центральное просветление (пунктирная стрелка) должно составлять одну треть его диаметра

• Мазок периферической крови пациента с инфекционным мононуклеозом показывает три атипичных лимфоцита с обильной цитоплазмой

• Тромбоцитопения может быть выявлена в ходе оценки других клинических данных
  • Или как случайная аномалия в общем анализе крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом
• Срочность оценки определяется клиническим состоянием пациента, наличием тревожных признаков и степенью тромбоцитоза
  • Само по себе конкретное число тромбоцитов не является неотложным состоянием
  • Мы предлагаем обследовать пациента с числом тромбоцитов ≥1000000/мкл в течение нескольких дней (алгоритм 1)

Немедленные действия

• Необходимо быстро выявить пациентов с любой степенью тромбоцитоза и тревожными клиническими признаками, включая
  • Неотложные клинические состояния
    • Гемодинамическая нестабильность, дыхательная недостаточность, острый тромбоз, кровотечение
    • Лейкемические бласты, лейкоэритробластоз в мазке периферической крови
  • Признаки и симптомы, предполагающие миелопролиферативное новообразование (МПН)
    • Вазомоторные симптомы — Эритромелалгия, приливы, зуд
    • Конституциональные симптомы — Необъяснимая лихорадка, ночная потливость, потеря веса
    • Необычные тромботические проявления (например, необычные или множественные локализации; возраст <45 лет; необъяснимый, неспровоцированный или рецидивирующий тромбоз)
    • Спленомегалия
• Необходимо проанализировать
  • Предыдущие ОАК, если доступны
• Необходимо получить
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом тромбоцитов
  • Электролиты, азот мочевины крови (АМК), креатинин
  • Печеночные биохимические тесты
  • Мазок периферической крови
• Получить консультацию гематолога для оценки и лечения количества тромбоцитов у пациентов с подозрением на гематологическое злокачественное новообразование

Первоначальная оценка

• Пациенты, не требующие немедленных действий, тем не менее, нуждаются в своевременной клинической оценке
  • Для определения причины тромбоцитоза и риска для пациента
• Первоначальная оценка должна выявить пациентов, у которых более вероятно автономное (то есть злокачественное или наследственное) заболевание, а не реактивный процесс (таблица 1)
• Необходимо получить
  • Предыдущие ОАК, если доступны
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом тромбоцитов для подтверждения уровня тромбоцитоза
• У многих пациентов первоначальная оценка определит причину
• Реактивные процессы составляют большинство случаев тромбоцитоза во всех возрастных группах и клинических ситуациях
• Распространенные причины реактивного тромбоцитоза включают (таблица 1)
  • Анемия/кровопотеря — Дефицит железа, кровопотеря, гемолиз
  • Инфекция — Вирусные, бактериальные, микобактериальные и грибковые причины
  • Неинфекционное воспаление — Злокачественное новообразование, ревматологические состояния, травма, реакции на лекарства
  • Состояние после спленэктомии — Состояние после спленэктомии или функциональная аспления (например, серповидно-клеточная анемия)
• Для этих пациентов дальнейшее тестирование или наблюдение не требуется
  • Если один или два последующих ОАК демонстрируют, что количество тромбоцитов ответило, как ожидалось, в условиях реактивного тромбоцитоза
  • Интервал между подтверждающими ОАК будет варьироваться в зависимости от клинической ситуации
• Если первоначальная оценка подтверждает, но не объясняет причину тромбоцитоза, необходима дополнительная оценка
  • Оценить продолжительность и траекторию тромбоцитоза
• Необходимо получить
  • Мазок периферической крови
    • Для оценки морфологии тромбоцитов
    • Для выявления других гематологических аномалий
    • Для исключения ложного тромбоцитоза
  • Ферритин
    • Для оценки дефицита железа и реактивного тромбоцитоза (некоторые эксперты также включают сывороточное железо и железосвязывающую способность)

Последующая оценка

• Последующая оценка может выявить следующее:
• Ферритин <15 нг/мл
  • Низкий уровень сывороточного ферритина является диагностическим признаком дефицита железа
  • Оценить источник дефицита и восполнить запасы железа
• Ферритин выше нормы
  • Может отражать воспалительное состояние (ферритин является белком острой фазы) или перегрузку железом
  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и/или С-реактивный белок (СРБ) могут быть полезны у пациента с подозрением на воспалительный процесс
• Аномальный мазок периферической крови
  • Обнаружение тревожных находок (например, лейкемических бластов, ядросодержащих эритроцитов, дакриоцитов) в мазке крови требует немедленной оценки гематологом
• Кроме того, получить консультацию гематолога
  • Если причина высокого количества тромбоцитов не определена первоначальной оценкой
  • При подозрении на гематологическое злокачественное новообразование
  • При наличии семейного анамнеза необъяснимого тромбоцитоза
  • Если количество тромбоцитов не реагирует должным образом на лечение реактивной причины

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для количества тромбоцитов составляет приблизительно 150000 до 450000/мкл
  • Может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Начальная оценка высокого количества тромбоцитов у взрослых

Таблица 1. Основные причины реактивного тромбоцитоза

• Лаборатория может сообщать количество ретикулоцитов как абсолютное число или как процент от эритроцитов (RBC)
• Абсолютное число ретикулоцитов имеет преимущество
  • Точно отражает степень ретикулоцитоза независимо от степени анемии
  • В условиях тяжелой анемии процент ретикулоцитов должен быть скорректирован по гемоглобину (HGB) или гематокриту (HCT) (алгоритм 1)

Немедленная оценка

• Некоторым пациентам с особенно тяжелой анемией или другими тревожными находками может потребоваться немедленное жизнеспасающее вмешательство
  • До того, как будет определена этиология высокого уровня ретикулоцитов
• Необходимо быстро выявить и сортировать критически больных пациентов и тех, кому может потребоваться срочное участие специалиста
• К ним относятся лица с любым из следующего
  • Гемодинамическая нестабильность, активное кровотечение, интенсивный гемолиз
  • Подозрение на острую гемолитическую трансфузионную реакцию
  • Вероятная тромботическая микроангиопатия (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [ТТП])
  • Внутрисосудистый гемолиз из-за серьезного нарушения (например, острое диссеминированное внутрисосудистое свертывание [ДВС])
  • Анемия (например, HGB < 7 г/дл [70 г/л]), которую невозможно повысить трансфузией, и/или симптоматическая анемия, связанная с ишемией конечных органов

Первоначальная оценка

• Высокий уровень ретикулоцитов подразумевает ускоренное производство RBC в костном мозге
• Анемия с высоким уровнем ретикулоцитов отражает повышенный эритропоэтический ответ на продолжающийся гемолиз или кровопотерю
• Ретикулоцитоз может также возникать:
  • В ранней фазе восстановления после восполнения дефицита железа или витамина B12
  • После введения эритропоэтина
  • Во время восстановления после повреждения костного мозга (нападение)
• Необходимо определить причину назначения подсчета ретикулоцитов
• Определить, присутствует ли клинически значимое кровотечение (которое может быть скрытым) и/или гемолиз, и, если да, то какова его причина
• Проанализировать общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов (обычно назначается одновременно с подсчетом ретикулоцитов)
• Получить предыдущие отчеты анализа крови, включая ОАК и мазок периферической крови, если доступны

Подозрение на наследственную гемолитическую анемию или ее наличие

• У пациентов с подозрением на наследственную гемолитическую анемию
  • Четкий анамнез анемии на протяжении всей жизни, анемия у нескольких членов семьи, и/или классические находки в мазке периферической крови
  • Получить консультацию гематолога для руководства специфическим тестированием и лечением
• У пациентов с известной наследственной гемолитической анемией (например, серповидно-клеточная анемия, талассемия)
  • Сравнить количество ретикулоцитов с исходным количеством ретикулоцитов
  • Если оно повышено или понижено, получить консультацию гематолога для решения вопроса о любых изменениях
  • Если оно не изменилось, продолжить комплексное медицинское обслуживание (или направить обратно к основному врачу/лечебной команде для продолжения медицинского обслуживания)

