Гипертрофическая кардиомиопатия у детей

• Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)

• • Генетически обусловленное заболевание миокарда
  • Характеризуется гипертрофией миокарда левого или правого желудочка, асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки
  • Не связано с повышением постнагрузки на миокард, клапанной патологией, пороками сердца и аномалиями коронарных артерий

Этиология ГКМП 

• Более 20 генов, связанных с развитием ГКМП

• • Мутации 23 генов, кодирующих саркомерные белки
  • В генах B-миозина, миозин-связывающего белка С, сердечного тропонина Т, С и I, α-тропомиозина, легких цепей миозина
  • Мутации генов MYBPC3 и MYH7, кодирующих миозин-связывающий белок С и белок тяжелой цепи β-миозина

• У детей в этиологии ГКМП около 30% случаев связаны с синдромальными, метаболическими, нервно-мышечными и митохондриальными заболеваниямиВсе эти случаи до уточнения диагноза рассматриваются у детей в рамках ГКМП 

Молекулярный патогенез ГКМП

• Возникновение патогенных вариантов в генах саркомерных белков, приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и повышению чувствительности миофиламентов к ионам кальция
• Это приводит к увеличению силы сокращения саркомера в систолу и снижает степень его расслабления в диастолу, сопровождается повышением потребления кардиомиоцитом АТФ и приводит к активации компенсаторных программ эмбрионального гипертрофического роста
• На тканевом уровне это приводит к повышению синтеза эмбриональных форм саркомерных белков и активирует киназные сигнальные каскады
• На гистологическом уровне это сопровождается гипертрофией кардиомиоцитов, пролиферацией фибробластов, трансформацией их в миофибробласты и приводит к дисбалансу в системе коллагенолиза
• Следствие — дискомплексация кардиомиоцитов, мышечных волокон — феномен «disarray» и фиброз
• Ишемизированные участки сердечной мышцы не способны развить адекватную силу сокращения в систолу
• Вследствие гипоксии они начинают сокращение позже, чем нормально кровоснабжаемые сегменты сердечной мышцы, выявление диссинхронии сокращения сердечной мышцы является ранним предиктором ишемии миокарда при ГКМП

Этиология и молекулярный патогенез фенокопий ГКМП 

• Фенокопии ГКМП 

• • Заболевания генетической и негенетической природы, которые по своему морфофункциональному фенотипу схожи с ГКМП, но имеют несколько отличный этиопатогенез

• У детей причины фенокопий ГКМП — мутации генов, кодирующих синтез несаркомерных белков

• • Наиболее неблагоприятными являются мутации, приводящие к синдромам Нунан, Данон, Кастелло, Леопард
  • В плане ВСС неблагоприятными являются мутации генов филамина-С, фосфоламбана, десмина, ламина А/С, SCN5A — альфа-субъединицы 5 потенциалзависимого канала натрия, ТМЕМ435 — трансмембранного белка, RMB20 — РНК-связывающего мотивирующего протеина20 и десмосомальные мутации
  • Повышенный риск аритмогенных событий — мутации десмоплакина, альфа-актина, LBD3 — LIM-связывающего домена3, BAG3 — BCL2-связанного анатогена, NKX2-5 — NK2 гомеобокса5, KCNQ1 и KCNH2 — калиевого потенциалзависимого канала, TRPM4 -временного рецепторного потенциала меластатина4 и патогенные мутации в митохондриальной ДНК 

• Варианты фенокопий ГКМП представлены в приложениях П1/Г1, П2/ Г2
• Таблица 2/А3. Заболевания, наиболее часто сопровождающиеся развитием фенокопии ГКМП

• Таблица 4/А3. Молекулярный патогенез фенокопий ГКМП

Патогенез симптомов и синдромов ГКМП 

• В качестве основных симптомов ГКМП рассматриваются: обструкция ВТЛЖ, ишемия миокарда, систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ, ХСН и аритмии
• Гипертрофическое ремоделирование ПЖ приводит к внутрижелудочковой обструкции на уровне срединных сегментов и выходного тракта ПЖ 
• Критерием обструкции ВТПЖ считается внутрижелудочковый градиент давления более 16 мм рт. ст. в состоянии покоя
• ВСС

