Гигантоклеточный артериит
0/0
0/0
Определение
- Гигантоклеточный артериит (ГКА) — гранулематозное воспаление сосудов крупного и среднего калибра (г.о. сонных артерий, их главных ветвей и аорты)
Этиология и патогенез
- Точная этиология неизвестна, роль отводят провоцирующим факторам: инфекционные агенты (вирусы гриппа, герпеса, гепатитов и т.д.) и носительство генов HLA В14, А10, В8
- ГКА возникает вследствие клеточно-опосредованного иммунного ответа на повреждение эндотелия
- Точный триггер ГКА неизвестен, предполагается роль факторов окружающей среды → происходит активация дендритных клеток в адвентиции сосудов → дендритные клетки привлекают Th1- и Th17-клетки, CD8+ T клетки и моноциты
- Моноциты дифференцируются в макрофаги и гигантские клетки, которые продуцируют цитокины (н-р, ИЛ-6, ФНО-α), усиливающие иммунный ответ → развивается очаговое гранулематозное воспаление. Макрофаги выделяют металлопротеиназы, которые разрушают эластичные волокна сосуда. Чаще всего вовлекаются ветви наружных сонных артерий (особенно височные), аорта и позвоночные артерии
- Макрофаги и гигантские клетки продуцируют фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) → стимулируется пролиферация интимы → ишемия и снижение кровотока
- Патоморфология: гранулемы с преобладанием мононуклеаров и многоядерных гигантских клеток, локализующихся во внутренних слоях медии, окружая разрушенную внутреннюю эластическую мембрану
Эпидемиология
- В основном встречается у женщин и у лиц североевропейского происхождения, развивается в возрасте >50 лет (пик 70-79 лет)
- В 50% сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ)
- Частота ГКА = 0,5-23 случая на 100 000 населения
МКБ
- M31._ Другие некротизирующие васкулопатии
- 5 — Гигантоклеточный артериит с ревматической полимиалгией
- 6 — Другие гигантоклеточные артерииты
Клиническая картина
- ГКА обычно развивается постепенно, реже имеет острое начало
- Конституциональные симптомы: лихорадка длительно, обильная потливость, общая слабость, анорексия, снижение массы тела, депрессия
- Головная боль — является проявлением сосудистого расстройства
- Односторонняя головная боль в лобной и теменной областях, болезненность при касании к коже черепа, набухание и отечность височных артерий, ослабление их пульсации — признаки поражения височной артерии
- Головная боль в затылочной области указывает на поражение затылочной артерии
- Боль в челюсти встречается у ~50% пациентов с ГКА. Усиливается при жевании и стихает в покое
- Поражение глаз и офтальмологические синдромы
- Преходящая слепота (amaurosis fugax) является следствием передней ишемической оптической невропатии. Пациенты отмечают выпадение поля зрения или временный эффект завесы в поле зрения одного глаза. Преходящая слепота может привести к необратимой слепоте, поэтому требует неотложной помощи
- Необратимая потеря зрения, как и преходящая слепота, может быть первым проявлением ГКА и является наиболее опасным осложнением ГКА. Потеря зрения возникает внезапно и протекает безболезненно. В течение одной недели дальнейшая потеря зрения на неповрежденном глазу наступает у 25-50% пациентов, не получавших лечения, поэтому крайне важно своевременно начать адекватную терапию
- Потеря зрения при ГКА в 85% происходит вследствие передней ишемической оптической нейропатии (AION), которая обычно является результатом окклюзии задней ресничной артерии
- Реже причиной потери зрения является окклюзия центральной артерии сетчатки, задняя ишемическая оптическая нейропатия (PION, в результате ишемии ретробульбарной части зрительного нерва)
- Наконец, ишемия головного мозга проявляется гомонимной гемианопсией — дефект поля зрения, затрагивающий либо две правые, либо две левые половины полей зрения обоих глаз
- Наиболее распространенной причиной при ГКА является инфаркт затылочной доли, вызванный поражением в вертебробазилярном кровообращении
- В редких случаях двустороннее поражение затылочных долей приводит к двусторонним гомонимным дефектам полей и к развитию кортикальной слепоты. ГКА редко поражает внутричерепные сосуды
- Диплопия — обычно преходящая, может возникать в результате ишемии почти любой части глазодвигательной системы, включая ствол мозга, глазодвигательные нервы и сами внешние глазные мышцы. В контексте других симптомов ГКА диплопия обладает высокой специфичностью для данного заболевания Встречается у 5% пациентов с ГКА
- Синдром Шарля Бонне — феномен визуальных галлюцинаций у психически нормальных людей, потерявших зрение из-за поражений в периферических или центральных зрительных путях. Его возникновение при ГКА редко