Явная причина высокого уровня ретикулоцитов

• Причина ретикулоцитоза может быть очевидна из клинической оценки и анализа доступных лабораторных тестов
• Значительная кровопотеря
  • Выявить и устранить источник кровотечения (например, заболевания желудочно-кишечного тракта, легких, почек или матки; восстановление после операции или травмы)
• Лечение дефицита питательных веществ (например, витамин B12, фолат, железо или медь)
• Введение эритропоэтина
• Восстановление после повреждения костного мозга (например, инфекция [парвовирус], лекарства или алкоголь)
• Отсроченная трансфузионная реакция от переливания продуктов крови в течение предыдущих четырех недель
• Другие состояния, вызывающие гемолиз
  • Спленомегалия из-за тяжелого заболевания печени, инфекционного или неопластического процесса
  • Механический гемолиз из-за сердечного клапана
  • Инфекции (например, Bartonella, паразиты, Babesia, малярия)
  • Новые лекарства (например, лекарственно-индуцированный окислительный гемолиз, лекарственно-связанный иммунный или неаутоиммунный гемолиз)

Неявная причина высокого уровня ретикулоцитов

• Если причина не очевидна из клинической оценки, оценить наличие гемолиза и получить консультацию гематолога
• Проанализировать тесты, обычно доступные на момент сообщения о ретикулоцитах:
  • ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
  • Непрямой билирубин
  • Гаптоглобин
  • Отчет о мазке периферической крови (и, по возможности, анализ врачом любого аномального автоматизированного отчета)
• Гемолитическая анемия устанавливается на основании:
  • Сывороточных маркеров гемолиза (повышенный непрямой билирубин и ЛДГ, пониженный гаптоглобин)
  • Ретикулоцитоз
  • Аномалий в мазке периферической крови
  • Однако не все эти находки обязательно должны присутствовать
• Прямой антиглобулиновый тест (ПАТ, Кумбса) обычно выполняется вместе с оценкой гемолиза для выявления иммунного механизма
• Положительный прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест
  • Если ПАТ положительный, оценить наличие иммунной гемолитической анемии (например, отсроченная гемолитическая трансфузионная реакция или аутоиммунная гемолитическая анемия)
• Отрицательный прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест
  • Если ПАТ отрицательный, вероятен неиммунный гемолиз

Референсный диапазон

• Ретикулоциты могут быть выражены как абсолютное число или как процент от RBC
• Если присутствует анемия, процент ретикулоцитов (но не абсолютное число) должен быть скорректирован по степени анемии
  • Если анемия тяжелая, процент ретикулоцитов должен быть скорректирован по продолжительности жизни ретикулоцитов в циркуляции
• Абсолютное число ретикулоцитов
  • Нормальное абсолютное число ретикулоцитов составляет от 25000 до 75000/мкл
  • Это приблизительно 1 процент от абсолютного числа RBC 5000000 клеток/мкл
• Процент ретикулоцитов
  • Нормальный процент ретикулоцитов у здорового пациента с нормальными HGB и HCT колеблется от 0.5 до 2 процентов
• Скорректированный процент ретикулоцитов
  • Это процент ретикулоцитов, умноженный на HCT пациента, деленный на нормальный HCT
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, указанном в этом отчете

Алгоритм 1. Начальная оценка высокого количества ретикулоцитов у взрослых 

Таблица 1. Распространённые причины гемолиза и гемолитической анемии у взрослых

Пояснения

• Внутриклеточный гемолиз вызван аномалией, присущей самому эритроциту (RBC)
• Внеклеточный гемолиз вызван внешним фактором, который индуцирует разрушение эритроцитов
• Неиммунные причины гемолиза обычно имеют отрицательный Прямой Антиглобулиновый Тест (ПАТ, тест Кумбса), в то время как иммунные причины обычно имеют положительный ПАТ
• Любая гемолитическая анемия может привести к недостаточности гемоглобина A1c (HbA1c)
• АИГА: Аутоиммунная гемолитическая анемия
• ТМА: Тромботическая микроангиопатия
• ГУС: Гемолитико-уремический синдром
• ТТП: Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Г-6-ФДГ: Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
• НС: Наследственный эллиптоцитоз
• НП: Наследственный пиропойкилоцитоз
• НСт: Наследственный стомацитоз
• НК: Наследственный сфероцитоз
• ПК: Пируваткиназа
• ПНГ: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Таблица 2. Причины гемолиза у пациентов, получающих трансфузию

Таблица 3. Классификация Аутоиммунной Гемолитической Анемии (АИГА)

Пояснения

• * Первичная АИГА относится к нарушениям, которые проявляются только иммуноопосредованной гемолитической анемией и при отсутствии какого-либо основного системного заболевания
• (1) Вторичная АИГА относится к нарушениям с иммуноопосредованной гемолитической анемией в присутствии основного заболевания. Распространённые причины перечислены выше
• (2) Инфекционные и постинфекционные причины наиболее часто ассоциированы с болезнью холодовых агглютининов и пароксизмальной холодовой гемоглобинурией
• АИГА: Аутоиммунная гемолитическая анемия
• EBV: Вирус Эпштейна-Барр

Первоначальная оценка

• Лабораторное тестирование CD4 T-клеток с помощью проточной цитометрии сообщает о следующих результатах:
  • Абсолютное количество CD4 (рассчитывается путем умножения процента CD4, процента лимфоцитов и общего количества лейкоцитов [WBC])
  • Процент CD4 (соотношение количества клеток CD4 к общему количеству лимфоцитов)
  • Соотношение CD4:CD8 (сообщается некоторыми лабораториями, но не используется в принятии клинических решений)
• В качестве альтернативы проточной цитометрии, метод CD4 Select использует автоматический гематоанализатор для оценки как абсолютного количества, так и процента CD4
  • Он хорошо коррелирует со стандартной проточной цитометрией
• В целом, количество CD4 не используется для руководства началом антиретровирусной терапии (АРТ)
  • Поскольку АРТ должна быть предложена всем ВИЧ-инфицированным пациентам, включая бессимптомных лиц, независимо от их количества CD4
  • Начало АРТ является более срочным, чем ниже количество CD4
• Абсолютное количество CD4 и процент CD4 используются вместе с клинической оценкой для определения СПИДа (количество CD4 клеток <200 клеток/мкл или наличие любого СПИД-определяющего состояния) и продвинутой ВИЧ-инфекции (количество CD4 <50 клеток/мкл)
• Серийные подсчеты CD4 предоставляют информацию о необходимости начала и продолжения профилактики для предотвращения оппортунистических инфекций
  • Особенно у пациентов с количеством CD4 <200 клеток/мкл
• Все пациенты с низким количеством CD4 должны вестись совместно с клиницистом, имеющим опыт в области ВИЧ
• Консультация специалиста по инфекционным заболеваниям, в частности, должна быть рассмотрена в следующих условиях:
  • Первоначальный диагноз ВИЧ или начало режима АРТ
  • Снижение количества CD4 или количество CD4 <200 клеток/мкл
  • Признаки и/или симптомы оппортунистической инфекции
  • Коинфекция (например, вирусный гепатит, туберкулез)

