Гипертрофическая кардиомиопатия у детей

Определение Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) Генетически обусловленное заболевание миокарда Характеризуется гипертрофией миокарда левого или правого желудочка, асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки Не связано с повышением постнагрузки на миокард, клапанной патологией, пороками сердца и аномалиями коронарных артерий Интернет источник - https://fnkc-fmba.ru/zabolevaniya/gipertroficheskaya-kardiomiopatiya/ Этиология и патогенез Этиология ГКМП Более 20 генов, связанных с развитием ГКМП Мутации 23 генов, кодирующих саркомерные белки В генах B-миозина, миозин-связывающего белка С, сердечного тропонина Т, С и I, α-тропомиозина, легких цепей миозина Мутации генов MYBPC3 и MYH7, кодирующих миозин-связывающий белок С и белок тяжелой цепи β-миозина У детей в этиологии ГКМП около 30% случаев связаны с синдромальными, метаболическими, нервно-мышечными и митохондриальными заболеваниями Все эти случаи до уточнения диагноза рассматриваются у детей в рамках ГКМП Молекулярный патогенез ГКМП Возникновение патогенных вариантов в генах саркомерных белков, приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и повышению чувствительности миофиламентов к ионам кальция Это приводит к увеличению силы сокращения саркомера в систолу и снижает степень его расслабления в диастолу, сопровождается повышением потребления кардиомиоцитом АТФ и приводит к активации компенсаторных программ эмбрионального гипертрофического роста На тканевом уровне это приводит к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активирует киназные сигнальные каскады На гистологическом уровне это сопровождается гипертрофией кардиомиоцитов, пролиферацией фибробластов, трансформацией их в миофибробласты и приводит к дисбалансу в системе коллагенолиза Следствие - дискомплексация кардиомиоцитов, мышечных волокон — феномен «disarray» и фиброз Ишемизированные участки сердечной мышцы не способны развить адекватную силу сокращения в систолу Вследствие гипоксии они начинают сокращение позже, чем нормально кровоснабжаемые сегменты сердечной мышцы, выявление диссинхронии сокращения сердечной мышцы является ранним предиктором ишемии миокарда при ГКМП Этиология и молекулярный патогенез фенокопий ГКМП Фенокопии ГКМП Заболевания генетической и негенетической природы, которые по своему морфофункциональному фенотипу схожи с ГКМП, но имеют несколько отличный этиопатогенез У детей причины фенокопий ГКМП - мутации генов, кодирующих синтез несаркомерных белков Наиболее неблагоприятными являются мутации, приводящие к синдромам Нунан, Данон, Кастелло, Леопард В плане ВСС неблагоприятными являются мутации генов филамина-С, фосфоламбана, десмина, ламина А/С, SCN5A - альфа-субъединицы 5 потенциалзависимого канала натрия, ТМЕМ435 - трансмембранного белка, RMB20 - РНК-связывающего мотивирующего протеина20 и десмосомальные мутации Повышенный риск аритмогенных событий - мутации десмоплакина, альфа-актина, LBD3 - LIM-связывающего домена3, BAG3 - BCL2-связанного анатогена, NKX2-5 - NK2 гомеобокса5, KCNQ1 и KCNH2 - калиевого потенциалзависимого канала, TRPM4 -временного рецепторного потенциала меластатина4 и патогенные мутации в митохондриальной ДНК Варианты фенокопий ГКМП представлены в приложениях П1/Г1, П2/ Г2 Таблица 2/А3. Заболевания, наиболее часто сопровождающиеся развитием фенокопии ГКМП Название заболевания Ген Гликогенозы: Болезнь Данон LAMP2 Аденозин-монофосфат активирующий протеин PRKAG2 Болезнь Помпе GAA Болезнь накопления гликогена III AGL Болезнь накопления гликогена IX PHKA2, PHKG2 Аденозин-монофосфат активирующая протеин киназа врожденная летальная болезнь накопления гликогена PRKAG2 Лизосомальные болезни накопления: Гликолипид-липидоз (болезнь Андерсона-Фабри) GLA Мукополисахаридоз II типа (Синдром Хантера) IDS Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера- Шейе) IDUA Муколипидоз II типа (болезнь I-клеток) GNPTAB Инфантильная болезнь накопления сиаловой кислоты SLC17A5 Сиалидоз NEU1 Галактозидоз GLB1 Синдром Сандхофа (GM2-ганглиозидоз) HEXB Нарушения обмена жирных кислот: Дефицит карнитин-пальметоил трансферазы II CPT2 Дефицит карнитин-ацилкарнитин транслоказы