- Ревматическая полимиалгия (РПМ) характеризуется скелетно-мышечными проявлениями: выраженные двусторонние, симметричные боли и скованность в мышцах плечевого и тазового пояса и в области шеи, которые усиливаются при движении и уменьшаются в покое
- Мышечная слабость обычно отсутствует, атрофия мышц не развивается
- Возможно поражение суставов в виде моно-/ олигоартрита или симметричного серонегативного полиартрита, напоминающего ревматоидный артрит у пожилых (вовлекаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы, реже проксимальные межфаланговые и плюснефаланговые)
- РПМ при ГКА встречается в 50% случаев, причем у некоторых пациентов симптомы и признаки этих двух состояний проявляются одновременно, в то время как у других они проявляются по отдельности с течением времени
- Поражение крупных сосудов (аорты и ее крупных проксимальных ветвей, особенно в верхних конечностях) приводит к развитию аневризм и рассечению аорты (особенно грудной части), а также стенозу, окклюзии и эктазии крупных артерий
- Чаще всего поражаются подключичные и подмышечные артерии, а также плечеголовной ствол и бедренные артерии
- Пациенты с поражением крупных сосудов составляют отдельный фенотип, который отличается от краниального артериита
- Такие пациенты моложе (средний возраст начала заболевания 66 лет против 72 лет у пациентов с краниальным артериитом)
- Реже испытывают головные боли (14% против 57%) и чаще имеют перемежающиеся боли рук (51% против 0%)
- Биопсия височных артерий положительна лишь в 58% случаев, что ниже по сравнению с краниальным артериитом. Тем не менее, клинические проявления этих фенотипов могут перекрываться и в случаях, когда биопсии височных артерий недостаточно для подтверждения диагноза, применяются методы визуализации ПЭТ, КТ-ангиография и дуплексная ультрасонография
- Аневризма аорты встречается в 10-20% случаев. Грудная аорта, особенно восходящая аорта, поражается чаще, чем брюшная аорта. При этом клинических или лабораторных признаков системной активности ГКА практически нет. К сожалению, предикторы развития аневризмы аорты при ГКА четко не определены. Аневризмы при ГКА не коррелируют с интенсивностью и продолжительностью терапии глюкокортикоидами
- Диссекция аорты и/или разрыв аорты встречаются редко. Рассечение аорты в основном затрагивает восходящую грудную аорту, и может происходить как на ранней, так и на поздней стадии ГКА. Размер аневризмы не является предиктором рассечения или разрыва аорты. Факторы риска рассечения аорты из-за ГКА также не определены
- Другие поражения крупных артерий: при ГКА могут поражаться подключичные артерии дистальнее отхода позвоночных артерий и распространяться через аксиллярные артерии на проксимальные плечевые артерии. Появляются артериальный шум, снижение или отсутствие АД и перемежающаяся боль рук, также распространена непереносимость холода пораженной конечностью. Поражение артерий верхних конечностей при ГКА двустороннее, стенка их поражена циркулярно, в отличие эксцентричного поражения при атеросклерозе
- Менее распространенные проявления ГКА
- Поражение ЦНС. Инсульт при ГКА встречается в 1,5-7,5% в течение первых четырех недель после постановки диагноза. Инсульты при ГКА связаны с поражением вертебробазилярного кровотока, а не с внутричерепным поражением. Поражение позвоночных артерий может проявляться головокружением, атаксией, дизартрией, гомонимной гемианопсией или двусторонней корковой слепотой
- Респираторные симптомы: чаще всего сухой кашель, вероятнее всего связанный с васкулитом в области кашлевых рецепторов или восходящей глоточной артерии
- Поражение других областей головы и шеи: часто поражаются ветви наружной сонной артерии, что может вызывать боль в челюсти и зубах, отек лица, боли в горле, боли в языке и макроглоссию
- Нетипичные проявления: дизартрия, сенсоневральная тугоухость, опухоль груди, поражение женских половых органов, мезентериальная ишемия и перикардит
Диагностика
→ Жалобы и анамнез
- Диагноз ГКА следует рассматривать у пациентов >50 лет при наличии следующих симптомов (особенно при повышенном уровне СОЭ и/или СРБ)
- Новая головная боль или изменение характеристик существующей головной боли
- Внезапное появление зрительных нарушений, особенно временная/постоянная монокулярная потеря зрения
- Клаудикация нижней челюсти
- Необъяснимая лихорадка или другие общие симптомы
- Признаки сосудистых аномалий (н-р, клаудикация конечностей, асимметричное АД, аномальный пульс на радиальной артерии, сосудистые шумы, аномалии височной артерии, такие как болезненность при пальпации, уменьшение амплитуды пульса, наличие узелков)