Анализ предыдущих подсчетов CD4

• Проанализировать предыдущие подсчеты CD4, чтобы определить, есть ли значительное изменение
  • Если предыдущий подсчет CD4 недоступен, повторить подсчет CD4 с использованием той же лаборатории и метода
• Значительным изменением считается изменение абсолютного количества на 30 процентов
  • Или увеличение или уменьшение процента CD4 на 3 процентных пункта
  • Это считается представлением значительного изменения (например, два стандартных отклонения) между двумя тестами, выполненными в течение предыдущих трех-шести месяцев (в одном и том же анализе и лаборатории)
• В целом, абсолютное количество CD4 и процент CD4 являются согласованными
  • Когда абсолютное количество CD4 не согласуется с процентом CD4, клиницист должен оценить факторы, которые могут изменить общее количество WBC (например, инфекция, лекарства, гиперспленизм, употребление алкоголя)
  • Значительные изменения в общем количестве WBC могут повлиять на количество CD4 клеток, но не на процент CD4
• Подсчет CD4 следует повторить после разрешения любой текущей инфекции и/или изменения в приеме лекарств

Подтвержденное снижение количества CD4

• Провести клиническую оценку у пациентов с подтвержденным снижением количества CD4, чтобы определить потенциальные причины изменения
• Если существуют барьеры для приема АРТ, снижение количества CD4 повышает срочность, с которой поставщики должны неоднократно поощрять пациентов к началу терапии
  • У пациентов, которые могут не соблюдать режим АРТ, необходимо устранить барьеры
• Если доступность АРТ ограничена и количество CD4 снижается, лечение приоритизируется для лиц с более продвинутой ВИЧ-болезнью (клиническая стадия 3 или 4 заболевания, таблица 1)
  • Или количеством CD4 клеток <200 клеток/мкл
• У пациентов со снижающимся количеством CD4 оценить необходимость мер по снижению риска оппортунистической инфекции
  • Большинство оппортунистических инфекций возникает ниже определенного порогового значения CD4
  • У бессимптомных пациентов время начала скрининга и/или профилактических антибиотиков для предотвращения симптоматического заболевания зависит от количества CD4, а также других факторов
    • Включая риски воздействия, предыдущую инфекцию, проживание в эндемическом районе и продолжительность терапии АРТ

Подтвержденное увеличение или стабильное количество CD4

• Адекватный иммунный ответ на АРТ определяется как увеличение количества CD4 в диапазоне 50 до 150 клеток/мкл в год
• АРТ следует продолжать независимо от изменения количества CD4
• Меры по снижению риска оппортунистических инфекций должны быть пересмотрены, чтобы определить необходимость продолжения антибиотической профилактики
• Если количество CD4 клеток >500 клеток/мкл, мониторинг количества CD4 клеток необязателен

Референсный диапазон

• Нормальное количество CD4 клеток для большинства лабораторий находится в диапазоне 800 до 1050 клеток/мкл
• Референсные значения варьируются в зависимости от возраста, пола и расы
  • А также от лабораторных инструментов, используемых для выполнения тестов
• Последовательные образцы, обработанные с использованием разных методов или разными лабораториями, следует интерпретировать с осторожностью
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1 Оценка низкого количества CD4-клеток у пациентов с ВИЧ*

Таблица 1 Клиническое Стадирование ВИЧ/СПИД (ВОЗ)

Первоначальная оценка

• Сывороточный фолат обычно измеряется совместно с сывороточным витамином B12 (кобаламином)
  • Для определения этиологии макроцитоза (средний корпускулярный объем [MCV] > 100 fL)
  • Для определения этиологии макроцитарной анемии или легкой панцитопении
• Сывороточный фолат также может быть получен в рамках оценки общего статуса питания
  • Особенно у пациентов с основными желудочно-кишечными или другими состояниями, связанными с дефицитом фолата (таблица 1)

Уровень фолата <2 нг/мл

• Уровни сывороточного фолата ниже 2 нг/мЛ (4.5 нмоль/Л) соответствуют дефициту фолата
  • При отсутствии недавней анорексии или длительного голодания
• Измерить сывороточный витамин B12
  • Если не измерялся ранее
• Дополнительная оценка на одно из основных состояний, связанных с дефицитом фолата (таблица 1), зависит от клинического статуса и симптомов пациента
• Если уровень витамина B12 низкий или лабораторное измерение недоступно на момент, когда фолиевая кислота была восполнена, витамин B12 также должен быть назначен
• Фолиевая кислота не может скорректировать неврологические дефициты, вызванные дефицитом витамина B12
  • Эти дефициты могут стать прогрессирующими и необратимыми, если не лечить дополнительным витамином B12

Уровень фолата 2-4 нг/мл

• Уровни сывороточного фолата от 2 до 4 нг/мЛ (4.5 до 9.1 нмоль/Л) не ставят окончательный диагноз дефицита фолата
• Требуется дальнейшее тестирование для подтверждения или исключения диагноза дефицита фолата и исключения дефицита витамина B12
• Измерить:
  • Метилмалоновая кислота (MMA)
  • Гомоцистеин
• MMA и гомоцистеин — это метаболические промежуточные продукты, которые накапливаются, когда блокируется этап в рециркуляции фолата или гомоцистеина/метионина
  • Как это происходит при дефиците витамина B12
• Для референсных диапазонов MMA и гомоцистеина следует использовать лабораторно-специфические, аналитически-специфические пороговые значения
• MMA и гомоцистеин повышены
  • Дефицит витамина B12 подтвержден
  • Не исключает дефицит фолата
• MMA и гомоцистеин в норме
  • Дефициты витамина B12 и фолата исключены
• MMA в норме, гомоцистеин повышен
  • Дефицит витамина B12 исключен
  • Соответствует дефициту фолата
• Могут быть существенные колебания в измеренных уровнях MMA и гомоцистеина
  • Неожиданно нормальные или аномальные уровни следует повторить
• Если поставлен диагноз дефицита фолата, дополнительная оценка на одно из основных состояний (таблица 1) зависит от клинического статуса и симптомов пациента
• Если дефицит фолата (и витамина B12) исключен тестированием метаболитов, оценить другие причины макроцитоза, анемии и/или гиперсегментированных нейтрофилов, если они присутствуют

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон сывороточного фолата обычно > 4 нг/мЛ (9.1 нмоль/Л)
  • Но может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом лабораторией
• Нормальная концентрация сывороточного фолата исключает дефицит фолата
  • При условии, что у пациента не было недавнего приема пищи, богатой фолатом

Алгоритм 1.  Начальная оценка низкого уровня фолатов у взрослых

Таблица 1. Причины дефицита фолатов

• Несколько стран (например, США, Канада, Коста-Рика, Чили, Южная Африка) обязали производителей обогащать злаковые и крупяные продукты фолиевой кислотой для снижения риска дефектов нервной трубки. Таким образом, дефицит фолатов стал нечастым явлением у лиц, проживающих в этих странах, где проводится обычное обогащение. Однако лица с вышеуказанными состояниями могут иметь повышенный риск развития дефицита фолатов. Обратитесь к UpToDate для получения дополнительной информации о механизмах и других причинах

Первоначальная оценка

• Сывороточный гаптоглобин является одним из нескольких тестов, назначаемых пациентам с подозрением на гемолитическую анемию
• Он должен интерпретироваться совместно со следующими тестами:
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом, количеством тромбоцитов, скорректированным или абсолютным количеством ретикулоцитов
  • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), непрямой билирубин
  • Мазок периферической крови
• Пациенты с гемолитической анемией обычно имеют:
  • Сниженные или отсутствующие уровни гаптоглобина
    • Низкий гаптоглобин (<25 мг/дЛ [<2.5 мкмоль/Л]), вероятно, обусловлен гемолизом
    • Неопределяемый уровень гаптоглобина почти всегда обусловлен гемолизом
  • Анемию, не связанную с другой очевидной причиной
  • Повышенное количество ретикулоцитов, не объясняемое недавним кровотечением, восполнением запасов железа, витамина B12, фолата или назначением эритропоэтина
  • Повышенные ЛДГ и непрямой (неконъюгированный) билирубин
• Количество ретикулоцитов может быть не повышено у пациентов с гемолизом, если костный мозг не может адекватно реагировать
  • Из-за дефицита железа, витамина B12 или фолата
  • Из-за недостаточного количества эритропоэтина вследствие хронической болезни почек
  • Из-за основного заболевания костного мозга
• Необходимо проанализировать клиническую картину и доступные тесты для подтверждения наличия гемолитической анемии и предполагаемой причины (таблица 1)

Наличие тревожных клинических признаков

• Необходимо быстро выявить и провести сортировку остро больных людей с подозрением на состояния, требующие срочного участия специалиста
• Включая пациентов со следующими состояниями:
  • Острая гемолитическая трансфузионная реакция (ОГТР)
  • Вероятная тромботическая микроангиопатия (TMA)
    • Тромбоцитопения и микроангиопатические изменения (шистоциты) в мазке периферической крови (картинка 1)
    • Например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), комплемент-опосредованный гемолитико-уремический синдром (ГУС), TMA, вызванная лекарственными средствами
  • Внутрисосудистый гемолиз, обусловленный основным серьезным заболеванием
    • Например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и низкое количество тромбоцитов) у беременных женщин, катастрофический антифосфолипидный синдром (AФС)
  • Тяжелая анемия (например, гемоглобин <7 г/дЛ [<70 г/Л])
  • Впервые возникший гемолиз с быстрым снижением уровня гемоглобина по сравнению с исходным
  • Гемодинамическая нестабильность или ишемия конечных органов
• Необходимо предупредить персонал банка крови и получить консультацию гематолога для руководства диагностической оценкой и срочной терапией
• Получить (или проанализировать):
  • Определение группы крови и перекрестная проба (или скрининг)
  • Протромбиновое время (ПТ)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  • Печеночные биохимические тесты (включая общий и непрямой билирубин, аланинаминотрансферазу [ALT], аспартатаминотрансферазу [AST])
  • ЛДГ
  • Азот мочевины крови (BUN), креатинин
  • Прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест (DAT)
  • Анализ образца сыворотки на предмет гемоглобинемии, экспресс-тест мочи на предмет гемоглобинурии, если подозревается  ОГТР
• Жизнеспасающие вмешательства не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования

Отсутствие тревожных клинических признаков

• Пациенты, не требующие немедленных действий, нуждаются в своевременной оценке
  • Для определения наличия клинически значимой гемолитической анемии
  • И, если да, для определения причины (таблица 1)
• Клиническая картина, лабораторные результаты и находки в мазке периферической крови определяют дальнейшее тестирование и сроки привлечения специалиста
• Например:
  • Пациенты с пожизненной анемией и классическими находками в мазке периферической крови или положительным семейным анамнезом гемолитической анемии должны быть обследованы на наследственную гемолитическую анемию
    • Примеры включают: гемоглобинопатию (например, серповидно-клеточную анемию, талассемию), дефицит ферментов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [G6PD]), дефект мембраны (например, наследственный сфероцитоз)
  • Пациенты с необъяснимой приобретенной гемолитической анемией должны пройти DAT (тест Кумбса)
    • Для дифференциации иммуноопосредованного гемолиза от неиммуноопосредованного
  • При отсутствии других лабораторных признаков гемолиза у пациента может быть низкий уровень гаптоглобина из-за печеночной недостаточности, травмы брюшной полости, недоедания, беременности или потери белка из почек или желудочно-кишечного тракта
    • Однако гаптоглобин обычно не измеряется рутинно для диагностики этих состояний

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для гаптоглобина составляет приблизительно 83 до 267 мг/дЛ (8.3 до 26.7 мкмоль/Л)
  • Но может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Начальная оценка низкого гаптоглобина у взрослых

Таблица 1. Частые причины гемолиза и гемолитической анемии у взрослых

Пояснения

• Внутриклеточные причины обусловлены нарушением, присущим самим эритроцитам (RBC) Внеклеточные причины обусловлены внешним фактором, который вызывает разрушение эритроцитов Неиммунные причины, как правило, имеют отрицательную пробу Кумбса (отрицательный прямой антиглобулиновый тест [ПАТ]) Иммунные причины обычно имеют положительный ПАТ Для ознакомления с подходом к оценке обратитесь к UpToDate
• Любая гемолитическая анемия может привести к занижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1C)
• АИГА: аутоиммунная гемолитическая анемия, КМ-ТМА: комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия; Г6ФД: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; НЭ: наследственный эллиптоцитоз; НСф: наследственный сфероцитоз; НСт: наследственный стоматоцитоз; ГУС: гемолитико-уремический синдром; НК: наследственный ксероцитоз; ВВИГ: внутривенный иммуноглобулин; ПК: пируваткиназа; Эритроцит: красная кровяная клетка; ТМА: тромботическая микроангиопатия; ТТП: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

• Мазок периферической крови пациента с микроангиопатической гемолитической анемией демонстрирует выраженную фрагментацию эритроцитов Мазок показывает множественные клетки-шлемы (стрелки) и другие фрагментированные эритроциты (маленькая стрелка) Также видны микросфероциты (большие стрелки) Количество тромбоцитов снижено крупный тромбоцит в центре (пунктирная стрелка) предполагает, что тромбоцитопения обусловлена усиленным разрушением

• Вид нормального мазка периферической крови при большом увеличении Также можно увидеть несколько тромбоцитов (стрелки) и нормальный лимфоцит (стрелка) Эритроциты имеют относительно одинаковый размер и форму Диаметр нормального эритроцита должен быть приблизительно равен диаметру ядра малого лимфоцита Центральное просветление (пунктирная стрелка) должно составлять одну треть его диаметра

Немедленные действия

• Необходимо быстро выявить и провести сортировку лиц с потенциально угрожающей жизни анемией
• Включая пациентов со следующими состояниями:
  • Гемодинамическая нестабильность
  • Кровотечение
  • Быстрый или впервые возникший гемолиз
  • Ишемия конечных органов
  • Чрезвычайные ситуации, связанные с панцитопенией (таблица 1)
• Если присутствует любой из этих факторов, необходимо получить:
  • Определение группы крови и перекрестная проба
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом, количеством тромбоцитов
  • Количество ретикулоцитов
  • Протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
  • Печеночные биохимические тесты (включая общий и непрямой билирубин, аланинаминотрансферазу [АЛТ], аспартатаминотрансферазу [АСТ])
  • Азот мочевины крови (АМК), креатинин
• Обследование мазка периферической крови опытным специалистом может выявить аномалии, не обнаруженные автоматизированными машинами
• Жизнеспасающие вмешательства, включая инфузионную терапию и гемодинамическую поддержку, не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования
• Консультация гематолога уместна для:
  • Оценки впервые возникшего гемолиза, цитопений и тревожных аномалий клеточных линий, выявленных ОАК или мазком периферической крови (картинка 1 и картинка 2)
  • Руководства срочной терапией

