Гигантоклеточный артериит

• Гигантоклеточный артериит (ГКА) — гранулематозное воспаление сосудов крупного и среднего калибра (г.о. сонных артерий, их главных ветвей и аорты)

• Точная этиология неизвестна, роль отводят провоцирующим факторам: инфекционные агенты (вирусы гриппа, герпеса, гепатитов и т.д.) и носительство генов HLA В14, А10, В8
• ГКА возникает вследствие клеточно-опосредованного иммунного ответа на повреждение эндотелия
• Точный триггер ГКА неизвестен, предполагается роль факторов окружающей среды → происходит активация дендритных клеток в адвентиции сосудов → дендритные клетки привлекают Th1- и Th17-клетки, CD8+ T клетки и моноциты
• Моноциты дифференцируются в макрофаги и гигантские клетки, которые продуцируют цитокины (н-р, ИЛ-6, ФНО-α), усиливающие иммунный ответ → развивается очаговое гранулематозное воспаление. Макрофаги выделяют металлопротеиназы, которые разрушают эластичные волокна сосуда. Чаще всего вовлекаются ветви наружных сонных артерий (особенно височные), аорта и позвоночные артерии
• Макрофаги и гигантские клетки продуцируют фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) → стимулируется пролиферация интимы → ишемия и снижение кровотока
• Патоморфология: гранулемы с преобладанием мононуклеаров и многоядерных гигантских клеток, локализующихся во внутренних слоях медии, окружая разрушенную внутреннюю эластическую мембрану

• В основном встречается у женщин и у лиц североевропейского происхождения, развивается в возрасте >50 лет (пик 70-79 лет)
• В 50% сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ)
• Частота ГКА = 0,5-23 случая на 100 000 населения

• M31._ Другие некротизирующие васкулопатии
  • 5 — Гигантоклеточный артериит с ревматической полимиалгией
  • 6 — Другие гигантоклеточные артерииты

• ГКА обычно развивается постепенно, реже имеет острое начало
• Конституциональные симптомы: лихорадка длительно, обильная потливость, общая слабость, анорексия, снижение массы тела, депрессия
• Головная боль — является проявлением сосудистого расстройства
  • Односторонняя головная боль в лобной и теменной областях, болезненность при касании к коже черепа, набухание и отечность височных артерий, ослабление их пульсации — признаки поражения височной артерии 
  • Головная боль в затылочной области указывает на поражение затылочной артерии