- Наличие ревматической полимиалгии (РПМ) увеличивает диагностическую значимость этих симптомов
- При наличии только РПМ без симптомов ГКА биопсия височной артерии и визуализация крупных сосудов не требуются
- Проявления ГКА могут быть преходящими, поэтому необходимо уточнять как текущие, так и недавние симптомы ГКА
- Если клиническая картина не характерна для ГКА, то следует рассмотреть альтернативные диагнозы (н-р, лимфома, ЗНО, другие васкулиты, атеросклероз). Н-р, при наличии следующих симптомов
- Аденопатия
- Легочные инфильтраты
- Цианоз пальцев, язвы или гангрена
- Множественный мононеврит
- Инсульт в бассейне средней мозговой артерии
- Признаки гломерулита и/или быстрое нарастание креатинина плазмы
- NB! Эмпирическую терапию глюкокортикостероидами (ГКС) начинают уже на этапе подозрения ГКА из-за высокого риска развития тяжелых осложнений (слепота, ОНМК). NB! Для постановки диагноз ГКА необходимо выявление типичных гистопатологических или визуализирующих данных. Это важно, т.к. лечение высокими дозами ГКС сопряжено с риском побочных эффектов
→ Физикальное обследование
- Ослабление пульса и различное АД между руками. NB! Необходимо пальпировать сонные, плечевые, лучевые, бедренные и тыльные артерии, а также измерять АД на обеих руках
- Увеличение, узловатость, болезненность, гиперемия и ослабление пульсации височных или затылочных артерий
- Шумы при аускультации сонных, подмышечных, плечевых или бедренных артерий и брюшной аорты. Шумы аортальной регургитации может быть признаком аневризмы восходящей аорты с вторичной дилатацией аортального клапана
- Фундоскопия: ватные пятна на сетчатке свидетельствуют о локальной ишемии; при острой потере зрения вследствие AION выявляется отечный бледный диск с размытыми границами. При PION острота зрения снижена, но внешний вид зрительного нерва нормальный, так как ишемическое повреждение произошло далеко за пределами диска зрительного нерва
- Диплопия обычно кратковременна, но если присутствует, то может сопровождаться ограничением движений глаз; диплопия, вызванная инсультом ствола мозга, приводит к отклонению взгляда
- У пациентов с сопутствующей РПМ может быть ограничена активная амплитуда движений плеч, шеи и бедер, что может сопровождаться синовитом запястий и пястно-фаланговых суставов
→ Лабораторная диагностика
- Первоначальные лабораторные исследования включают
- ОАК
- СОЭ и СРБ
- Хотя СОЭ и/или СРБ почти всегда повышены при ГКА, они не специфичны для него. СОЭ и СРБ более ценны для исключения ГКА при нормальных значениях, чем для подтверждения ГКА при повышении
- Полный метаболический профиль (включая уровень креатинина, печеночные тесты, глюкозу)
- Анализ мочи с тест-полосками
- Электрофорез сывороточных белков
- Профиль костей (включая кальций, фосфор, альбумин, общий белок, ЩФ, 25-гидроксивитамин D)
- Лабораторные изменения, отражающие системное воспаление, включают
- ↑ СОЭ ≥50 мм/ч и ↑ СРБ
- Легкий реактивный тромбоцитоз, незначительный лейкоцитоз, нормохромная анемия
- ↑ ЩФ, ↑ АЛТ, ↑ АСТ, ↓ альбумина, ↑ фибриногена, ↑ α2-фракции белков
→ Инструментальная диагностика
- При подозрении на ГКА диагноз подтверждается биопсией или УЗИ височной артерии. Назначение биопсии или УЗИ не должно задерживать начало лечения, и при подозрении на ГКА следует начинать лечение соответствующей дозой глюкокортикоидов
- Биопсия височной артерии является золотым стандартом в диагностике ГКА: проводится односторонняя биопсия височной артерии с размером образца >1 см, не позднее 2-4 недель с начала приема ГКС
- Биопсия височной артерии предпочтительнее ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) сосудов черепа, согласно ACR/VF-2021. Чувствительность биопсии височной артерии составляет 77.3%
- Двусторонняя биопсия височной артерии может быть целесообразна при отрицательных результатах биопсии с одной стороны Вопрос о том, насколько двусторонняя биопсия улучшает чувствительность, остается спорным. Исследования показали разницу в результатах на разных сторонах в пределах 5-9%
- Длина биопсии влияет на диагностическую точность. Рекомендуется брать более длинные образцы, так как после фиксации их длина сокращается. Важно оценивать не менее трех дополнительных срезов на более глубоких слоях для всех отрицательных результатов биопсии
- При терапии ГКС >4 нед частота положительных результатов биопсии снижается. Тем не менее, васкулит можно диагностировать даже через несколько месяцев после начала лечения. Биопсия височной артерии у пациентов с подозрением на ГКА дает положительные результаты в 25-35% случаев