Первоначальная оценка

• Пациенты, не требующие немедленных действий, нуждаются в своевременной оценке
  • Для определения, есть ли у пациента скрытое кровотечение, признаки усиленного разрушения эритроцитов (гемолиз), супрессия костного мозга или дефицит железа или других питательных веществ (таблица 2)
• Анамнез пациента, предыдущие ОАК (если доступны), симптомы и первоначальные лабораторные результаты определяют дополнительное тестирование для установления причины
• Большинство случаев анемии можно диагностировать, классифицируя анемию по размеру эритроцитов (средний корпускулярный объем [MCV]) и количеству ретикулоцитов
• Получить (проанализировать):
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов для определения скорости падения гемоглобина и гематокрита
  • Абсолютное или скорректированное количество ретикулоцитов
• У пациентов со снижающимся гемоглобином/гематокритом и нормальным или повышенным скорректированным количеством ретикулоцитов, оценить кровопотерю или гемолиз
• Если скрытое кровотечение является источником анемии, MCV обычно нормальный или низкий
  • Тогда как гемолиз обычно связан с нормальным или высоким MCV
• Запросить консультацию гематолога для оценки анемии, связанной с отсутствующим или очень низким количеством ретикулоцитов, впервые возникшим гемолизом или тревожными аномалиями других клеточных линий
• Обследование мазка периферической крови обученным специалистом может выявить аномалии, не обнаруженные автоматизированными машинами, но не требуется всем пациентам
  • Например, не требуется при железодефицитной анемии, диагностированной с помощью исследований железа
• Обследование мазка крови может выявить:
  • Небольшую популяцию эритроцитов с отличительными аномалиями размера или формы на ранней стадии микроцитарной или макроцитарной анемии (когда MCV все еще нормальный)
  • Шистоциты, сфероциты или серповидные формы из-за острого или хронического гемолиза

Низкий средний корпускулярный объем <80 fL

• Различить две наиболее распространенные причины микроцитарной анемии: дефицит железа и, в определенных популяциях, талассемию (таблица 2)
• Получить (проанализировать):
  • Сывороточное железо
  • Общая железосвязывающая способность (ОЖСС)
  • Ферритин
• Определить источник кровотечения, если присутствует дефицит железа (таблица 3)
  • Если необъясним, оценить скрытое желудочно-кишечное кровотечение
• Скорректировать дефицит железа перед оценкой подозреваемой талассемии

Нормальный средний корпускулярный объем (80–100 fL)

• Оценить распространенные причины нормоцитарной анемии, которые включают кровотечение и анемию хронического заболевания (таблица 2)
• Получить (проанализировать):
  • Железо, ОЖСС, ферритин
  • Печеночные биохимические тесты (включая АЛТ, АСТ, общий и непрямой билирубин)
  • Химические анализы (включая АМК, креатинин)
  • С-реактивный белок и/или скорость оседания эритроцитов (СОЭ)
• У пациентов с подозрением на гемолиз получить:
  • Общий и непрямой билирубин
  • Лактатдегидрогеназу (ЛДГ)
  • Гаптоглобин
  • Прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест
• У пациентов с подозрением на кровотечение неизвестной этиологии, оценить скрытое желудочно-кишечное кровотечение

Высокий средний корпускулярный объем >100 fL

• Оценить распространенные причины макроцитарной анемии, включая хроническое употребление алкоголя, гемолиз и дефицит питательных веществ
• Получить (проанализировать):
  • Витамин B12, фолат
  • Печеночные биохимические тесты (включая АЛТ, АСТ, общий и непрямой билирубин)
  • Тиреотропный гормон (ТТГ)
• У пациентов с дефицитом B12 или фолата в мазке периферической крови может наблюдаться мегалобластическая картина крови (картинка 3)
• У пациентов с нормальным или повышенным количеством ретикулоцитов оценить гемолиз, а также кровотечение
• Получить:
  • Общий и непрямой билирубин
  • ЛДГ
  • Гаптоглобин
  • Прямой антиглобулиновый (Кумбса) тест

Референсный диапазон

• У взрослых нормальные референсные диапазоны для параметров эритроцитов варьируются в зависимости от пола, расы и возраста (таблица 4)
• Нижние пределы нормы для уровня гемоглобина варьируются от 13.0 до 14.2 г/дЛ (130 до 142 г/Л) для мужчин
• Нижние пределы нормы для уровня гемоглобина варьируются от 11.6 до 12.3 г/дЛ (116 до 123 г/Л) для женщин
• Нормальные диапазоны могут не применяться к определенным популяциям (например, спортсмены, люди, живущие на больших высотах, курильщики)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Начальная оценка низкого гемоглобина и гематокрита у взрослых

Таблица 1. Неотложные состояния, связанные с панцитопенией

Таблица 2. Причины анемии у взрослых

Пояснения

• Обзор морфологии эритроцитов имеет решающее значение для оценки многих анемий
• RBC — эритроциты, MCV — средний объем эритроцитов, fL — фемтолитры
• Количество ретикулоцитов в пределах нормального диапазона (особенно нижний предел нормы) может быть неадекватным у человека со значительной анемией и может предполагать компонент нарушения функции костного мозга
• Гемолиз, как правило, связан с нормальным или высоким MCV
• Микроцитоз обычно ограничивается типами гемолиза с фрагментацией эритроцитов
• Гемолиз обычно ассоциируется с некоторой степенью макроцитоза, поскольку ретикулоциты крупнее зрелых эритроцитов

Таблица 3. Лабораторные данные при различных стадиях дефицита железа

• Этот рисунок иллюстрирует прогрессирование изменений и показывает, как лучше всего определить различные стадии дефицита железа. Снижение ферритина в сыворотке и снижение запасов железа в костном мозге являются первыми изменениями, за которыми следует снижение НТЖ
• Уровень ферритина в сыворотке может быть повышен вследствие хронических заболеваний или недавнего приема внутрь и при нормальном уровне или норме, маскирующей дефицит железа, и его нельзя использовать для диагностики дефицита железа
• Ферритин в сыворотке может быть повышен при других состояниях, таких как острые инфекции, заболевания печени и ювенильный ревматоидный артрит
• НТЖ в 15 процентов и меньше или ОЖСС >400 мкг/дл может быть полезным, если есть опасения по поводу недавнего приема добавок железа или воспалительного процесса, влияющего на ферритин
• При оценке дефицита железа необходимо учитывать несколько лабораторных тестов
• Окраска на железо костного мозга и свободный протопорфирин эритроцитов/ЭР являются наиболее надежными показателями дефицита железа, но обычно используются только в оценке или диагностике, устойчивой к лечению
• См. UpToDate для нашего подхода к диагностическому тестированию
• MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците, MCV — средний объем эритроцита, ОЖСС — общая железосвязывающая способность, ЭР — эритроциты, НТЖ — насыщение трансферрина железом
• *Нормальный диапазон для гемоглобина варьируется в зависимости от возраста и пола: мужчины, 14 до 17,5 г/дл; женщины, 12,3 до 15,3 г/дл; в отношении детей см. тему UpToDate о железодефицитной анемии у детей
• (1) Нормальное значение не установлено; некоторые клиницисты могут использовать более низкое значение для диагностики дефицита железа

Таблица 4. Нормальные параметры ОАК у взрослых

• Эти параметры были определены для примерно от 500 до 3000 человек в возрасте от 20 до 80 лет (немного различаются по категориям)
• Референсные диапазоны могут отличаться в зависимости от используемого инструмента
• Используйте лабораторно-специфические референсные значения, предоставленные вместе с индивидуальным результатом
• ОАК — общий анализ крови, fL — фемтолитры, MCH — среднее содержание гемоглобина в эритроците, MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците, MCV — средний объем эритроцита, pg — пикограммы, RBC — эритроциты, RDW — ширина распределения эритроцитов, WBC — лейкоциты

• Мазок периферической крови пациента с микроангиопатической гемолитической анемией с выраженной фрагментацией эритроцитов
• Мазок показывает множественные шлемовидные клетки (стрелки) и другие фрагментированные эритроциты (маленькая стрелка)
• Также видны микросфероциты (большие стрелки)
• Количество тромбоцитов снижено
• Крупный тромбоцит в центре (пунктирная стрелка) предполагает, что тромбоцитопения вызвана усиленным разрушением

• Вид нормального мазка периферической крови при большом увеличении
• Видны несколько тромбоцитов (стрелки) и нормальный лимфоцит (стрелка)
• Эритроциты относительно однородны по размеру и форме
• Диаметр нормального эритроцита должен быть примерно равен диаметру ядра малого лимфоцита
• Центральное просветление (пунктирная стрелка) должно составлять одну треть его диаметра

• Лейкоэритробластный мазок периферической крови, демонстрирующий присутствие ядросодержащих эритроцитов и незрелых лейкоцитов
• Этот паттерн возникает при замещении костного мозга, обычно из-за фиброза, который может быть идиопатическим (например, первичный миелофиброз) или реактивным на такие состояния, как метастатический рак

• Вид нормального мазка периферической крови при большом увеличении
• Видны несколько тромбоцитов (стрелки) и нормальный лимфоцит (стрелка)
• Эритроциты относительно однородны по размеру и форме
• Диаметр нормального эритроцита должен быть примерно равен диаметру ядра малого лимфоцита
• Центральное просветление (пунктирная стрелка) должно составлять одну треть его диаметра

• Мазок периферической крови, демонстрирующий гиперсегментированный нейтрофил (семь долей) и макроовалоциты
• Этот паттерн может наблюдаться при дефиците витамина B12 (кобаламина) или фолата

Немедленные действия

• Лимфоцитопения (обычно абсолютное количество лимфоцитов [АКЛ] ниже 1000 клеток/мкл [<1.0 х 10^9 клеток/Л]) может быть обнаружена в ходе оценки других клинических находок или как случайная аномалия в общем анализе крови (CBC) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
• Лимфоцитопения может быть единственной аномалией в CBC и мазке крови
  • Или может сопровождаться другими аномалиями лейкоцитов (например, нейтропенией) или аномалиями в других клеточных линиях (например, эритроцитах и тромбоцитах)
• Срочность оценки определяется остротой заболевания, ранее установленным диагнозом (таблица 1) и наличием других аномалий в CBC и мазке периферической крови
• Необходимо выявить и устранить находки, требующие срочного внимания
  • Гемодинамическая нестабильность, дыхательная недостаточность или осложнения инфекции
  • Снижение функции костного мозга, такое как тяжелая цитопения, панцитопения, или необъяснимое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <500 клеток/мкл (<0.5 х 10^9 клеток/Л)
  • Первичное заболевание костного мозга (например, острый лейкоз, апластическая анемия)
  • Аутоиммунное заболевание, связанное с аутоиммунным разрушением нескольких клеточных линий
• Если есть связанное низкое количество нейтрофилов, степень нейтропении влияет на срочность оценки и необходимость консультации гематолога и/или специалиста по инфекционным заболеваниям

Первоначальная оценка

• У пациентов, не требующих немедленных действий, темп первоначальной оценки и необходимость консультации специалиста зависят от клинического контекста
• Оценить общее состояние здоровья человека
  • Включая признаки недавней или активной инфекции
  • Иммуносупрессивные или цитотоксические лекарства (например, глюкокортикоиды, антилимфоцитарные моноклональные антитела, химиотерапия)
  • Воздействие токсинов (например, алкоголь) и анамнез лучевой терапии
• Лимфоцитопения может быть случайной находкой, особенно у пожилых людей
• Проанализировать предыдущий CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Чтобы определить продолжительность, траекторию и тяжесть лимфоцитопении
  • И наличие аномалий других типов клеток или клеточных линий
• Повторить CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Для подтверждения лимфоцитопении (у кажущегося здоровым человека с легкой лимфоцитопенией, примерно через один месяц)
  • Перед началом более обширной оценки

Транзиторная лимфоцитопения

• Лимфоцитопения, которая разрешается в течение трех месяцев, наиболее вероятно, вызвана транзиторной супрессией костного мозга
  • Например, от бактериальной или вирусной инфекции, недавней операции или другого стресса
• Дальнейшая оценка не требуется
  • Если лимфоцитопения не рецидивирует или не появляются тревожные клинические признаки

Персистирующая лимфоцитопения

• Лимфоцитопения может быть связана с различными состояниями, которые могут быть уже известны на момент клинического обращения
  • Включая:
    • Системные аутоиммунные заболевания, особенно во время активного заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит)
    • Хронические заболевания (например, хроническая болезнь почек, саркоидоз, хроническая инфекция [например, туберкулез, ВИЧ], недоедание)
    • Гематологические заболевания (например, миелодиспластические синдромы, лимфопролиферативные заболевания)
    • Первичные или вторичные иммунодефициты
• Если у пациента есть состояние, связанное с лимфоцитопенией, необходимо управлять основным состоянием (таблица 1)
• У пациентов без известного диагноза персистирующая лимфоцитопения требует дальнейшей оценки
• Повторно обследовать пациента на предмет признаков основного заболевания и исключить активную инфекцию (например, ВИЧ)
• Получить:
  • Серийный CBC с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов (повторить через шесть месяцев, если клинически здоров)
  • Обследование мазка периферической крови
  • Химические анализы (глюкоза, азот мочевины крови, креатинин, электролиты)
  • Печеночные биохимические тесты (включая аланинаминотрансферазу [ALT], аспартатаминотрансферазу [AST], билирубин, щелочную фосфатазу)
  • Электрофорез сывороточных белков и уровни иммуноглобулинов
  • ВИЧ-скрининг четвертого поколения у выбранных лиц (например, с хронической, тяжелой или необъяснимой лимфопенией)
  • Консультация гематолога, если пациент имеет симптомы (потеря веса, лихорадка, проливные ночные поты) или если есть тревожные признаки (например, необъяснимая лимфаденопатия и/или спленомегалия) или другие гематологические аномалии
  • Консультация иммунолога, если подозревается иммунодефицит

Референсный диапазон

• Лимфоцитопения лучше всего оценивается по абсолютному количеству лимфоцитов в периферической крови
  • А не по проценту лимфоцитов в дифференциальном подсчете WBC
• Нормальное АКЛ для взрослых обычно находится в диапазоне 1000 до 4000 лимфоцитов/мкл
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Начальная оценка низкого уровня лимфоцитов у взрослых*

Таблица 1. Причины лимфопении

Немедленные действия

• Нейтропения обычно определяется как абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ниже 1500 клеток/мкл (<1.5 х 10^9 клеток/Л)
• Нейтропения может быть обнаружена в ходе оценки других клинических находок или как случайная аномалия в общем анализе крови (ОАК) и дифференциальном подсчете
• Нейтропения может быть единственной аномалией в ОАК и мазке крови
  • Или может сопровождаться другими аномалиями лейкоцитов (например, лимфоцитами, моноцитами) или аномалиями в других клеточных линиях (например, эритроцитах и тромбоцитах)
• Срочность оценки определяется тем, увеличивает ли степень и траектория нейтропении риск развития у пациента тяжелой инфекции (таблица 1)
  • Также учитывается острота заболевания, был ли диагноз установлен ранее, и есть ли другие аномалии в ОАК и мазке периферической крови
• Все пациенты, независимо от уровня АКН, с признаками сепсиса, гемодинамической нестабильности, дыхательной недостаточности или другими клиническими чрезвычайными ситуациями, требуют немедленной госпитализации и срочной оценки (таблица 2)
• Жизнеспасающие вмешательства и консультация специалиста не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования у пациентов с глубокой нейтропенией
• Необходимо выявить и устранить тревожные клинические признаки, требующие срочного внимания, включая:
  • Лихорадка, острая инфекция или подозрение на сепсис при любой степени нейтропении
  • Необъяснимое АКН <500 клеток/мкл (<0.5 х 10^9 клеток/Л)
  • Подозрение на идиосинкразический лекарственно-индуцированный агранулоцитоз (таблица 3)