• • Патофизиологическими механизмами являются острые нарушения гемодинамики и развитие жизнеугрожающих аритмий
  • Аритмии развиваются на фоне первичной электрической нестабильности миокарда с возникновением желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков; также возможна асистолия в результате полной атриовентрикулярной блокады или синдрома слабости синусового узла

• Основные факторы риска ВСС

• • Прерванный эпизод остановки сердца (фибрилляция желудочков) и постоянная мономорфная желудочковая тахикардия
  • Случаи  ВСС от  ГКМП в семейном анамнезе
  • Синкопе неустановленной причины
  • Экстремальная гипертрофия  стенок левого желудочка (толщина стенки ≥30 мм)
  • Непостоянная желудочковая тахикардия по Хм-ЭКГ
  • Неадекватный ответ АД на физическую нагрузку (снижение АД)

• Вероятные факторы риска: 

• • Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда, обструкция выводного тракта левого желудочка, интенсивная физическая нагрузка, генетические мутации высокого риска, молодой возраст пациентов, увеличение левого предсердия

• Прерванная ВСС — показание к имплантации однокамерного кардиовертера дефибриллятора 
• Причинами обмороков являются синдром малого выброса (гиповолемия) на фоне возрастающей обструкции выходного тракта левого желудочка, полная АВ блокада, синдром слабости синусового узла, постоянная желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, неадекватная вазодилатация
• Повторные синкопальные состояния — показание для имплантация петлевого регистратора для долговременной регистрации электрической активности проводящей системы сердца для диагностики скрытых нарушений ритма
• Синкопальное состояние у детей с ГКМП — большой фактор риска возникновения ВСС
• Нарушения ритма сердца

• • Причины фибрилляции предсердий 

• • • Генетически детерминированное нарушение синтеза белка кардиомиоцита, затрагивает и кардиомиоциты предсердий, создавая морфологические предпосылки для электрической нестабильности миокарда
    • Длительное ремоделирование миокарда предсердий с миокардиальной дисфункцией вызывает электрическую нестабильность миокарда предсердий
    • Хроническая перегрузка предсердия, перерастяжение стенок из-за патологического ремоделирования предсердия приводят к разрастанию соединительной ткани 

• • Причины хроническая сердечная недостаточность

• • • Уменьшение ударного объема ЛЖ из-за обструкции его выводного тракта
    • В исходе ГКМП возникает систолическая миокардиальная дисфункция ЛЖ
    • Фиброз миокарда ЛЖ и увеличение толщины стенки ЛЖ приводят к диастолической дисфункции миокарда ЛЖ
    • Митральная регургитация приводит к снижению эффективной ФВ ЛЖ
    • Аритмия
    • Развитие венозной легочной гипертензии из-за снижения эвакуаторной функции ЛЖ 

• У детей медиана возраста выявления ГКМП — 7 лет
• 1:500 в общей популяции
• В разных возрастных когортах она варьируется от 1:500 до 1:200
• Распространенность ГКМП в детской популяции составляет от 3 до 5 на 1 000 000, однако к 18 годам она повышается до 9 : 10 000
• Ежегодная заболеваемость ГКМП у детей составляет от 0,24 до 0,47 на 100 000
• В детской популяции больных ГКМП 25-58% родственников 1 степени родства больного ребенка имеют эхокардиографические признаки ГКМП
• Смертность за 5 летний период составила 3%, а за 10 летний период 5%
• Причинами смерти являлись ВСС (69%), конечная стадия СН (10%), осложнения от трансплантации сердца(16%) и иссечения мышечной ткани сердца (5%)

• I42.1 — Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
• I42.2 — Другая гипертрофическая кардиомиопатия

• Гемодинамическая классификация

• Необструктивная ГКМП: при наличии градиента давления в ВТЛЖ <30 мм рт. ст. в покое и при нагрузке
• Обструктивная ГКМП: при наличии градиента давления в ВТЛЖ >30 (50) мм рт. ст. в покое и при нагрузке
• Латентная обструктивная ГКМП: при наличии градиента давления в ВТЛЖ <30 в покое и >30 (50) мм рт. ст. при нагрузке