- УЗИ не увеличивает частоту положительных результатов биопсии височной артерии. При ГКА могу поражаться и другие артерии, но их биопсия проводится крайне редко. Височная артерия выбрана не потому, что поражение происходит только в ней, а из-за своей легкодоступности для биопсии
- Типичная гистопатологическая картина ГКА
- Воспаление всех слоев стенки артерии (панартериит) с наличием лимфоцитов, макрофагов и гигантских клеток в ~75% случаев (рис. 1,
- Очаг поражения имеет вид «концентрических колец», с более широким воспалительным кольцом, окружающим внешнюю эластическую мембрану, и более тонким воспалительным кольцом вдоль внутренней эластической мембраны (рис. 3
- Данные воспалительные кольца сливаются друг с другом на участке очага поражения, при этом медиа относительно нетронута и повреждается лишь в тяжелых случаях (рис. 4
- В 25% наблюдается своеобразный ламинарный некроз, состоящий из полосы бесклеточного эозинофильного материала, иногда окаймленной гистиоцитами вдоль внутренней эластической мембраны (рис. 5
- Фибриноидный некроз крайне редок, его наличие должно побудить к рассмотрению альтернативного диагноза (н-р, одного из системных некротизирующих васкулитов, таких как гранулематоз с полиангиитом) (рис. 6
- Иногда воспаление не затрагивает медию и ограничивается периадвентициальными малыми сосудами (рис. 7
- До сих пор неясно, имеют ли эти формы ограниченного воспаления такое же диагностическое и прогностическое значение, как типичные трансмуральные проявления. Ограниченное воспаление на биопсии височной артерии обладает низкой чувствительностью и специфичностью для ГКА, что подчеркивает необходимость диагностики и лечения, основанных на клинической суждении
- В отсутствие воспаления стенки височной артерии, другие структурные изменения (такие как очаговый рубец, гиперплазия интимы, фрагментация внутренней эластической мембраны, кальцификация, адвентициальный фиброз и неоангиогенез), — признаки “затихающего артериита”, неспецифичны для ГКА (рис. 10
- Воспаление всех слоев стенки артерии (панартериит) с наличием лимфоцитов, макрофагов и гигантских клеток в ~75% случаев (рис. 1,
- Ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) является альтернативой биопсии височной артерии при наличии специалиста с большим опытом проведения УЗДС височной артерии. Картина при ГКА: височные артерии имеют кольцевую темную область вокруг просвета сосуда — симптом ореола (представляет собой отек стенок). Ореол размерами 0,3-2,0 мм гипоэхогенный (рис. 11
- Специфичным для ГКА является также «симптом сдавления» — ореол сохраняется при сдавлении просвета сосуда. Возможно выявление стенозов и окклюзии, но они менее специфичны и, следовательно, имеют ограниченную диагностическую ценность
- Преимущества УЗИ: неинвазивность, скорость проведения, отсутствие лучевой нагрузки, возможность оценить другие сосуды (внечерепные, н-р, подмышечную, подключичную — для исключения ГКА крупных сосудов). По обобщенным данным различных исследований специфичность УЗИ в диагностике ГКА по сравнению с биопсией височной артерии составляет 78-100%, а чувствительность 55-100% в зависимости от опыта специалиста
- УЗДС БЦА: отек и утолщение стенки сосуда (симптом гало), несжимаемая артерия, стеноз/окклюзия
- МРТ с МР-ангиографией позволяет выявить отек стенок височных артерий. Общая чувствительность и специфичность составляет 73% и 88% соответственно. Чувствительность снижается после более чем пяти дней приема ГКС
- ПЭТ, КТ и КТ-ангиография не имеют достаточного разрешения для визуализации височной артерии. ПЭТ черепных артерий также затрудняется из-за высокого содержания фтордезоксиглюкозы (ФДГ) в головном мозге. Однако ПЭТ/КТ-сканеры с более высоким разрешением, использующие метод времени пролета (TOF), могут улучшить распознаваемость, но необходимы дальнейшие исследования
- Ситуации, когда первичное обследование не выявило признаков поражения височной артерии, но подозрение на ГКА остается высоким, могут быть объяснены следующим образом
- У пациента есть ГКА, но пропущен очаг поражения при биопсии или УЗИ
- У пациента есть ГКА, но другого фенотипа отличного от краниального артериита, н-р, ГКА крупных сосудов. В данном случае помогает оценка характерной клинической картины: менее пожилой возраст, конституциональные симптомы, РПМ в сочетании с клаудикацией, асимметричным АД, ослаблением пульса, сосудистыми шумами. Выполняются визуализирующие методы исследования аорты и ее ветвей первого порядка (особенно подключичной артерии)