Первоначальная оценка

• У пациентов, не требующих немедленной госпитализации, темп первоначальной оценки и необходимость консультации специалиста зависят от клинического контекста
  • А также от степени и траектории нейтропении, вероятной этиологии (таблица 4) и риска активной инфекции (таблица 1)

Повторный общий анализ крови

• Для подтверждения истинной нейтропении повторить ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • И проанализировать отчет о мазке периферической крови

Транзиторная нейтропения

• Пациенты с нормальным количеством нейтрофилов при последующем тестировании, вероятно, имели транзиторную супрессию костного мозга (например, от вирусной инфекции), которая может не повториться
  • Или первоначальная находка была лабораторным артефактом
• Дальнейшая оценка, вероятно, не потребуется
  • Если нейтропения не рецидивирует или не появляются другие тревожные клинические признаки

Персистирующая нейтропения

• У пациентов с персистирующей необъяснимой нейтропенией проанализировать:
  • Предыдущие ОАК, если доступны, для оценки продолжительности, тяжести и траектории нейтропении (улучшение, ухудшение или стабильность) и выявления других цитопений (например, анемии, тромбоцитопении)
  • Анамнез инфекций: изолированная или преобладающая нейтропения может возникать во время или после бактериальных, паразитарных, риккетсиозных и вирусных инфекций, включая гепатит и ВИЧ-инфекцию
  • Лекарства и анамнез на предмет возможной лекарственно-индуцированной нейтропении (таблица 3)
• Обследовать пациента на предмет признаков основного заболевания и признаков текущей инфекции
• Наиболее вероятные места инфекции включают кожу, места установки катетера, зубы, ротоглотку и десневые поверхности, пазухи, легкие, брюшную полость, гениталии и перианальную область
• Получить:
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
    • Для бессимптомных пациентов с АКН ge 1000 клеток/мкл и без тревожных находок в мазке крови, повторить в течение двух-шести недель, с последующей амбулаторной оценкой, если нейтропения сохраняется
    • Повторить в течение одной-двух недель у бессимптомных пациентов, если АКН находится в диапазоне 500 до 999/мкл
    • Необъяснимое АКН <500 клеток/мкл или тревожные находки в мазке крови являются неотложным медицинским состоянием
  • Если не измерялись недавно, получить:
    • Печеночные биохимические тесты (сывороточная АЛТ, АСТ, билирубин и щелочная фосфатаза)
    • Химические анализы (глюкоза, АМК, креатинин, сывороточные электролиты)
• Консультация специалиста может быть уместной у выбранных пациентов

Персистирующая нейтропения с другими цитопениями

• Персистирующая нейтропения, сопровождающаяся анемией и/или тромбоцитопенией, предполагает любое из следующего:
  • Дефицит питательных веществ (например, дефицит витамина B12, фолата, белка/калорий)
  • Гиперспленизм
  • Первичное заболевание костного мозга (например, миелодиспластический синдром, острый лейкоз, апластическая анемия)
    • Если подозревается (например, мазок крови выявляет гранулоциты с аномалией Пельгера-Хюэта или сниженной цитоплазматической зернистостью, незрелые формы), необходима дальнейшая оценка и консультация гематолога
  • Хроническое воспалительное состояние (например, коллагеновые/сосудистые заболевания или другие хронические воспалительные состояния)
  • Аутоиммунное заболевание, связанное с аутоиммунным разрушением нескольких клеточных линий
• Получить:
  • Уровни витамина B12 и фолата
  • ВИЧ-скрининг
  • АНА, антитела к анти-DNA, уровни комплемента и анализ мочи (если есть подозрение на системное аутоиммунное заболевание, например, наличие артрита, серозита)
  • C-реактивный белок, СОЭ (если есть подозрение на хроническое воспалительное заболевание)
• Последующее тестирование направлено на выявление причины и исключение активной инфекции

Персистирующая изолированная нейтропения

• Распространенные причины нейтропении у бессимптомных амбулаторных пациентов включают (таблица 4):
  • Лекарственно-индуцированная нейтропения, обычно возникающая в течение трех месяцев после начала приема нового препарата (таблица 3)
    • Рассмотреть переход на подходящую альтернативу или прекращение приема, если наблюдается тенденция к снижению АКН
    • Контролировать АКН; прекратить прием подозреваемого препарата, если у пациента развивается тяжелая нейтропения
  • Нейтрофильный Подсчет, Связанный с Duffy-null (НПДН), ранее доброкачественная этническая нейтропения, обычно с АКН 800 до 1200 клеток/мкл (0.8 до 1.2 х 10^9 клеток/Л), но может быть ниже
    • Это нормальный подсчет нейтрофилов для пациентов, которые являются Duffy-отрицательными, и это не следует называть «нейтропенией»
    • Эти люди не имеют повышенного риска инфекции и не требуют дальнейшей оценки
    • Duffy-отрицательный тип крови (эритроциты Fya-, Fyb-) может быть подтвержден в Банке крови
  • Во время или после бактериальных, паразитарных, риккетсиозных и вирусных инфекций:
    • Получить у пациентов с факторами риска и/или аномальными печеночными биохимическими тестами: серологические исследования на гепатит, ВИЧ-скрининг
  • Аутоиммунная нейтропения, обычно легкой или умеренной степени тяжести:
    • Получить у пациентов с подозрением на аутоиммунное заболевание: АНА, антитела к анти-DNA, уровни комплемента и анализ мочи
• Хотя миелодиспластические синдромы и гематологические злокачественные новообразования обычно вызывают панцитопению, меньшинство случаев проявляется как изолированная нейтропения

Показания для консультации специалиста

• Консультация гематолога уместна у пациентов с находками, предполагающими сниженную функцию костного мозга или гематологическое злокачественное новообразование:
  • Умеренная (АКН <1000 клеток/мкл [<1.0 х 10^9 клеток/Л]) до тяжелой (АКН <500 клеток/мкл [<0.5 х 10^9 клеток/Л]) нейтропении без четкой этиологии
  • Ухудшение нейтропении или персистенция АКН <1000 клеток/мкл (<1.0 х 10^9 клеток/Л), которая не является НПДН или не вызвана дефицитом питательных веществ, ревматологическим заболеванием или гиперспленизмом (например, из-за цирроза печени, вирусного заболевания)
  • Тревожные находки в мазке периферической крови, предполагающие острый лейкоз или другие гематологические злокачественные новообразования (например, бласты или другие незрелые формы, каплевидные клетки)
  • Развитие необъяснимой цитопении
  • Необъяснимая спленомегалия и/или лимфаденопатия, которые могут быть вызваны злокачественным новообразованием
• Для тех, у кого лихорадка, источник инфекции которой остается неясным, может быть полезна консультация специалиста по инфекционным заболеваниям и посев аспирата костного мозга, включая долгосрочный посев на микобактериальные организмы

Референсный диапазон

• АКН используется для количественной оценки нейтрофилов в периферической крови
• АКН (клеток/мкл) = WBC (клеток/мкл) х процент нейтрофилов ÷ 100
• Нейтропения обычно определяется как АКН <1500 клеток/мкл (<1.5 х 10^9 клеток/Л)
  • Однако Всемирная организация здравоохранения определяет нейтропению как АКН ≤ 1800 клеток/мкл (≤ 1.8 х 10^9 клеток/Л)
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, скорректированном по возрасту, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Первоначальная оценка низкого числа нейтрофилов у взрослых

Таблица 1. Причины нейтропении*

Пояснения

• ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; НАЧС: нейтрофильный счет, ассоциированный с отсутствием антигена Даффи (ранее назывался доброкачественной этнической нейтропенией); СКВ: системная красная волчанка
• Состояния, перечисленные в этой таблице, взяты из сообщений в медицинской литературе и из материалов UpToDate, доступных в связанных темах о нейтропении
• (1) НАЧС ассоциирован с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) от 800 до 1200 клеток/мкл (0,8 до 1,2 х 10^9 клеток/л). Это нормальное число нейтрофилов для пациентов с отсутствием антигена Даффи. НАЧС наследуется у лиц определенных этнических групп (например, африканского происхождения, сефардских евреев, жителей Вест-Индии, йеменцев, греков и арабов) и не связан с повышенным риском инфекции

Таблица 2. Отношение нейтропении к риску инфекции

Таблица 3. Диагностическая оценка пациентов с лихорадкой и нейтропенией

Таблица 4. Основные медикаменты с достоверной ассоциацией с агранулоцитозом

Уровни тромбоцитопении

• Степени тромбоцитопении могут быть классифицированы по следующим пороговым значениям тромбоцитов:
  • Легкая: 100000 до 150000/мкл
  • Умеренная: 50000 до 99000/мкл
  • Тяжелая: <50000/мкл
  • Очень тяжелая: <20000/мкл
• Тяжелая тромбоцитопения сопряжена с большим риском кровотечения, особенно при наличии других факторов риска (например, антикоагулянтные, антиагрегантные средства)
• Очень тяжелая тромбоцитопения сопряжена с большим риском спонтанного кровотечения при большинстве состояний
  • И повышает вероятность необходимости срочного лечения
• Однако корреляция между количеством тромбоцитов и риском кровотечения варьируется в зависимости от основного заболевания и может быть непредсказуемой

Немедленные действия

• Необходимо быстро выявить пациентов с тромбоцитопенией и любым из следующих клинических признаков, которые могут указывать на необходимость срочного лечения:
  • Кровотечение и любое из следующего:
    • Тяжелая тромбоцитопения (то есть количество тромбоцитов <50000/мкл)
    • Использование антиагрегантных или антикоагулянтных средств
    • Основная коагулопатия (например, уремия, печеночная недостаточность, мальабсорбция жирорастворимых витаминов)
  • Необходимость срочной/экстренной процедуры, если:
    • Количество тромбоцитов <100000/мкл перед процедурой высокого риска (например, нейрохирургия, ортопедическая или кардиохирургия)
    • Количество тромбоцитов <50000/мкл перед процедурой низкого риска
  • Венозный, артериальный или мелкососудистый тромбоз любого органа, который может указывать на:
    • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)
    • Вакцино-индуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ)
    • Тромботическая микроангиопатия (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [ТТП], лекарственно-индуцированная тромботическая микроангиопатия [ЛИТМА])
    • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)
    • Антифосфолипидный синдром (АФС)
  • Угрожающий жизни синдром беременности, который может указывать на:
    • HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, низкое количество тромбоцитов)
    • Преэклампсия с тяжелыми признаками; эклампсия
  • Тревожные аномалии других клеточных линий, включая:
    • Шистоциты, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию (картинка 1)
    • Незрелые лейкоциты или бласты, которые могут указывать на острый лейкоз (картинка 2)
    • Панцитопения, которая может указывать на синдром недостаточности костного мозга (таблица 1)
• Получить:
  • Группа крови и перекрестная проба (если кровотечение или необходимость срочной операции)
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Мазок периферической крови
  • Протромбиновое время (ПТ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), концентрация фибриногена в плазме
  • Рутинные химические анализы (электролиты, азот мочевины крови [АМК], креатинин, глюкоза)
  • Печеночные биохимические тесты (включая аспартатаминотрансферазу [АСТ], аланинаминотрансферазу [АЛТ], общий и непрямой билирубин)
• Срочные вмешательства не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования
• Срочная консультация гематолога уместна для диагностики и ведения тромбоцитопенических неотложных состояний и для интерпретации мазка периферической крови
• Предпринять шаги, чтобы:
  • Избегать лекарств, которые нарушают функцию тромбоцитов, таких как аспирин
  • Устранить способствующие факторы, такие как нарушения свертываемости, сепсис, злокачественные новообразования
  • Координировать действия с анестезиологами, хирургами или акушерами перед инвазивными процедурами

Первоначальная оценка

• Пациенты, не требующие немедленных действий, нуждаются в своевременной оценке для подтверждения тромбоцитопении и оценки других гематологических аномалий
• Потенциальные причины тромбоцитопении и необходимость консультации гематолога различаются в зависимости от клинической ситуации (таблица 2)

Госпитализированный или остро больной пациент

• Получить:
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Мазок периферической крови
  • ПТ, АЧТВ
  • Рутинные химические анализы
  • Печеночные биохимические тесты
  • Серология на вирус гепатита C (ВГС)
  • ВИЧ-скрининг
• Проанализировать медицинский анамнез на предмет любого из следующего:
  • Лекарства, начатые в течение последних двух недель, или лекарство, принятое эпизодически и в течение предыдущего дня, что может указывать на лекарственно-индуцированную иммунную тромбоцитопению (таблица 3)
  • Массивная трансфузия: значительная тромбоцитопения может наблюдаться после 10 до 20 единиц крови, с количеством тромбоцитов <50000/мкл
  • Недавняя инфузионная терапия при критическом состоянии, которая может вызвать дилюционную тромбоцитопению
  • Основное заболевание, объясняющее тромбоцитопению (например, инфекция, злокачественное новообразование)
• Дополнительное лабораторное тестирование и консультация должны основываться на предполагаемых диагнозах (например, инфекция, гемолиз, ДВС, ГИТ) (таблица 2)

Амбулаторная помощь или кажущийся здоровым человек

• Прежде чем предпринимать обширную оценку у кажущегося здоровым человека, повторить количество тромбоцитов для исключения транзиторной тромбоцитопении и псевдотромбоцитопении (ложно низкого количества тромбоцитов из-за агрегации) (таблица 2)
• Беременная женщина с изолированной, случайно обнаруженной, легкой тромбоцитопенией, скорее всего, имеет гестационную тромбоцитопению
• Получить:
  • Повторный ОАК с дифференциальным подсчетом, количеством тромбоцитов
  • Обследование мазка периферической крови
• У кажущегося здоровым человека дальнейшая оценка не требуется, если тромбоцитопения транзиторная или вызвана лабораторным артефактом
• При персистирующей тромбоцитопении получить:
  • Печеночные биохимические исследования
  • ВИЧ-скрининг
  • Серология на ВГС
• Лица с бессимптомной, изолированной, случайно обнаруженной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов 100000 до 150000/мкл), скорее всего, имеют иммунную тромбоцитопению (ИТП) и, реже, скрытое заболевание печени или миелодисплазию
• Лекарства также могут быть связаны с изолированной тромбоцитопенией (таблица 3)
• Дополнительное лабораторное тестирование должно основываться на вероятных диагнозах (таблица 2) и наличии других цитопений
• У пациентов с подозрением на дефицит питательных веществ (картинка 3) измерить витамин B12 и у выбранных лиц уровни фолата
• Консультация гематолога может потребоваться для подтверждения нового тромбоцитопенического заболевания (например, ИТП) или для определения другой причины

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон количества тромбоцитов у взрослых составляет 150000 до 450000/мкл
  • Но может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и клинической лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Исходная оценка низкого числа тромбоцитов у взрослых

Таблица 1. Чрезвычайные ситуации, ассоциированные с панцитопенией

Таблица 2. Причины тромбоцитопении у взрослых

Таблица 3. Лекарства, вызывающие изолированную тромбоцитопению