• Боль в челюсти встречается у ~50% пациентов с ГКА. Усиливается при жевании и стихает в покое
• Поражение глаз и офтальмологические синдромы
  • Преходящая слепота (amaurosis fugax) является следствием передней ишемической оптической невропатии. Пациенты отмечают выпадение поля зрения или временный эффект завесы в поле зрения одного глаза. Преходящая слепота может привести к необратимой слепоте, поэтому требует неотложной помощи
  • Необратимая потеря зрения, как и преходящая слепота, может быть первым проявлением ГКА и является наиболее опасным осложнением ГКА. Потеря зрения возникает внезапно и протекает безболезненно. В течение одной недели дальнейшая потеря зрения на неповрежденном глазу наступает у 25-50% пациентов, не получавших лечения, поэтому крайне важно своевременно начать адекватную терапию
    • Потеря зрения при ГКА в 85% происходит вследствие передней ишемической оптической нейропатии (AION), которая обычно является результатом окклюзии задней ресничной артерии
    • Реже причиной потери зрения является окклюзия центральной артерии сетчатки, задняя ишемическая оптическая нейропатия (PION, в результате ишемии ретробульбарной части зрительного нерва)
  • Наконец, ишемия головного мозга проявляется гомонимной гемианопсией — дефект поля зрения, затрагивающий либо две правые, либо две левые половины полей зрения обоих глаз
    • Наиболее распространенной причиной при ГКА является инфаркт затылочной доли, вызванный поражением в вертебробазилярном кровообращении
    • В редких случаях двустороннее поражение затылочных долей приводит к двусторонним гомонимным дефектам полей и к развитию кортикальной слепоты. ГКА редко поражает внутричерепные сосуды
  • Диплопия — обычно преходящая, может возникать в результате ишемии почти любой части глазодвигательной системы, включая ствол мозга, глазодвигательные нервы и сами внешние глазные мышцы. В контексте других симптомов ГКА диплопия обладает высокой специфичностью для данного заболевания  Встречается у 5% пациентов с ГКА
  • Синдром Шарля Бонне — феномен визуальных галлюцинаций у психически нормальных людей, потерявших зрение из-за поражений в периферических или центральных зрительных путях. Его возникновение при ГКА редко
• Ревматическая полимиалгия (РПМ) характеризуется скелетно-мышечными проявлениями: выраженные двусторонние, симметричные боли и скованность в мышцах плечевого и тазового пояса и в области шеи, которые усиливаются при движении и уменьшаются в покое
  • Мышечная слабость обычно отсутствует, атрофия мышц не развивается
  • Возможно поражение суставов в виде моно-/ олигоартрита или симметричного серонегативного полиартрита, напоминающего ревматоидный артрит у пожилых (вовлекаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы, реже проксимальные межфаланговые и плюснефаланговые)
  • РПМ при ГКА встречается в 50% случаев, причем у некоторых пациентов симптомы и признаки этих двух состояний проявляются одновременно, в то время как у других они проявляются по отдельности с течением времени
• Поражение крупных сосудов (аорты и ее крупных проксимальных ветвей, особенно в верхних конечностях) приводит к развитию аневризм и рассечению аорты (особенно грудной части), а также стенозу, окклюзии и эктазии крупных артерий
  • Чаще всего поражаются подключичные и подмышечные артерии, а также плечеголовной ствол и бедренные артерии
  • Пациенты с поражением крупных сосудов составляют отдельный фенотип, который отличается от краниального артериита
    • Такие пациенты моложе (средний возраст начала заболевания 66 лет против 72 лет у пациентов с краниальным артериитом)
    • Реже испытывают головные боли (14% против 57%) и чаще имеют перемежающиеся боли рук (51% против 0%)
    • Биопсия височных артерий положительна лишь в 58% случаев, что ниже по сравнению с краниальным артериитом. Тем не менее, клинические проявления этих фенотипов могут перекрываться и в случаях, когда биопсии височных артерий недостаточно для подтверждения диагноза, применяются методы визуализации ПЭТ, КТ-ангиография и дуплексная ультрасонография
  • Аневризма аорты встречается в 10-20% случаев. Грудная аорта, особенно восходящая аорта, поражается чаще, чем брюшная аорта. При этом клинических или лабораторных признаков системной активности ГКА практически нет. К сожалению, предикторы развития аневризмы аорты при ГКА четко не определены. Аневризмы при ГКА не коррелируют с интенсивностью и продолжительностью терапии глюкокортикоидами
  • Диссекция аорты и/или разрыв аорты встречаются редко. Рассечение аорты в основном затрагивает восходящую грудную аорту, и может происходить как на ранней, так и на поздней стадии ГКА. Размер аневризмы не является предиктором рассечения или разрыва аорты. Факторы риска рассечения аорты из-за ГКА также не определены
  • Другие поражения крупных артерий: при ГКА могут поражаться подключичные артерии дистальнее отхода позвоночных артерий и распространяться через аксиллярные артерии на проксимальные плечевые артерии. Появляются артериальный шум, снижение или отсутствие АД и перемежающаяся боль рук, также распространена непереносимость холода пораженной конечностью. Поражение артерий верхних конечностей при ГКА двустороннее, стенка их поражена циркулярно, в отличие эксцентричного поражения при атеросклерозе
• Менее распространенные проявления ГКА
  • Поражение ЦНС. Инсульт при ГКА встречается в 1,5-7,5% в течение первых четырех недель после постановки диагноза. Инсульты при ГКА связаны с поражением вертебробазилярного кровотока, а не с внутричерепным поражением. Поражение позвоночных артерий может проявляться головокружением, атаксией, дизартрией, гомонимной гемианопсией или двусторонней корковой слепотой
  • Респираторные симптомы: чаще всего сухой кашель, вероятнее всего связанный с васкулитом в области кашлевых рецепторов или восходящей глоточной артерии
  • Поражение других областей головы и шеи: часто поражаются ветви наружной сонной артерии, что может вызывать боль в челюсти и зубах, отек лица, боли в горле, боли в языке и макроглоссию
  • Нетипичные проявления: дизартрия, сенсоневральная тугоухость, опухоль груди, поражение женских половых органов, мезентериальная ишемия и перикардит