- У пациента нет ГКА
- КТ позволяет визуализировать подмышечные, подключичные и сонные артерии, но не внутригрудную часть аорты (из-за вышележащих костных структур). УЗИ обладает более низкой чувствительностью для выявления поражения брюшной аорты по сравнению с ПЭТ. ПЭТ способна визуализировать все артерии, включая аорту. КТ и КТ-ангиография позволяют выявить концентрическое утолщение стенки, распространяющееся на протяженных участках, что характерно для воспаления крупных сосудов (рис. 12
- МРТ и МР-ангиграфия позволяют выявить утолщение стенки, а в Т2-режиме — наличие отека артериальной стенки (рис. 13
- КТ-ангиография и МР-ангиография также позволяют выявить стенозы, дилатацию и аневризмы. ПЭТ выявляет повышенное поглощение ФДГ метаболически активными клетками, как злокачественными, так и воспалительными, и, таким образом, может выявить очаги васкулита крупных сосудов. Сочетание ПЭТ с КТ позволяет лучше оценить анатомию сосудов. ПЭТ также полезна для выявления рака крупных сосудов, сопровождающегося лихорадкой неизвестного генеза или системными проявлениями (рис. 14
- Ограничения методов визуализации: сложность дифференциации воспаления слизистой оболочки от фиброза или ремоделирования; влияние приема ГКС на результаты; отсутствие стандартов количественного анализа ПЭТ; ионизирующее излучение; необходимость в/в введения контрастного вещества; экономические затраты
- Обследование после выявления ГКА черепных артерий
- При диагностированном ГКА черепных артерий для оценки крупных сосудов возможно проведение УЗИ ветвей аорты (сонных, подключичных и подмышечных артерий). Американский колледж ревматологии (ACR) рекомендует для этих целей прибегать к МР-ангиографии или КТ-ангиографии, но данные методы более затратны и сопряжены с лучевой нагрузкой. Их польза остается неясной
- В проспективных исследованиях показано, что аортит при диагностированном ГКА выявляется у 45% пациентов по данным КТ, у 65% — КТ-ангиографии, и у 50% — ПЭТ. Пациенты с интенсивным воспалением аорты по данным ПЭТ/КТ имеют повышенный риск дилатации аорты. Мета-анализ девяти исследований показал, что аневризмы грудной аорты обнаруживаются у 2-8% пациентов с ГКА
- Они в 17,3 раза более склонны к развитию аневризмы грудного отдела аорты по сравнению с общей популяцией. Крупное исследование в Великобритании показало двукратное увеличение риска аневризмы аорты у пациентов с ГКА. Курение и мужской пол являются независимыми предикторами аневризмы аорты. Диссекция и разрыв аорты составляют 2-6%. Остается неясным, влияет ли лечение на клиническое течение аортита и развитие аневризм
→ Дифференциальная диагностика
- Опухоли различной локализации (в т.ч. головного мозга)
- Невралгия тройничного нерва
- Глаукома
- Старческий амилоидоз
- Неспецифический аортоартериит
- Заболевания, сопровождающиеся застойным диском зрительного нерва
- При ГКА зрительные расстройства обусловлены артериитом задних ресничных артерий
- При исследовании глазного дна обнаруживают отёк диска зрительного нерва, мелкие кровоизлияния
- Окклюзия центральной артерии сетчатки редка и проявляется изменениями, напоминающими застойный диск зрительного нерва ( бледностью сетчатки, на фоне которой выделяется макула)
- Для диф. диагностики застойного диска и изменений зрительного нерва, связанного с ишемией при ГКА, определяют остроту зрения, которая при застойном диске может оставаться длительное время нормальной. При ГКА зрение ухудшается очень быстро, и слепота может развиться в течение 5-7 дней
- Фибромиалгии
- Генерализованная боль, скованность и повышенная утомляемость скелетной мускулатуры, бессонница
- Не характерны лихорадка, анемия, резкое увеличение СОЭ
- Мигрень у пожилых
- Для ГКА характерно изменение стереотипа существовавшей прежде головной боли (локализации, характера, интенсивности, провоцирующих условий)
- При мигрени внешних изменений височной артерии не бывает
- NB! Терапия ГКС ex juvantibus — неспецифический дифференциальный признак, так как интенсивность мигренозных болей также может ослабевать под действием ГК
- VEXAS синдром
- Нейтрофильный дерматоз
- Гематологические нарушения: миелома, миелодиспластический синдром или моноклональная гаммапатия
- Характерные вакуоли в клетках-предшественниках в аспирате костного мозга
- Ген UBA1
Лечение
Лечение ревматической полимиалгии (УД С) (согласно ФКР)
- Монотерапия ГКС — основной метод лечения РПМ Очень быстрый ответ на применение ГК может рассматриваться как диагностический признак ГКА