SLC25A20 Дефицит карнитина SLC22A5 Фукозидоз I типа FUCA1 Тотальная липодистрофия AGPAT2; BSCL2; CAV1; CAVIN1 Митохондриальные болезни: Синдром MERFF MTTK; MTTL1; MTTH; MTTS1; MTTS2; MTTF Синдром MELAS MTTL1; MTTQ; MTTH; MTTK; MTTS1; MTND1; MTND5; MTND6; MTTS2 Дефицит NADH-коэнзимQ редуктазы NDUFB9; NDUFA5; NDUFA3; NDUFA9; NDUFA10 Синдромальные: Атаксия Фридрейха FXN Синдром Беквита-Видемана ICR1; KCNQ1OT1; CDKN1C РАСопатии: Синдром сердце-лицо-кожа (cardiofaciocutaneous синдром) BRAF Синдром Кастелло HRAS Синдром Нунан LZTR1; PTPN11; KRAS; SOS1; RAF1; BRAF; RIT1; SOS2; NRAS; MRAS; RRAS2; MAPK1 Таблица 4/А3. Молекулярный патогенез фенокопий ГКМП Нозология (фенокопия ГКМП) Молекулярный патогенез AL-амилоидоз При AL-амилоидозе клон малигнизированных плазматических клеток синтезирует в большом количестве легкие цепи (каппа или лямбда) иммуноглобулинов. Увеличение концентрации белка-предшественника выше некоторого порогового значения может автоматически приводить к началу фибриллогенеза и отложению амилоида в тканях. При этом в 5% случаев диагностируют преимущественное поражение сердца амилоидозом Ненаследственный (wtATTР) и наследственный (mtATTР) транстиретиновый амилоидоз В основе молекулярного патогенеза ненаследственного и наследственного транстиретинового амилоидоза лежат конформационные изменения и дестабилизация тетрамера транстиретина. Дестабилизация транстиретина приводит к неправильному фолдингу белка и агрегации вариантных мономеров транстиретина с образованием токсичных промежуточных амилоидогенных продуктов и амилоидных фибрилл. Эти механизмы могут нарушаться с возрастом, что объясняет повышение риска развития немутантного транстиретинового амилоидоза (wtATTР) у лиц пожилого и старческого возраста. Наследственный ATTR чаще встречается в эндемичных для этого заболевания регионах. Наиболее частые генетические варианты: Val30Met-ATTR, со смешанной симптоматикой (неврологическая и кардиопатическая) с поздним дебютом и НеVal30Met-ATTR, кардиомиопатический вариант заболевания. Известны мутации, вызывающие семейные и спорадические формы заболевания, которые ассоциированы с преимущественным поражением сердца (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met) Болезнь Андерсона- Фабри Мутация в гене GLA (описано более 400), кодирующем фермент агалактозидазу А (α-Gal A приводит к значительному снижению активности фермента, вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов. Это приводит к накоплению негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции и сопровождается увеличением числа лизосом в клетках, нарушением нормального функционирования этих клеток и их гибелью Наследственные синдромы с ГКМП у подростков и молодых взрослых, связанные с мутациями в гене PRKAG2 PRKAG2 кодирует цАМФ-активируемую протеинкиназу-γ2. Данный белок определяет внутриклеточную аккумуляцию гликогена и нарушения его функции могут приводить к псевдогипертрофии кардиомиоцитов и задержке инволюции эмбриональных проводящих путей в миокарде. При этом наблюдается частое сочетание ГКМП и синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта Болезнь Данона Молекулярный механизм развития болезни Данона основан на дефекте в LAMP-2 белке, который опосредует накопление гликогена в кардиомиоцитах и приводит к псевдогипертрофии миокарда. Когда существует генетический обусловленный дефицит белка LAMP2. наблюдается неправильная аутофагическая деградация белков. Аутофагическая активность связана с патогенезом разнообразных болезней. Существует мнение, что болезнь Данона обусловлена наследственными нарушениями процесса аутофагии Атаксия Фридрейха Молекулярный патогенез атаксии Фридрейха до сих пор является предметом дискуссий. Однако на настоящий момент установлено участие белка фратаксина в поддержании гомеостаза железа в клетке и то, что его недостаточность приводит к множественному ферментному дефициту, митохондриальной дисфункции и окислительному повреждению RASопатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD) Мутации в генах, кодирующих компоненты и регуляторы RAS/MAPC сигнального пути (RAS/митоген-активируемая протеинкиназа) вызывают множественные наследственные пороки развития. RAS/MAPC