• Морфологическая классификация 

• • Асимметричная форма ГКМП

• • • Гипертрофия МЖП (Базальной части МЖП (субаортальная), сигмовидная МЖП, гипертрофия всей МЖП, двояковыпуклая МЖП (англ. «reverse curve») — преимущественно среднежелудочковая гипертрофия МЖП без вовлечения свободной стенки ЛЖ, комбинированная (МЖП + другой отдел ЛЖ или ПЖ)
    • Апикальная гипертрофия (+/- срединные сегменты ЛЖ)
    • Среднежелудочковая ГКМП (с вовлечением срединных отделов не только МЖП, но и свободной стенки ЛЖ, ЛЖ типа «песочные часы»)
    • Гипертрофия другой стенки ЛЖ (боковая, задняя)

• • Симметричная форма ГКМП  

• По степени выраженности гипертрофии

• • Экстремальная (максимальная толщина стенки ЛЖ ≥30 мм, толщина в 6 и более стандартных отклонений (Z)

• Оригинальная версия — Просмотр КР 
• Кодирование по МКБ: I42.1, I42.2
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Дети
• Разработчик клинической рекомендации: Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России». Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России

• АВ — атриовентрикулярный
• АВБ — атриовентрикулярная блокада
• АГ — артериальная гипертензия
• АД — артериальное давление
• АПФ — ангиотензин-превращающий фермент
• АТФ — аденозинтрифосфорная кислота
• БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса
• БПНПГ — блокада правой ножки пучка Гиса
• ВСС — внезапная сердечная смерть
• ВТЛЖ — выходной тракт левого желудочка
• ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия
• ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
• ГД — градиент давления
• ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
• ДЭКС — электрокардиостимулятор имплантируемый двухкамерный, частотно-адаптивный***
• ЖНР — желудочковые нарушения ритма
• ЖТ — желудочковая тахикардия
• ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка
• ИКД — кардиовертер-дефибриллятор имплантируемый однокамерный***
• ИМБОКА — инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий
• КАГ — коронарография
• КДД — конечно-диастолическое давление
• КДО — конечно-диастолический объем
• КТ/МСКТ — компьютерная томография/мультиспиральная компьютерная томография
• ЛЖ — левый желудочек
• ЛП — левое предсердие
• МЖП — межжелудочковая перегородка
• МК — митральный клапан
• МНУП — мозговой натрийуретический пептид
• МР — митральная регургитация
• МРТ — магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием
• НУЖТ — неустойчивая желудочковая тахикардия
• ОГКМП — обструктивная ГКМП
• ОКС — острый коронарный синдром
• ПСД — переднее систолическое движение
• РКИ — рандомизированные клинические исследования
• РМЭ — иссечение гипертрофированной мышечной ткани в сочетании с пластикой выходных отделов обоих желудочков сердца
• РЧА — радиочастотная абляция аритмогенных зон 
• САА — септальная алкогольная аблация
• СМЭ — иссечение мышечной ткани сердца
• ЭХОКГ — трансторакальная эхокардиография (эхокардиографическое исследование )
• УО — ударный объем 
• ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка
• ФК — функциональный класс
• ФЖ — фибрилляция желудочков
• ФП — фибрилляция предсердий
• ХМЭКГ — холтеровское мониторирование сердечного ритма
• ХСН — хроническая сердечная недостаточность
• ЧП-ЭХОКГ — чреспищеводная эхокардиография
• ЧСС —  частота сердечных сокращений
• ЭКГ — регистрация электрокардиограммы
• ЭКС —  электрокардиостимуляция
• ЭХОКГ — эхокардиография
• INOCA — ischemia with non-obstructive coronary arteries (ишемия без обструкции коронарных артерий)
• LAMP2 — ген лизосом-2-ассоциированного мембранного белка 2
• MINOCA — myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (инфаркт миокарда без обструкции коронарных артерий)
• Nt-proBNP — N-концевой фрагмент предшественника МНУП
• AHA — American Heart Association (Американская ассоциация сердца)
• ACC — American College of Cardiology (Американская коллегия кардиологов)
• ATTR — транстиретиновый амилоидоз
• EACVI — European Association of Cardiovascular Imaging (Европейская ассоциация по сердечно-сосудистой визуализации)
• ESC — European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов)
• HCM Risk-SCD — шкала риска ВСС при ГКМП
• MOGE’S — классификация кардиомиопатий
• NYHA — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов