Гипокомплементемический уртикарный васкулит (анти-C1q васкулит)

• Уртикарный васкулит (УВ) — это такое клинико-патологическое состояние, которое включает Диагноз УВ также подтверждается наличием этих двух составляющих
  • Крапивницу
  • Гистопатологические признаки кожного лейкокластического васкулита (КЛВ) сосудов малого калибра (в основном посткапиллярных венул)
• Предполагается, что УВ представляет собой континуум от крапивницы с минимальным васкулитом до жизнеугрожающего системного васкулита с минимальной крапивницей
• УВ может рассматриваться как часть определенного заболевания, либо как самостоятельное заболевание или синдром. В зависимости от уровня комплементемии и наличия/отсутствия специфических системных проявлений выделяют следующие определения
  • Синдром гипокомплементемического уртикарного васкулита (СГУВ) СГУВ: ≥6 мес крапивница + гипокомплементемия + системные проявления 
    • СГУВ определяется как аутоиммунное заболевание, характеризующееся длительной (≥6 мес) крапивницей с гипокомплементемией и сопутствующими системными проявлениями (артриты, артралгии, легкий гломерулонефрит, увеит/эписклерит, рецидивирующие абдоминальные боли)
    • СГУВ может быть самостоятельным проявлением, либо следствием ассоциированных состояний (см. ниже)
  • Гипокомплементемический уртикарный васкулит (ГУВ)
    • ГУВ ставится у пациентов с УВ и гипокомплементемией, не отвечающих критериям СГУВ, т.е. имеются лишь кожные проявления (с малым количеством или без системных проявлений)

Диагностические критерии СГУВ © 2024 UpToDate

• Данные критерии имеют низкую специфичность, почему диагноз СГУВ не должен выставляться лишь на их основании, без биопсии кожи

• УВ возникает из-за образования иммунных комплексов, которые откладываются в стенках сосудов → образованные комплексы антиген-антитело активируют классический путь комплемента → образуются C3a и C5a, вызывающие дегрануляцию тучных клеток и уртикарные высыпания; + C3a и C5a также увеличивают проницаемость сосудов и способствуют хемотаксису нейтрофилов, которые выделяют протеолитические ферменты, усиливая разрушение тканей и отек
  • Доказательством данного механизма являются 
    • Данные биопсии кожи (см. ниже)
    • Связь УВ с заболеваниями, при которых обнаруживаются комплексы антиген-антитело (н-р, гепатит B и C)
    • Улучшение состояния после плазмафереза (удаления иммунных комплексов из кровотока)
  • Чаще всего антигены, провоцирующие образование антител остаются неизвестными. Обычно это 
    • Вирусы, особенно вирусы гепатита В и С (ВГВ и ВГС)
    • Лекарственные препараты: инфликсимаб, глатирамер ацетат, инъекции дермальных филлеров из гиалуроновой кислоты
    • Коллагеноподобный участок в молекуле C1q, вызывающий образование аутоантител (C1q прецептины)
  • В развитии УВ также играет роль ИЛ-1, что подтверждается успешным лечением антагонистами ИЛ-1 (анакинра и канакинумаб)
• Генетическая предрасположенность
  • Мутации в гене DNASE1L3 связаны с аутосомно-рецессивной формой СГУВ и ассоциированным с СКВ СГУВ

• В Швеции годовая заболеваемость ~0,7 на миллион человек, а распространенность (на 31 декабря 2015 г) ~9,5 на миллион
• УВ среди взрослых пациентов с хронической крапивницей варьирует от 5 до 20% 
• 60-80% случаев УВ приходится на женщин
• Пик заболеваемости приходится на возраст ≥40 лет
• УВ также описан у детей (причем самый молодой зарегистрированный случай был у пациента в возрасте одного года); в исследовании детей с ЛКВ лишь 9% случаев составил УВ
  • Хотя УВ редко встречается в педиатрии, его следует учитывать при сочетании крапивницы, гломерулонефрита, артрита/артралгий и заболеваний легких

• Дерматологические проявления
  • Уртикарные бляшки/волдыри
    • Появляются на любой части тела 
    • Сопровождаются ангионевротическим отеком (особенно при вовлечении капилляров или посткапиллярных венул дермы и подслизистой), пурпурой и сетчатым ливедо 
    • В отличие от обычной крапивницы, волдыри при УВ характеризуются не только зудом, но и болезненностью и жжением
    • Продолжительность высыпаний при УВ дольше, чем при обычной крапивнице: волдыри сохраняются >24 ч (иногда до 72 ч), после чего остается пурпура или гиперпигментация
    • При диаскопии волдыри имеют центральное темно-красное или коричневое пятно, указывающее на лежащую в основе пурпуру и васкулит

Кожные проявления УВ

• Системные (внекожные) проявления Кожные проявления могут возникать одновременно с системными проявлениями или предшествовать им
  • Частота выявления
    • Конституциональные симптомы ~56% пациентов
    • Поражение опорно-двигательного аппарата ~82%
    • Глаза вовлекаются в ~56%
    • Легкие ~19% 
    • ЖКТ ~18% 
    • Почки ~14%
  • Скелетно-мышечные проявления
    • Артралгии и артрит — наиболее распространенные системные проявления УВ: ~50% пациентов жалуются на артралгии, сопровождающиеся кожными проявлениями
    • Артралгия носит мигрирующий и преходящий характер, часто затрагивая кисти, локти, ступни, лодыжки и колени
    • Артропатия Жакку (деформация суставов без деструктивных изменений) встречается при СГУВ, но чаще ассоциируется с СКВ. Она характеризуется типичными для ревматоидного артрита (РА) деформациями (локтевое отведение кисти, деформация пальцев в виде шеи лебедя, подвывихи) при отсутствии рентгенологических признаков поражения суставов (в отличие от истинного РА) Артропатия Жакку связана с повышенным риском развития аортальной и митральной вальвулопатии, что требует ЭхоКГ
    • Поражение мышц протекает в основном субклинически; имеются сообщения о выявлении миозите по данным биопсии
  • Почечные проявления
    • Протеинурия, гематурия
    • Гистологически могут определяться различные формы формы заболеваний почек: пролиферативный гломерулонефрит, очаговый некротизирующий васкулит, серповидный гломерулонефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и тубулоинтерстициальный нефрит 
    • У пациентов с ВГВ поражение почек выявляется в 14% случаев
    • Для ГУВ характерно легкий непрогрессирующий гломерулонефрит (хотя имеются сообщения о терминальной стадии болезни почек, требующей гемодиализа)
    • Напротив, у пациентов с СГУВ обычно наблюдается протеинурия от умеренной до тяжелой степени и легкая почечная недостаточность
    • Поражение почек протекает более тяжело у детей
  • Легочные проявления
    • Кашель, одышка, кровохарканье, ХОБЛ, астма, плеврит и плевральный выпот; есть сообщения о стенозе трахеи
    • Поражение легких является основной причиной заболеваемости и смертности при УВ
    • У пациентов с ВГВ поражение легких выявляется в 19% случаев
    • Наиболее распространенные легочные проявления — ХОБЛ и БА (выявляются у 20% пациентов с ВГВ и у 5% пациентов с нормокомплементемическим УВ)
    • Большинство пациентов с УВ, ассоциированном с ХОБЛ, являются курильщиками
    • Предположительно, разрушение легочной ткани происходит при высвобождении эластазы нейтрофилами в результате васкулита, что в итоге приводит к развитию эмфизем. Курение ускоряет данный процесс, способствуя привлечению нейтрофилов
    • Существует интересное предположение, заключающееся в том, что антитела к C1q могут вступать в перекрестную реакцию с апопротеинами легочного сурфактанта, которые также содержат область связывания, подобную коллагену C1q. Эта перекрестная реактивность может быть фактором, способствующим развитию заболевания легких
  • Другие проявления
    • Проявления со стороны ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота и диарея, гепатомегалия и спленомегалия, ЖКК — результат васкулита ЖКТ
    • Офтальмологические проявления могут встречаться до 56% случаев. Они включают: эписклерит, увеит и конъюнктивит; имеются сообщения о серпигинозной (ползучей) хориоидопатии с последующей слепотой и атрофией зрительного нерва
    • Сердечно-сосудистая система вовлекается редко; при этом выявляются перикардит, тампонада, пороки клапанов сердца и перикардиальный выпот. Пороки клапанов сердца характерны для пациентов с СГУВ и артропатией Жакку
    • Неврологические проявления: псевдоопухоль головного мозга (наиболее распространенное проявление со стороны ЦНС), асептический менингит, паралич черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия и поперечный миелит
• Ассоциированные состояния
  • Большинство случаев УВ являются идиопатическими, но меется множество системных заболеваний, которые связаны с УВ. Важно, что их причинная роль до конца не установлена, то есть неизвестно, вызывают ли они УВ напрямую
  • СКВ и УВ имеют общие черты (артрит, гломерулонефрит, гипокомплементемия, антинуклеарные антитела (ANA), анти-C1q антитела), что затрудняет их диф. диагностику. Есть предположения, что СГУВ является частью спектра проявлений СКВ
    • Несмотря на общие черты, СГУВ и СКВ также имеют различия: при СГУВ встречаются ангиоотек (до 50%), ХОБЛ (20-50%) и поражение глаз (увеит/эписклерит, в 30%), которые не характерны для СКВ
    • СГУВ может быть первым проявлением СКВ, чаще развивается у пациентов с длительно текущей СКВ. Описаны случаи, когда у пациентов наблюдалось сочетание УВ и «волчанкоподобного» синдрома
  • При болезни Шегрена может возникать УВ, при этом часто обнаруживаются анти-Ro/SSA антитела
  • Прием лекарственных препаратов также может вызывать УВ, что подчеркивает важность учета медикаментозного анамнеза в диагностике
  • УВ может развиваться на фоне инфекций — BГВ, ВГС, болезнь Лайма, инфекционный мононуклеоз и инфекция SARS-CoV-2, что важно учитывать при сборе анамнеза
  • Сывороточная болезнь — состояние, при котором не-человеческие белки формируют иммунные комплексы, вызывающие васкулит и уртикарные высыпания. Биопсия таких высыпаний иногда показывает признаки венулита кожи и воспаления, что может указывать на УВ
    • NB! Сывороточная болезнь обычно считается самоограничивающимся состоянием, возникающим в ответ на конкретный внешний фактор
  • Наследственные дефекты системы комплемента (н-р, дефицит C3 или C4), а также вторичный дефицит C3 из-за присутствия C3 нефритического фактора, могут быть связаны с УВ. Это подчеркивает роль системы комплемента в развитии этого заболевания
  • Злокачественные новообразования также могут быть связаны с УВ, в частности лимфома Ходжкина, IgA-миелома, метастатический аденокарциномы толстой кишки, острые формы лейкемии
  • УВ может также развиваться на фоне множества других, менее распространенных состояний, таких как моноклональная гаммапатия IgG, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Когана, VEXAS синдром и др. Эти состояния разнообразны, что указывает на сложность и многогранность причин УВ

• УВ следует заподозрить при рецидивирующей крапивнице с характерной клинической картиной (см. выше) и результатом серологического исследования

• Нет стандартизированной терапии УВ; лечение проводится в соответствии с клинической картиной, тяжестью заболевания и наличием системного поражения 
• Глюкокортикоиды (ГКС) считаются основой терапии УВ; при необходимости добавляются дополнительные препараты. Описанный здесь подход основан на отчетах об успешных случаях лечения. Рандомизированных и контролируемых исследований не проводилось

Легкое течение УВ

• Пациентам с легкой формой заболевания обычно назначается симптоматическое лечение
•  Антигистаминные препараты
  • Эффективны при зуде, если УВ является проявлением основного заболевания
  • Не влияют на течение УВ
  • Препараты из этой группы не имеют преимуществ перед друг другом Возможно использование дозировок сверх стандартных
    • Лоратадин 10 мг 1 р/сут
    • Фексофенадин 60 мг 1-2 р/сут
    • Цетиризин 10 мг 1 р/сут
  • В случае продолжающегося зуда добавляют антигистаминные препараты с седатирующим эффектом
    • Дифенгидрамин
    • Хлорфенирамин
    • Доксепин
    • Гидроксизин
    • Прометазин
•  НПВП
  • Для купирования артралгий и артритов
    • Ибупрофен до 800 мг 3-4 р/сут
    • Напроксен 500 мг 2 р/сут
    • Индометацин 25-50 мг 3-4 р/сут

УВ средней степени тяжести Пациенты, не ответившие на терапию легкой формы УВ, но без угрозы жизни и органам (н-р, почечной недостаточности)

• Обычно применяются ГКС с/без Дапсоном (или при его непереносимости — Колхицин)
• Глюкокортикостероиды (ГКС)
  • Используются для достижения контроля над УВ
  • Дозировка зависит от тяжести заболевания
    • Преднизолон обычно начинают с 0,5-1 мг/кг/сут; эффект проявляется уже через 1-2 дня; прием продолжают до 7 дней, затем проводят контроль эффективности терапии; при неэффективности возможно увеличение дозы до 1,5 мг/кг/сут
  • После достижения контроля УВ дозу ГКС постепенно снижают каждую неделю до минимальной дозы, которая позволяет контролировать течение УВ
    • Со временем можно остановить терапию ГКС, хотя иногда это невозможно и требуется длительный прием, в связи с чем, из-за отдаленных последствий применения ГКС, следует рассмотреть возможность применения ГКС-сберегающей терапии
• Дапсон
  • Возможно назначать в качестве монотерапии, либо в комбинации с ГКС
  • Начинают с 50 мг 1 р/сут (при необходимости можно увеличить до 100 мг 1 р/сут)
  • Для усиления терапии возможно добавление к терапии Пентоксифиллина
  • Побочные эффекты 
    • При дефиците Г-6-ФДГ может наблюдаться тяжелый гемолиз, поэтому перед началом терапии следует проверить уровень Г6ФДГ 
    • Головные боли, негемолитическая анемия и агранулоцитоз. Следует контролировать ОАК еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно в течение 6 месяцев, а затем раз в полгода
    • Синдром гиперчувствительности к дапсону, хотя и встречается редко, является потенциально смертельным осложнением, характеризующимся лихорадкой, гемолитической анемией, лимфоцитозом и трансаминитом
    • При приеме дапсона может развиться метгемоглобинемия
• Колхицин
  • Является альтернативой дапсону
  • Начальная доза 0,5-0,6 мг 1 р/сут п/о (либо по 0,25-0,3 мг 2 р/сут); при отсутствии эффекта возможно увеличение дозы до 1,5-1,8 мг 1 р/сут (или по 0,75-0,9 мг 2 р/сут)
• Гидроксихлорохин
  • Является альтернативой дапсону
  • Возможно назначать в качестве монотерапии, либо в комбинации с ГКС
  • Дозирование
    • 400 мг 1 р/сут — при весе >70 кг
    • 200 мг 1 р/сут — при весе <70 кг

Тяжелое течение УВ Устойчивый к терапии выше УВ, имеется органо-/жизнеугрожающее состояние

• Микофенолата мофетил
  • Эффективен в качестве поддерживающей терапии при СГУВ после достижения контроля симптомов на терапии ГКС и циклофосфамидом
  • Доза: 0,5-1 г 2 р/сут
• Метотрексат 
  • Используется для снижения дозы ГКС
  • Несмотря на общую эффективность, есть случаи обострения УВ при его применении
• Азатиоприн 
  • Улучшает состояние при УВ, особенно в сочетании с преднизолоном для лечения поражений почек и кожи при СГУВ
  • Начальная доза — 1 мг/кг/сут; при отсутствии эффекта с возможно увеличить до 2,5 мг/кг
• Циклоспорин A 
  • Используется при СГУВ с поражением почек и легких
  • Начальная доза — 2-2,5 мг/кг/сут, возможно увеличение до 5 мг/кг при отсутствии эффекта
• Дополнительные препараты
  • Ритуксимаб 
    • Показал эффект у нескольких пациентов с рефрактерным УВ
  • Анакинра 
    • Показал хороший эффект у пациентов с синдромом Шницлера и UV, устойчивыми к другим методам лечения
  • Канакинумаб 
    • В исследовании показал значительное снижение показателей активности УВ, уменьшение маркеров воспаления и уровней цитокинов
  • Омализумаб 
    • Успешно использовался в дозах 150-300 мг п/к каждые четыре недели у пациентов с УВ, устойчивым к антигистаминам и другим иммунодепрессантам
• Другие методы лечения
  • Интерферон альфа с/без рибавирином применялись при УВ с гепатитом C или A
  • Циклофосфамид, ВВИГ и антитела против В-клеток требуют дальнейшего изучения
  • Методы лечения, которые, скорее всего, приносят мало пользы и не рекомендуются: блокаторы кальциевых каналов, монотерапия пентоксифиллином, диетические манипуляции

• Jerry D Brewer, Mark DP Davis. Urticarial vasculitis. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on September 1, 2024.)

• Sarbjit Saini. Chronic spontaneous urticaria: Clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis, and natural history. In: UpToDate, Connor RF (Ed), Wolters Kluwer. (Accessed on September 1, 2024.)

• Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Lameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill Education; 2015