сигнальный путь ответственен за пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз клеток и обеспечивающей этим нормальное развитие клеток и тканей организма в целом в эмбриональном и постнатальном периодах Патогенез симптомов и синдромов ГКМП В качестве основных симптомов ГКМП рассматриваются: обструкция ВТЛЖ, ишемия миокарда, систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ, ХСН и аритмии Гипертрофическое ремоделирование ПЖ приводит к внутрижелудочковой обструкции на уровне срединных сегментов и выходного тракта ПЖ Критерием обструкции ВТПЖ считается внутрижелудочковый градиент давления более 16 мм рт. ст. в состоянии покоя ВСС Патофизиологическими механизмами являются острые нарушения гемодинамики и развитие жизнеугрожающих аритмий Аритмии развиваются на фоне первичной электрической нестабильности миокарда с возникновением желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков; также возможна асистолия в результате полной атриовентрикулярной блокады или синдрома слабости синусового узла Основные факторы риска ВСС Прерванный эпизод остановки сердца (фибрилляция желудочков) и постоянная мономорфная желудочковая тахикардия Случаи ВСС от ГКМП в семейном анамнезе Синкопе неустановленной причины Экстремальная гипертрофия стенок левого желудочка (толщина стенки ≥30 мм) Непостоянная желудочковая тахикардия по Хм-ЭКГ Неадекватный ответ АД на физическую нагрузку (снижение АД) Вероятные факторы риска: Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда, обструкция выводного тракта левого желудочка, интенсивная физическая нагрузка, генетические мутации высокого риска, молодой возраст пациентов, увеличение левого предсердия Прерванная ВСС - показание к имплантации однокамерного кардиовертера дефибриллятора Причинами обмороков являются синдром малого выброса (гиповолемия) на фоне возрастающей обструкции выходного тракта левого желудочка, полная АВ блокада, синдром слабости синусового узла, постоянная желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, неадекватная вазодилатация Повторные синкопальные состояния - показание для имплантация петлевого регистратора для долговременной регистрации электрической активности проводящей системы сердца для диагностики скрытых нарушений ритма Синкопальное состояние у детей с ГКМП - большой фактор риска возникновения ВСС Нарушения ритма сердца Причины фибрилляции предсердий Генетически детерминированное нарушение синтеза белка кардиомиоцита, затрагивает и кардиомиоциты предсердий, создавая морфологические предпосылки для электрической нестабильности миокарда Длительное ремоделирование миокарда предсердий с миокардиальной дисфункцией вызывает электрическую нестабильность миокарда предсердий Хроническая перегрузка предсердия, перерастяжение стенок из-за патологического ремоделирования предсердия приводят к разрастанию соединительной ткани Причины хроническая сердечная недостаточность Уменьшение ударного объема ЛЖ из-за обструкции его выводного тракта В исходе ГКМП возникает систолическая миокардиальная дисфункция ЛЖ Фиброз миокарда ЛЖ и увеличение толщины стенки ЛЖ приводят к диастолической дисфункции миокарда ЛЖ Митральная регургитация приводит к снижению эффективной ФВ ЛЖ Аритмия Развитие венозной легочной гипертензии из-за снижения эвакуаторной функции ЛЖ Эпидемиология У детей медиана возраста выявления ГКМП - 7 лет 1:500 в общей популяции В разных возрастных когортах она варьируется от 1:500 до 1:200 Распространенность ГКМП в детской популяции составляет от 3 до 5 на 1 000 000, однако к 18 годам она повышается до 9 : 10 000 Ежегодная заболеваемость ГКМП у детей составляет от 0,24 до 0,47 на 100 000 В детской популяции больных ГКМП 25-58% родственников 1 степени родства больного ребенка имеют эхокардиографические признаки ГКМП Смертность за 5 летний период составила 3%, а за 10 летний период 5% Причинами смерти являлись ВСС (69%), конечная стадия СН (10%), осложнения от трансплантации сердца(16%) и иссечения мышечной ткани сердца (5%) МКБ I42.1 — Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия I42.2 — Другая гипертрофическая кардиомиопатия Классификация Гемодинамическая классификация Необструктивная ГКМП: при наличии