- Преднизолон — п/о 10-20 мг 1 р/сут утром. В отсутствие эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу ГКС постепенно увеличивают. После нормализации СОЭ и исчезновения симптомов заболевания дозу снижают на 1,25 мг каждые 4 недели до 10 мг/сут, после этого снижать по 1 мг/сутки каждые 4 недели
- В процессе снижения дозы преднизолона тщательно наблюдают за динамикой клинических симптомов, контролируют СОЭ и СРБ каждые 4 недели в течение первых 2-3 месяцев, затем каждые 8-12 недель в течение 12 месяцев после завершения лечения
Лечение гигантоклеточного артериита (согласно ФКР)
- Преднизолон — п/о 20-30 мг/кг/сут до достижения эффекта (не <1 мес)
При наличии ограничений для применения ГКС, при ГКА без нарушения зрения или поражения крупных сосудов, начальная доза преднизолона м.б. 20 мг/сут- В отсутствие эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу ГКС постепенно увеличивают. После достижения эффекта, под контролем клинического состояния, уровня СОЭ и СРБ постепенно снижают дозу преднизолона (по 1,25 мг) на 20-25% в месяц до достижения дозы 20 мг/сутки, затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сутки. В дальнейшем возможно снижение дозы на 1,25 мг каждые 4 недели
- Больным ГКА не следует назначать ГКС в альтернирующем режиме, поскольку это может повышать риск рецидива. Длительность лечения оценивают индивидуально у каждого больного. Если в течение 6 месяцев на фоне приема преднизолона 2,5 мг/сутки клинические проявления ГКА отсутствуют, то лечение может быть прекращено
- В процессе снижения дозы преднизолона тщательно наблюдают за динамикой клинических симптомов, контролируют СОЭ и СРБ каждые 4 недели в течение первых 2-3 месяцев, затем каждые 8-12 недель в течение 12 месяцев после завершения лечения
- В случае рецидива ГКА после отмены ГКС, при отсутствии симптомов поражения органа зрения или нервной системы могут быть эффективны редуцированные дозы преднизолона (5-10 мг/сут)
- Низкие дозы аспирина рекомендуется назначать всем больным ГКА для снижения риска развития цереброваскулярных и кардиоваскулярных катастроф (УД С)
- АСК 75-150 мг/сут длительно снижает риск развития слепоты, цереброваскулярных и сосудистых катастроф (ИБС) у больных ГКА
- При тяжелом течении ГКА (офтальмологические осложнения, коронарит) (УД С): назначают высокие дозы преднизолона или применяют в/в пульсовые введения МП
- Преднизолон п\о 1 мг/кг/сут (не >80 мг) однократно утром (после еды) до достижения эффекта, как правило (не <мес) ИЛИ
- Метилпреднизолон в/в 0,5- 1 г/сут (разовая доза не >1 г) 3 дня подряд с последующим назначением преднизолона однократно утром внутрь 0,5-1 мг/кг/сут (не >80 мг) до достижения эффекта, как правило, не менее месяца с дальнейшим снижением дозы
- Неотложное в/в пульсовое введение МП рекомендовано при поражении органа зрения, поскольку при раннем активном лечении возможно полное или частичное восстановление зрения (УД В): применение иммунодепрессантов рассматривают в качестве дополнительной терапии при тяжелом или рефрактерном течении ГКА
- Метилпреднизолон 10-25 мг/нед. Сочетают с назначением стандартной дозы преднизолона и фолиевой кислоты. Применение МТХ при ГКА снижает риск рецидива заболевания и уменьшает кумулятивную дозу ГКС
- Азатиоприн 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут через год. Сочетают с назначением стандартной дозы преднизолона. Назначают в случаях неэффективности или непереносимости МТ
- При ГКА сочетанное применение ГК и ингибиторов ФНО-α не рекомендовано, поскольку не снижает риск рецидива заболевания
Далее представлено лечение согласно рекомендациям ACR-VF 2021
- Неосложненный ГКА
- Ежедневный прием внутрь высоких доз ГКС (не ниже 40 мг/сут по преднизолону) — в эквиваленте на преднизолон 40-60 мг/сут (0,7-1 мг/кг/сут, но не >80 мг) внутрь в 1 прием утром в 6:00-8:00 часов. Клинический ответ достигается уже на первой недели лечения. При сохранении или ухудшении симптоматики возможно увеличение дозы до 80 мг по преднизолону
- Осложненный ГКА (присутствует потеря зрения, диплопия, ишемический инсульт или ТИА)
- Пульс-терапия метилпреднизолоном в/в 500-1000 мг/сут в течение 3 дней, затем переход на преднизолон п/о 40-60 мг, ИЛИ
- При недоступности парентеральных ГКС — преднизолон 1 мг/кг/сутки
- ГКС-сберегающие препараты
- Показания
- Высокий риск побочных эффектов терапии ГКС (н-р, катаракта, переломы, инфекции, гипертония, диабет, остеопороз и остеонекроз, увеличение веса, выпадение волос, хрупкость капилляров и др.)
- Рецидив ГКА и признаки церебральной ишемии
- Индукция ремиссии ГКА (согласно ACR/VF-2021)
- К ГКС добавляют тоцилизумаб (ТЦЗ) — 162 мг п/к еженедельно или 8 мг/кг в/в (максимально 800 мг на инфузию) ежемесячно — в течение 12-18 мес
- — При появлении побочных эффектов тоцилизумаба (цитопения, оппортунистическая инфекция, нейтропения, отклонения от нормы показателей функции печени, гиперхолестеринемия) его вводят п/к каждые 2 недели или по 4 мг/кг 1 раз в 4 недели. — Если сохраняется клиническая ремиссия и доза ГКС снижаются, возможна полная отмена тоцилизумаба
- При рецидивирующем ГКА, достигшего стойкой ремиссии, п/к инъекции тоцилизумаба проводят с интервалом в две недели (или снижают дозу в/в инфузии) — в течение 6-12 месяцев до полного прекращения лечения
- — NB! Тоцилизумаб влияет на белки острой фазы. Блокируя активность ИЛ-6, он полностью нормализует СОЭ и СРБ, поэтому оценка ГКА у пациента, получающего тоцилизумаб, должна основываться на клинической оценке (а в случае поражения крупных сосудов — на визуализирующих исследованиях)
- При недоступности тоцилизумаба или высоком риске нежелательных реакций (рецидивирующие инфекции, перфорация ЖКТ, наличие дивертикулита) вместо тоцилизумаба к ГКС добавляют метотрексат (MTX), начиная с 10-15 мг/нед, увеличивают дозу на 5 мг/нед каждые 2-8 нед. до 25 мг/нед (NB! в зависимости от эффективности и переносимости)
- — MTX >15 мг/нед следует вводить п/к, в связи с лучшей биодоступностью и фармакокинетикой
- — При АЛТ/АСТ >3xВГН, прием МТХ останавливают и возобновляют после нормализации лаб. показателей в более низкой дозе. Если АЛТ, АСТ не нормализуются после отмены МТХ, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры
- — Факторы риска НЛР (в первую очередь «гепатотоксичности») при приеме МТХ
отсутствие приема фолиевой кислоты
наличие СД
ожирение
гиперлипидемия и НАСГ
интеркуррентные инфекции
пожилой возраст
избыточное потребление алкоголя
рСКФ <60 мл/мин
АЛТ или АСТ >3х ВГН
сопутствующий прием препаратов, разрушающих фолиевую кислоту (н-р, триметоприм-сульфаметоксазол, пробенецид)
- Согласно ACR/VF-2021 при неэффективности перечисленных схем терапии для лечения впервые диагностированного, прогрессирующего или персистирующего ГКА возможно рассмотрение присоединения к терапии ГКС абатацепта (АБА)
- Показания
- Ацетилсалициловая кислота (АСК) 75-150 мг/сут п/о в 1 прием назначает при нарушении кровотока в позвоночных и сонных артериях — для профилактики церебральных ишемических осложнений. Обязательно сопутствующее назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП)
- При наличии сосудистых осложнениях (аневризма аорты либо стенозы) — тип и сроки проведения хирургического вмешательства должны согласовываться с сосудистым хирургом, имеющим опыт лечения пациентов с СВ, и ревматологом. Фармакотерапия осложнений ГКА предпочтительнее хирургического лечения, т.к. возможно самостоятельное восстановление кровотока при адекватной фармакотерапии или вследствие развития коллатералей
- Снижение дозы ГКС
- При монотерапии ГКС: начальную дозу преднизолона 60 мг/сут снижают до 50 мг/сут через 2 нед, до 40 мг/сут — к концу 4 нед, при условии разрешения клинической картины и нормализации СОЭ и СРБ. Далее дозу снижают по 5 мг каждые 2 нед достигая 20 мг/сут, затем по 2,5 мг каждые 2 нед достигая 10 мг/сут. После достижения 10 мг/сут доза снижается по 1 мг в месяц (4 недели)
- При приеме ГКС с тоцилизумабом доступно ускоренное снижение дозы ГКС в течение 26 нед
- Рутинный мониторинг активности ГКА
- Частота и продолжительность наблюдения четко не определены; они подбираются индивидуально в зависимости от продолжительности ремиссии, риска прогрессирования ГКА, локализации поражения, проводимой иммуносупрессивной терапии, а также приверженности пациента лечению и доступности контакта с врачом Идеальным были бы ежемесячные контрольные осмотры первые 6 месяцев лечения, затем при стабильности пациента — каждые 3 мес. Целью контрольных посещений является оценка ответа на терапию и ее побочных эффектов
- Анамнез и физикальное обследование
- Уточняется наличие краниальных симптомов (н-р, головной боли, нарушение зрения, клаудикация челюсти) и симптомов РПМ, а также любых новых или ухудшение прошлых, признаки поражения крупных сосудов (н-р, хромота конечностей, аортальный шум, потеря пульса на периферии)
- СОЭ и СРБ
- После начала монотерапии ГКС СОЭ и СРБ улучшаются в течение нескольких дней. СРБ снижается гораздо быстрее, чем СОЭ
- NB! СОЭ и СРБ являются несовершенными биомаркерами ГКА. СОЭ обычно повышается с возрастом (значение 40 мм/час м.б. нормальным для 80-летнего), у некоторых пациентов аномалии сывороточных белков (н-р, моноклональные гаммапатии и гипергаммаглобулинемия), не связанные с ГКА, могут ложно повышать СОЭ
- Методы визуализации
- Для долгосрочного наблюдения за структурными повреждениями (стеноз, окклюзия, дилатация и аневризмы) могут использоваться КТ, КТ-ангиография, МРТ, МР-ангиография и УЗИ. Частота наблюдений и метод визуализации определяются индивидуально. Повторная визуализация новой или увеличивающейся аневризмы аорты рекомендуется через 6 мес. Если аневризма стабильна, интервал между исследованиями может быть увеличен до одного года
- Профилактика побочных эффектов терапии
- Скрининг на латентный туберкулез
- Прием ГКС в дозе ≥16 мг по преднизолону ежедневно в течение 8 недель связан с повышенным риском пневмоцистной пневмонии. Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится индивидуализировано с учетом клинической картины и наличия факторов риска: триметоприм/сульфаметоксазол 400/80 мг в сутки или 800/160 мг через день
- Токсический эффект метотрексата: фолиевая кислота 1 мг/сут не ранее, чем через 24 ч после МТХ. Т.к. MTX выводится почками, то для минимизации риска НЛР и ускорения выведения MTX увеличивают прием жидкости и приводят мочу к щелочному состоянию (рН >7) за 12 ч до приема МТХ
- Гастрит, язва желудка: ингибиторы протонной помпы
- Остеопороз: препараты кальция и витамина D, бисфосфонаты
- Рецидив ГКА
- Частота рецидивов при ГКА варьирует от 34 до 74%. Такой разброс объясняется отсутствием единого определения рецидива ГКА. Большинство рецидивов происходит при приеме преднизолона <20 мг/день, особенно в первый год лечения
- К рецидиву ГКА относят повышение СОЭ или СРБ, возобновление симптомов (конституциональные симптомы, РПМ, клаудикация нижней челюсти, головная боль, симптомы ишемии конечностей)
- Повышение СОЭ или СРБ не всегда свидетельствует о рецидиве, поэтому требует тщательного наблюдения и опроса пациента о симптомах. При сочетании повышения СОЭ и СРБ с конституциональными симптомами возможно проведение диагностической визуализации для выявления ГКА крупных сосудов
- При рецидиве ГКА увеличивается доза ГКС в зависимости от характера рецидива:
- При наличии зрительных симптомов, связанных с ГКА — дозу преднизолона увеличивают до 40-60 мг/сут; возможно проведение пульс-терапии
- При наличии остальных симптомов — увеличивают ежедневную дозу ГКС до последней эффективной или на 5-15 мг
- При наличии РПМ достаточно увеличить дозу преднизолона на 5-7,5 мг/сут
- Если рецидив произошел у пациента, не получающего ГКС-сберегающий препарат, то его добавляют к терапии ГКС, предпочтительнее тоцилизумаб. Если рецидив произошел на фоне приема тоцилизумаба, то наряду с увеличением дозы ГКС, возможно изменение дозы или способа введения тоцилизумаба
- Непроверенные или неэффективные средства
- Абатацепт — предложен для лечения ГКА в связи с наличием CD4+ Т-клеток в воспалительном инфильтрате височной артерии. В фазе 2 рандомизированного двойного слепого исследования с участием 49 пациентов с диагностированным или рецидивирующим ГКА, абатацепт показал пограничную статистическую значимость в поддержании ремиссии (48% против 31% на плацебо). Необходимо дальнейшее исследование для определения возможной роли абатацепт
- Барицитиниб — ингибитор JAK1/JAK2. В проспективном открытом исследовании барицитиниб (4 мг/день) показал хорошую переносимость и позволил большинству пациентов прекратить прием ГКС. Требуются более крупные рандомизированные клинические испытания
- Маврилимумаб — IgG4 моноклональное антитело, блокирует передачу сигналов к ГМ-КСФ. В фазе 2 исследования маврилимумаб вместе с преднизоном показал лучшие результаты по времени до рецидива и поддержанию ремиссии по сравнению с плацебо. Необходимы дальнейшие исследования для определения его потенциальной роли
- Азатиоприн — в одном исследовании (31 пациент с ГКА или ПМР) с 150 мг/сут азатиоприна показано небольшое, но статистически значимое снижение средней дозы преднизолона через 52 недели. Только 20 пациентов завершили исследование
- Устекинумаб — блокирует ИЛ-12 и ИЛ-23, что теоретически обосновывает его использование в лечении ГКА. В открытом исследовании у 14 пациентов с рефрактерным ГКА преднизолон был снижен с 20 мг/сут до 5 мг/сут, а у четырех пациентов прием ГКС был полностью прекращен. Однако последующие исследования были прекращены из-за рецидива у 7 из 10 пациентов
- Циклофосфамид — используется в лечении системного васкулита. Небольшие исследования показали его пользу у пациентов с высоким риском побочных эффектов от ГКС. В систематическом обзоре 103 случаев, большинство пациентов (86%) ответили на лечение, но у 22% случился рецидив. Побочные эффекты наблюдались трети пациентов, а 12,5% прекратили лечение из-за инфекций и цитопений
- Другие препараты: неконтролируемые ретроспективные серии показали потенциальную пользу дапсона, лефлуномида и блокаторов ИЛ-1 в лечении ГКА
- Небольшие рандомизированные испытания показали, что инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб неэффективны в лечении ГКА. Так, в исследовании 44 пациентов инфликсимаб не уменьшил число рецидивов по сравнению с плацебо и не позволил снизить дозу преднизолона до 10 мг/сут без рецидива