Лечение ревматической полимиалгии (УД С) (согласно ФКР)

• Монотерапия ГКС — основной метод лечения РПМ Очень быстрый ответ на применение ГК может рассматриваться как диагностический признак ГКА
• Преднизолон — п/о 10-20 мг 1 р/сут утром. В отсутствие эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу ГКС постепенно увеличивают. После нормализации СОЭ и исчезновения симптомов заболевания дозу снижают на 1,25 мг каждые 4 недели до 10 мг/сут, после этого снижать по 1 мг/сутки каждые 4 недели
• В процессе снижения дозы преднизолона тщательно наблюдают за динамикой клинических симптомов, контролируют СОЭ и СРБ каждые 4 недели в течение первых 2-3 месяцев, затем каждые 8-12 недель в течение 12 месяцев после завершения лечения

Лечение гигантоклеточного артериита (согласно ФКР)

• Преднизолон — п/о 20-30 мг/кг/сут до достижения эффекта (не <1 мес)
  При наличии ограничений для применения ГКС, при ГКА без нарушения зрения или поражения крупных сосудов, начальная доза преднизолона м.б. 20 мг/сут
  • В отсутствие эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу ГКС постепенно увеличивают. После достижения эффекта, под контролем клинического состояния, уровня СОЭ и СРБ постепенно снижают дозу преднизолона (по 1,25 мг) на 20-25% в месяц до достижения дозы 20 мг/сутки, затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сутки. В дальнейшем возможно снижение дозы на 1,25 мг каждые 4 недели
  • Больным ГКА не следует назначать ГКС в альтернирующем режиме, поскольку это может повышать риск рецидива. Длительность лечения оценивают индивидуально у каждого больного. Если в течение 6 месяцев на фоне приема преднизолона 2,5 мг/сутки клинические проявления ГКА отсутствуют, то лечение может быть прекращено
• В процессе снижения дозы преднизолона тщательно наблюдают за динамикой клинических симптомов, контролируют СОЭ и СРБ каждые 4 недели в течение первых 2-3 месяцев, затем каждые 8-12 недель в течение 12 месяцев после завершения лечения
• В случае рецидива ГКА после отмены ГКС, при отсутствии симптомов поражения органа зрения или нервной системы могут быть эффективны редуцированные дозы преднизолона (5-10 мг/сут)
• Низкие дозы аспирина рекомендуется назначать всем больным ГКА для снижения риска развития цереброваскулярных и кардиоваскулярных катастроф (УД С)
  • АСК 75-150 мг/сут длительно снижает риск развития слепоты, цереброваскулярных и сосудистых катастроф (ИБС) у больных ГКА
• При тяжелом течении ГКА (офтальмологические осложнения, коронарит) (УД С): назначают высокие дозы преднизолона или применяют в/в пульсовые введения МП
  • Преднизолон п\о 1 мг/кг/сут (не >80 мг) однократно утром (после еды) до достижения эффекта, как правило (не <мес) ИЛИ 
  • Метилпреднизолон в/в 0,5- 1 г/сут (разовая доза не >1 г) 3 дня подряд с последующим назначением преднизолона однократно утром внутрь 0,5-1 мг/кг/сут (не >80 мг) до достижения эффекта, как правило, не менее месяца с дальнейшим снижением дозы
• Неотложное в/в пульсовое введение МП рекомендовано при поражении органа зрения, поскольку при раннем активном лечении возможно полное или частичное восстановление зрения (УД В): применение иммунодепрессантов рассматривают в качестве дополнительной терапии при тяжелом или рефрактерном течении ГКА
  • Метилпреднизолон 10-25 мг/нед. Сочетают с назначением стандартной дозы преднизолона и фолиевой кислоты. Применение МТХ при ГКА снижает риск рецидива заболевания и уменьшает кумулятивную дозу ГКС
• Азатиоприн 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут через год. Сочетают с назначением стандартной дозы преднизолона. Назначают в случаях неэффективности или непереносимости МТ
• При ГКА сочетанное применение ГК и ингибиторов ФНО-α не рекомендовано, поскольку не снижает риск рецидива заболевания

Далее представлено лечение согласно рекомендациям ACR-VF 2021

• Неосложненный ГКА
  • Ежедневный прием внутрь высоких доз ГКС (не ниже 40 мг/сут по преднизолону) — в эквиваленте на преднизолон 40-60 мг/сут (0,7-1 мг/кг/сут, но не >80 мг) внутрь в 1 прием утром в 6:00-8:00 часов. Клинический ответ достигается уже на первой недели лечения. При сохранении или ухудшении симптоматики возможно увеличение дозы до 80 мг по преднизолону
• Осложненный ГКА (присутствует потеря зрения, диплопия, ишемический инсульт или ТИА) 
  • Пульс-терапия метилпреднизолоном в/в 500-1000 мг/сут в течение 3 дней, затем переход на преднизолон п/о 40-60 мг, ИЛИ
  • При недоступности парентеральных ГКС — преднизолон 1 мг/кг/сутки
• ГКС-сберегающие препараты
  • Показания
    • Высокий риск побочных эффектов терапии ГКС (н-р, катаракта, переломы, инфекции, гипертония, диабет, остеопороз и остеонекроз, увеличение веса, выпадение волос, хрупкость капилляров и др.)
    • Рецидив ГКА и признаки церебральной ишемии
    • Индукция ремиссии ГКА (согласно ACR/VF-2021)
  • К ГКС добавляют тоцилизумаб (ТЦЗ) — 162 мг п/к еженедельно или 8 мг/кг в/в (максимально 800 мг на инфузию) ежемесячно — в течение 12-18 мес
    • — При появлении побочных эффектов тоцилизумаба (цитопения, оппортунистическая инфекция, нейтропения, отклонения от нормы показателей функции печени, гиперхолестеринемия) его вводят п/к каждые 2 недели или по 4 мг/кг 1 раз в 4 недели. — Если сохраняется клиническая ремиссия и доза ГКС снижаются, возможна полная отмена тоцилизумаба
    • При рецидивирующем ГКА, достигшего стойкой ремиссии, п/к инъекции тоцилизумаба проводят с интервалом в две недели (или снижают дозу в/в инфузии) — в течение 6-12 месяцев до полного прекращения лечения
    • — NB! Тоцилизумаб влияет на белки острой фазы. Блокируя активность ИЛ-6, он полностью нормализует СОЭ и СРБ, поэтому оценка ГКА у пациента, получающего тоцилизумаб, должна основываться на клинической оценке (а в случае поражения крупных сосудов — на визуализирующих исследованиях)
  • При недоступности тоцилизумаба или высоком риске нежелательных реакций (рецидивирующие инфекции, перфорация ЖКТ, наличие дивертикулита) вместо тоцилизумаба к ГКС добавляют метотрексат (MTX), начиная с 10-15 мг/нед, увеличивают дозу на 5 мг/нед каждые 2-8 нед. до 25 мг/нед (NB! в зависимости от эффективности и переносимости)
    • — MTX >15 мг/нед следует вводить п/к, в связи с лучшей биодоступностью и фармакокинетикой
    • — При АЛТ/АСТ >3xВГН, прием МТХ останавливают и возобновляют после нормализации лаб. показателей в более низкой дозе. Если АЛТ, АСТ не нормализуются после отмены МТХ, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры
    • — Факторы риска НЛР (в первую очередь «гепатотоксичности») при приеме МТХ
      отсутствие приема фолиевой кислоты
      наличие СД
      ожирение
      гиперлипидемия и НАСГ
      интеркуррентные инфекции
      пожилой возраст
      избыточное потребление алкоголя
      рСКФ <60 мл/мин
      АЛТ или АСТ >3х ВГН
      сопутствующий прием препаратов, разрушающих фолиевую кислоту (н-р, триметоприм-сульфаметоксазол, пробенецид)
  • Согласно ACR/VF-2021 при неэффективности перечисленных схем терапии для лечения впервые диагностированного, прогрессирующего или персистирующего ГКА возможно рассмотрение присоединения к терапии ГКС абатацепта (АБА)
• Ацетилсалициловая кислота (АСК) 75-150 мг/сут п/о в 1 прием назначает при нарушении кровотока в позвоночных и сонных артериях — для профилактики церебральных ишемических осложнений. Обязательно сопутствующее назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП)
• При наличии сосудистых осложнениях (аневризма аорты либо стенозы) — тип и сроки проведения хирургического вмешательства должны согласовываться с сосудистым хирургом, имеющим опыт лечения пациентов с СВ, и ревматологом. Фармакотерапия осложнений ГКА предпочтительнее хирургического лечения, т.к. возможно самостоятельное восстановление кровотока при адекватной фармакотерапии или вследствие развития коллатералей
• Снижение дозы ГКС
  • При монотерапии ГКС: начальную дозу преднизолона 60 мг/сут снижают до 50 мг/сут через 2 нед, до 40 мг/сут — к концу 4 нед, при условии разрешения клинической картины и нормализации СОЭ и СРБ. Далее дозу снижают по 5 мг каждые 2 нед достигая 20 мг/сут, затем по 2,5 мг каждые 2 нед достигая 10 мг/сут. После достижения 10 мг/сут доза снижается по 1 мг в месяц (4 недели)

• При приеме ГКС с тоцилизумабом доступно ускоренное снижение дозы ГКС в течение 26 нед

• Рутинный мониторинг активности ГКА
  • Частота и продолжительность наблюдения четко не определены; они подбираются индивидуально в зависимости от продолжительности ремиссии, риска прогрессирования ГКА, локализации поражения, проводимой иммуносупрессивной терапии, а также приверженности пациента лечению и доступности контакта с врачом Идеальным были бы ежемесячные контрольные осмотры первые 6 месяцев лечения, затем при стабильности пациента — каждые 3 мес. Целью контрольных посещений является оценка ответа на терапию и ее побочных эффектов
  • Анамнез и физикальное обследование 
    • Уточняется наличие краниальных симптомов (н-р, головной боли, нарушение зрения, клаудикация челюсти) и симптомов РПМ, а также любых новых или ухудшение прошлых, признаки поражения крупных сосудов (н-р, хромота конечностей, аортальный шум, потеря пульса на периферии)
  • СОЭ и СРБ
    • После начала монотерапии ГКС СОЭ и СРБ улучшаются в течение нескольких дней. СРБ снижается гораздо быстрее, чем СОЭ
    • NB! СОЭ и СРБ являются несовершенными биомаркерами ГКА. СОЭ обычно повышается с возрастом (значение 40 мм/час м.б. нормальным для 80-летнего), у некоторых пациентов аномалии сывороточных белков (н-р, моноклональные гаммапатии и гипергаммаглобулинемия), не связанные с ГКА, могут ложно повышать СОЭ
  • Методы визуализации
    • Для долгосрочного наблюдения за структурными повреждениями (стеноз, окклюзия, дилатация и аневризмы) могут использоваться КТ, КТ-ангиография, МРТ, МР-ангиография и УЗИ. Частота наблюдений и метод визуализации определяются индивидуально. Повторная визуализация новой или увеличивающейся аневризмы аорты рекомендуется через 6 мес. Если аневризма стабильна, интервал между исследованиями может быть увеличен до одного года
• Профилактика побочных эффектов терапии
  • Скрининг на латентный туберкулез
  • Прием ГКС в дозе ≥16 мг по преднизолону ежедневно в течение 8 недель связан с повышенным риском пневмоцистной пневмонии. Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится индивидуализировано с учетом клинической картины и наличия факторов риска: триметоприм/сульфаметоксазол 400/80 мг в сутки или 800/160 мг через день
  • Токсический эффект метотрексата: фолиевая кислота 1 мг/сут не ранее, чем через 24 ч после МТХ. Т.к. MTX выводится почками, то для минимизации риска НЛР и ускорения выведения MTX увеличивают прием жидкости и приводят мочу к щелочному состоянию (рН >7) за 12 ч до приема МТХ
  • Гастрит, язва желудка: ингибиторы протонной помпы
  • Остеопороз: препараты кальция и витамина D, бисфосфонаты
• Рецидив ГКА
  • Частота рецидивов при ГКА варьирует от 34 до 74%. Такой разброс объясняется отсутствием единого определения рецидива ГКА. Большинство рецидивов происходит при приеме преднизолона <20 мг/день, особенно в первый год лечения
  • К рецидиву ГКА относят повышение СОЭ или СРБ, возобновление симптомов (конституциональные симптомы, РПМ, клаудикация нижней челюсти, головная боль, симптомы ишемии конечностей)
    • Повышение СОЭ или СРБ не всегда свидетельствует о рецидиве, поэтому требует тщательного наблюдения и опроса пациента о симптомах. При сочетании повышения СОЭ и СРБ с конституциональными симптомами возможно проведение диагностической визуализации для выявления ГКА крупных сосудов
  • При рецидиве ГКА увеличивается доза ГКС в зависимости от характера рецидива:
    • При наличии зрительных симптомов, связанных с ГКА — дозу преднизолона увеличивают до 40-60 мг/сут; возможно проведение пульс-терапии
    • При наличии остальных симптомов — увеличивают ежедневную дозу ГКС до последней эффективной или на 5-15 мг
    • При наличии РПМ достаточно увеличить дозу преднизолона на 5-7,5 мг/сут
  • Если рецидив произошел у пациента, не получающего ГКС-сберегающий препарат, то его добавляют к терапии ГКС, предпочтительнее тоцилизумаб. Если рецидив произошел на фоне приема тоцилизумаба, то наряду с увеличением дозы ГКС, возможно изменение дозы или способа введения тоцилизумаба
• Непроверенные или неэффективные средства
  • Абатацепт — предложен для лечения ГКА в связи с наличием CD4+ Т-клеток в воспалительном инфильтрате височной артерии. В фазе 2 рандомизированного двойного слепого исследования с участием 49 пациентов с диагностированным или рецидивирующим ГКА, абатацепт показал пограничную статистическую значимость в поддержании ремиссии (48% против 31% на плацебо). Необходимо дальнейшее исследование для определения возможной роли абатацепт
  • Барицитиниб — ингибитор JAK1/JAK2. В проспективном открытом исследовании барицитиниб (4 мг/день) показал хорошую переносимость и позволил большинству пациентов прекратить прием ГКС. Требуются более крупные рандомизированные клинические испытания
  • Маврилимумаб — IgG4 моноклональное антитело, блокирует передачу сигналов к ГМ-КСФ. В фазе 2 исследования маврилимумаб вместе с преднизоном показал лучшие результаты по времени до рецидива и поддержанию ремиссии по сравнению с плацебо. Необходимы дальнейшие исследования для определения его потенциальной роли
  • Азатиоприн — в одном исследовании (31 пациент с ГКА или ПМР) с 150 мг/сут азатиоприна показано небольшое, но статистически значимое снижение средней дозы преднизолона через 52 недели. Только 20 пациентов завершили исследование
  • Устекинумаб — блокирует ИЛ-12 и ИЛ-23, что теоретически обосновывает его использование в лечении ГКА. В открытом исследовании у 14 пациентов с рефрактерным ГКА преднизолон был снижен с 20 мг/сут до 5 мг/сут, а у четырех пациентов прием ГКС был полностью прекращен. Однако последующие исследования были прекращены из-за рецидива у 7 из 10 пациентов
  • Циклофосфамид — используется в лечении системного васкулита. Небольшие исследования показали его пользу у пациентов с высоким риском побочных эффектов от ГКС. В систематическом обзоре 103 случаев, большинство пациентов (86%) ответили на лечение, но у 22% случился рецидив. Побочные эффекты наблюдались трети пациентов, а 12,5% прекратили лечение из-за инфекций и цитопений
  • Другие препараты: неконтролируемые ретроспективные серии показали потенциальную пользу дапсона, лефлуномида и блокаторов ИЛ-1 в лечении ГКА
  • Небольшие рандомизированные испытания показали, что инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб неэффективны в лечении ГКА. Так, в исследовании 44 пациентов инфликсимаб не уменьшил число рецидивов по сравнению с плацебо и не позволил снизить дозу преднизолона до 10 мг/сут без рецидива