градиента давления в ВТЛЖ 30 (50) мм рт. ст. в покое и при нагрузке Латентная обструктивная ГКМП: при наличии градиента давления в ВТЛЖ 30 (50) мм рт. ст. при нагрузке Морфологическая классификация Асимметричная форма ГКМП Гипертрофия МЖП (Базальной части МЖП (субаортальная), сигмовидная МЖП, гипертрофия всей МЖП, двояковыпуклая МЖП (англ. «reverse curve») — преимущественно среднежелудочковая гипертрофия МЖП без вовлечения свободной стенки ЛЖ, комбинированная (МЖП + другой отдел ЛЖ или ПЖ) Апикальная гипертрофия (+/- срединные сегменты ЛЖ) Среднежелудочковая ГКМП (с вовлечением срединных отделов не только МЖП, но и свободной стенки ЛЖ, ЛЖ типа «песочные часы») Гипертрофия другой стенки ЛЖ (боковая, задняя) Симметричная форма ГКМП По степени выраженности гипертрофии Экстремальная (максимальная толщина стенки ЛЖ ≥30 мм, толщина в 6 и более стандартных отклонений (Z) О рекомендации Оригинальная версия - Просмотр КР Кодирование по МКБ: I42.1, I42.2 Год утверждения (частота пересмотра): 2025 Пересмотр не позднее: 2027 Возрастная категория: Дети Разработчик клинической рекомендации: Всероссийская общественная организация "Ассоциация детских кардиологов России". Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России Список сокращений АВ - атриовентрикулярный АВБ - атриовентрикулярная блокада АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АПФ - ангиотензин-превращающий фермент АТФ - аденозинтрифосфорная кислота БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса БПНПГ - блокада правой ножки пучка Гиса ВСС - внезапная сердечная смерть ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГД - градиент давления ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДЭКС - электрокардиостимулятор имплантируемый двухкамерный, частотно-адаптивный*** ЖНР - желудочковые нарушения ритма ЖТ - желудочковая тахикардия ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка ИКД - кардиовертер-дефибриллятор имплантируемый однокамерный*** ИМБОКА - инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий КАГ - коронарография КДД - конечно-диастолическое давление КДО - конечно-диастолический объем КТ/МСКТ - компьютерная томография/мультиспиральная компьютерная томография ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие МЖП - межжелудочковая перегородка МК - митральный клапан МНУП - мозговой натрийуретический пептид МР - митральная регургитация МРТ - магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием НУЖТ - неустойчивая желудочковая тахикардия ОГКМП - обструктивная ГКМП ОКС - острый коронарный синдром ПСД - переднее систолическое движение РКИ - рандомизированные клинические исследования РМЭ - иссечение гипертрофированной мышечной ткани в сочетании с пластикой выходных отделов обоих желудочков сердца РЧА - радиочастотная абляция аритмогенных зон САА - септальная алкогольная аблация СМЭ - иссечение мышечной ткани сердца ЭХОКГ - трансторакальная эхокардиография (эхокардиографическое исследование ) УО - ударный объем ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональный класс ФЖ - фибрилляция желудочков ФП - фибрилляция предсердий ХМЭКГ - холтеровское мониторирование сердечного ритма ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧП-ЭХОКГ - чреспищеводная эхокардиография ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - регистрация электрокардиограммы ЭКС - электрокардиостимуляция ЭХОКГ - эхокардиография INOCA - ischemia with non-obstructive coronary arteries (ишемия без обструкции коронарных артерий) LAMP2 - ген лизосом-2-ассоциированного мембранного белка 2 MINOCA - myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий) Nt-proBNP - N-концевой фрагмент предшественника МНУП AHA - American Heart Association (Американская ассоциация сердца) ACC - American College of Cardiology (Американская коллегия кардиологов) ATTR - транстиретиновый амилоидоз EACVI - European Association of Cardiovascular Imaging (Европейская ассоциация по сердечно-сосудистой визуализации) ESC - European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов) HCM Risk-SCD - шкала риска ВСС при ГКМП MOGE’S - классификация кардиомиопатий NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов