Гипопаратиреоз у взрослых

• Гипопаратиреоз
  • Состояние, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена

Физиология фосфорно-кальциевого обмена

• ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции ПТГ
  • Синтез в паратироцитах препроПТГ (состоит из 115 аминокислотных остатков) →  трансформация в активную полноразмерную молекулу ПТГ (состоит из 84 аминокислотных остатков) в результате специфического протеолиза N-конца предшественника → упаковка и хранение ПТГ в секреторных гранулах → высвобождение из паратироцитов в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция крови
  • На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR)
    • Модулирует синтез и секрецию ПТГ
    • Осуществляет контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ
  • Секреция ПТГ максимальна при низком уровне ионизированного кальция
  • Повышение уровня кальция снижает его секрецию
  • ПТГ циркулирует в кровотоке и далее связывается с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком, активация которого в костной ткани и почках приводит к
    • Повышению показателей кальциемии
    • Подавлению продукции ПТГ ОЩЖ по механизму отрицательной обратной связи 
  • ПТГ регулирует фосфорный обмен
    • Повышение уровня фосфора крови приводит к стимуляции секреции ПТГ, который в свою очередь воздействуя на почки, снижает тубулярную реабсорбцию фосфатов
    • Гомеостаз фосфора дополнительно регулируется фактором роста фибробластов 23 (ФРФ23) Биологически активный остеоцит-секретируемый полипептид, ингибирующий почечную тубулярную реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола  в почках

• Магний, являясь агонистом CaSR, способен регулировать секрецию ПТГ аналогично кальцию
  • Гипермагниемия активирует CaSR в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ
  • Гипомагниемия также приводит к развитию гипокальциемии Механизм не до конца изучен, но наиболее вероятно, длительная выраженная гипомагниемия приводит к истощению внутриклеточных запасов магния, что приводит к гиперактивации CaSR, блокаде секреции ПТГ и развитию резистентности тканей к его эффектам
  • ПТГ оказывает влияние на поддержание гомеостаза магния, повышая его реабсорбцию в дистальном канальце и в клетках мозговой части дистального извитого канальца

• Другой важнейший регулятор фосфорно-кальциевого обмена — кальцитриол
  • Связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени → взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов →  синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола
    • В энтероцитах индуцирует синтез кальций-переносящих белков, обеспечивающих адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфатов из полости кишечника
    • Контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани
    • В почках стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов

• В регуляции обмена кальция участвует кальцитонин Синтезируется парафолликулярными С-клетками ЩЖ
  • Секреция возрастает при повышении сывороточной концентрации кальция и уменьшается при его снижении
  • Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин тормозит костную резорбцию и ингибирует высвобождение кальция
  • Подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, стимулируя их экскрецию  с мочой
  • Основная физиологическая роль — поддержание структуры скелета, когда потребность тканей в кальции резко возрастает 
    • Рост
    • Беременность
    • Лактация

Состояние фосфорно-кальциевого обмена при гипопаратиреозе

• При гипопаратиреозе отсутствие/недостаточность ПТГ сопровождается развитием гипокальциемии
  • Основные патогенетические механизмы:
    • Снижение активности остеокластов с уменьшением высвобождения кальция из костей
    • Повышение экскреции кальция с мочой
    • Подавление синтеза кальцитриола в почках
    • Снижение абсорбции кальция из кишечника
  • Дефицит ПТГ приводит к гиперфосфатемии
    • Напрямую посредством увеличения почечной тубулярной реабсорбции фосфатов
    • Косвенно за счет гипокальциемии
  • Хроническая гиперфосфатемия ассоциирована с повышением в крови ФРФ23

Этиология гипопаратиреоза

Послеоперационный гипопаратиреоз

• Хирургическое вмешательство на органах шеи – самая распространенная причина развития гипопаратиреоза (75%)
  • К операциям, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относят тиреоидэктомию при 
    • Злокачественном поражении в области головы и шеи (с/без центральной и/или боковой шейной лимфодиссекции)
    • Диффузном токсическом/многоузловом зобе
• Послеоперационный гипопаратиреоз может быть обусловлен
  • Непосредственным удалением ОЩЖ
  • Интраоперационной травмой 
  • Нарушением кровоснабжения
• Послеоперационный гипопаратиреоз может возникать после хирургического лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза После удаления доминирующей паратиреоидной ткани оставшиеся ОЩЖ не способны восстановить достаточную продукцию ПТГ
• Дополнительные факторы риска развития послеоперационного гипопаратиреоза:
  • Женский пол
  • Дефицит витамина D
  • Беременность и лактация
  • Аутоиммунные заболевания ЩЖ
  • Предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия)

• Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз (25-30%) — снижение уровня ПТГ в сочетании с гипокальциемией в течение не более чем 6 месяцев после операции 
  • Независимые предикторы после тиреоидэктомии
    • Низкий кальций и недостаток/дефицит витамина D перед операцией
    • Низкий ПТГ во время операции
    • Аутотрансплантация ОЩЖ Реимплантирование ткани ОЩЖ в область шеи/предплечья в ходе операции
    • Большая продолжительность операции 

• Хронический гипопаратиреоз (3%) — стойкая гипокальциемия в сочетании с ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения 
  • Факторы риска: 
    • Недостаточный опыт хирурга
    • Отсутствие визуализации более двух ОЩЖ во время операции
    • Уровень кальция крови < 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл) при нормальном диапазоне 2,12-2,62 ммоль/л (8,5-10,5 мг/дл) через 24 часа после операции
    • Необходимость повторного хирургического вмешательства при развитии кровотечения
• Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством оставшихся in situ функционирующих ОЩЖ во время операции: 
  • 16% при сохраненных 1-2 железа
  • 6% при 3 железах
  • 2,5% при 4 железах
•  В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может развиться спустя годы после операции Механизм, лежащий в основе этого явления до конца не изучен, но возможно связан с возрастными изменениями сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих остаточную ткань ОЩЖ

Генетические причины гипопаратиреоза

• Генетическая этиология гипопаратиреоза встречается менее чем в 10% случаев
• Основная причина — хромосомные микроделеции и моногенные аномалии

Аутоиммунный гипопаратиреоз

• Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ
  • Изолированное заболевание
  • В рамках наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа
• АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE)
  • Ключевое звено патогенеза — аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез, включая ОЩЖ
  • Классическая триада: 
    • Слизисто-кожный кандидоз В подавляющем большинстве случаев становится первым проявлением, развивается в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2-х лет
    • Гипопаратиреоз На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который в 88% случаев дебютирует в возрасте до 10 лет
    • Хроническая надпочечниковая недостаточность
  • Дебют — в детском возрасте
  • Другие компоненты синдрома
    • СД 1 типа
    • Гипотиреоз
    • Мальабсорбция
    • Целиакия
    • Витилиго
    • Аутоиммунный гепатит
    • Гипогонадизм

Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза

• Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза в зависимости от патогенеза заболевания делятся на 3 группы: 
  • Заболевания, характеризующиеся нормальным развитием ОЩЖ, но нарушенной секрецией ПТГ — аутосомно-доминантная гипокальциемия
    • В основе — активирующие точечные мутации гена CASR Описано около 40 активирующих мутаций. Активация рецепторного белка приводит к нарушению регуляции секреции ПТГ по принципу обратной связи, когда нормальные или низкие показатели уровня кальция сопровождаются снижением выработки гормона
    • Характерна умеренная гипокальциемия в сочетании со снижением ПТГ, у большинства пациентов наблюдается гипомагниемия
    • Клиническая картина вариабельна — от бессимптомной гипокальциемии до гипокальциемических кризов
    • Характерна гиперкальциурия С высоким риском нефролитиаза/нефрокальциноза и нарушения функции почек
  • Аномалии развития ОЩЖ
    • Дефект гена GCM2 (glial cell missing 2) лежит в основе нарушения формирования ОЩЖ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу
    • X-сцепленный рецессивный вариант связан с делециями и инсерциями на участке Xq27.1 Указанные мутации влияют на функцию белка SoX9 – транскрипторного фактора, имеющего значение в развитии ОЩЖ
  • Мутации гена PTH, приводящие к нарушению процессинга и секреции ПТГ, сопровождающиеся развитием изолированного гипопаратиреоза Нарушается посттрансляционная обработка молекулы препроПТГ и/или трансляции матричной РНК. Гомозиготные мутации гена препроПТГ приводят к значимому снижению уровня ПТГ (вплоть до неопределяемых значений) в сочетании с симптоматической гипокальциемией и гиперфосфатемией
    • Встречаются редко
    • Имеют аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования

Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических заболеваний

• Синдром ДиДжорджи 
  • Вызван делецией 22q11, что приводит к врожденной дисгенезии ОЩЖ с развитием гипопаратиреоза
  • Для данного заболевания также характерна
    • Дисморфия
    • Врожденные пороки сердца
    • Тяжелый иммунодефицит
  • Больные обычно погибают в детском возрасте 
• Синдром Бараката, или HDR-синдром – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектом гена GATA3, локализованного в коротком плече 10-й хромосомы (10р15) Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ОЩЖ, внутреннего уха, почек
  • Уровень ПТГ колеблется от нижней границы нормы до неопределяемого 

• Синдром Кенни-Каффи:
  • Низкорослость
  • Аномалии глаз
  • Остеосклероз
• Синдром Саньяд-Сакати или синдром HRD проявляется Часто рассматривается как вариант синдрома Кенни-Каффи. У пациентов с синдромами Кенни-Каффи 1-го типа (аутосомно-рецессивное наследование) и Саньяд-Сакати выявляют мутации в гене TBCE 
  • Гипопаратиреозом
  • Тяжелой задержкой физического и психомоторного развития
  • Микроцефалией
  • Особенностями фенотипа

• Гипопаратиреоз является компонентом некоторых болезней митохондриальной ДНК и характерен для синдрома Кернса-Сейра в сочетании с
  • Наружной офтальмоплегией
  • Пигментной дегенерацией сетчатки
  • Миопатией
  • Кардиомиопатией
•  При синдроме MELAS гипопаратиреоз сочетается с 
  • Митохондриальной энцефалопатией
  • Лактат-ацидозом
  • Инсультоподобными эпизодами

Гипопаратиреоз и гипомагниемия

• Дефицит магния приводит к патологическому снижению уровня ПТГ и развитию резистентности костной ткани и почек к его эффектам Патогенетический механизм развития гипопаратиреоза при гипомагниемии остается до конца неясным
• Причины дефицита магния:
  • Недостаточное поступления с пищей
  • Снижение абсорбции в кишечнике Мальабсорбция, синдром короткой кишки, тяжелая и продолжительная рвота, диарея, стеаторея
  • Семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией Мутация TRPM6
  • Аутосомно-доминантная гипокальциемия Активирующая мутация в гене CASR
  • Семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC)
  • Прием лекарственных препаратов:
    • Тиазиды, фуросемид
    • Ингибиторы протонного насоса
    • Антибактериальные препараты системного действия
    • Противогрибковые препараты системного действия
    • Противоопухолевые препараты
    • Иммунодепрессанты
    • Моноклональные антитела и конъюгаты антител

• Гипермагниемия также может приводить к нарушению функции ОЩЖ путем подавления секреции ПТГ с развитием гипокальциемии
  • Развивается при следующих состояниях: 
    • ХБП
    • Семейной гипокальциурической гиперкальциемии
    • Избыточном потреблении Парентеральное введение препаратов магния
    • Токолитической терапии при эклампсии

Другие причины гипопаратиреоза

• Аутоиммунное поражение ткани ОЩЖ Диагноз исключения, для которого не разработано специфических диагностических критериев
• Инфильтративные заболевания Саркоидоз, амилоидоз, тиреоидит Риделя и метастатическое поражение ОЩЖ  
• В результате лучевого повреждения (радиационно-индуцированный гипопаратиреоз) В литературе описаны очень редкие случаи, т.к. ткань ОЩЖ не восприимчива к лучевому повреждению 
• Отложения минералов в ткани ОЩЖ Меди при болезни Вильсона и железа при гемохроматозе – редкие причины развития гипопаратиреоза
• Вследствие массивных повторяющихся трансфузий у пациентов с талассемией

• Распространенность гипопаратиреоза — 23-37 на 100000 населения Данные основаны на крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, Дании, Норвегии, Италии и ряде других стран. В российской популяции подобных исследований не проводилось
• Послеоперационный гипопаратиреоз чаще встречается среди женщин Связано с более частой патологией ЩЖ и тиреоидэктомией
• Распространенность наследственных форм гипопаратиреоза не различается у мужчин и женщин 
• Повышенный риск смерти пациентов с хроническим гипопаратиреозом после операции на ЩЖ связан с 
  • Гиперфосфатемией
  • Большой длительностью заболевания 
  • Большой частотой эпизодов гиперкальциемии

• Е20.0 Идиопатический гипопаратиреоз
• Е20.8 Другие формы гипопаратиреоза
• Е20 9 Гипопаратиреоз неуточненный
• Е89.2 Гипопаратиреоз, возникший после медицинских процедур

• Послеоперационный гипопаратиреоз
  • Транзиторный 
  • Хронический
• Аутоиммунный гипопаратиреоз — аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) Случаев развития гипопаратиреоза в рамках АПС 2 типа не описано
  • АПС 1 типа
  • АПС 3 типа
  • АПС 4 типа
• Генетический изолированный гипопаратиреоз
  • Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 1 типа (HYPOC1-ADH1)/синдром Барттера 5 типа
  • Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 2 типа (HYPOC1-ADH2)
  • Семейный изолированный гипопаратиреоз (аутосомный, Х-связанный)
• Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических синдромов
  • Синдром ДиДжорджи 1 типа (DGS1)
  • Синдром ДиДжорджи 2 типа (DGS2)
  • CHARGE синдром
  • HDR синдром
  • Синдром Кенни-Каффи 1 типа (KCS1)
  • Синдром Кенни-Каффи 2 типа (КСS2)
  • Gracile bone dysplasia (GCLEB)
  • Митохондриальные заболевания
• Другие формы гипопаратиреоза
  • Нарушения обмена магния
  • Инфильтративные заболевания Гранулематоз, гемохроматоз, метастазирование
  • Гипопаратиреоз в результате лучевого повреждения ткани ОЩЖ
• Идиопатический гипопаратиреоз

• Оригинальная версия — Гипопаратиреоз у взрослых 
• Кодирование по МКБ: E20.0, E20.8, E20.9, E89.2
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые
• Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», ассоциации эндокринных хирургов

• 1,25(ОН)2D – 1,25-дигидроксивитамин D, кальцитриол
• 25(ОН)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол
• АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром
• АДГ – аутосомно-доминантная гипокальциемия 
• ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
• ИФР – интерферон
• КТ – компьютерная томография
• ЛГ – лютеинизирующий гормон
• МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра
• МПК – минеральная плотность кости
• ОЩЖ – околощитовидные железы
• препроПТГ – пре-про-паратиреоидный гормон
• ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон, паратгормон (parathyroid hormone)
• ПТГпП – паратгормон-подобный пептид
• ПсевдоГПТ – псевдогипопаратиреоз
• Псевдо-псевдоГПТ – псевдо-псевдогипопаратиреоз
• СКФ – скорость клубочковой фильтрации
• ТТГ – тиреотропный гормон
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ФРФ23 – фактор роста фибробластов 23
• ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
• ХБП – хроническая болезнь почек
• ЦНС – центральная нервная система
• ЩЖ – щитовидная железа
• AIRE – ген аутоиммунного регулятора (The autoimmune regulator)
• APECED – кандидо-эктодермальная дистрофия (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy)
• AR – аутосомно-рецессивный тип наследования (autosomal recessive)
• AD – аутосомно-доминантный тип наследования (autosomal dominant)
• CaSR – кальций-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor)
• CHARGE – наследственный синдром, включающий колобому (coloboma), дефекты сердца (heart defects), атрезию хоан (atresia choanae), замедление роста (growth retardation), аномалии половых органов (genital abnormalities) и аномалии уха (ear abnormalities)
• DXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, рентгеноденситометрия (dual energy X-ray absorptiometry)
• FHHNC – семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis)
• GATA3 – GATA-binding protein 3
• HRD – наследственный синдром, включающий гипопаратиреоз, задержку развития, дисморфизм (hypoparathyroidism retardation dismorfism)
• MELAS – синдром, включающий митохондриальную энцефаломиопатию, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)
• MTP – митохондриальный трифункциональный белок
• NA – не известно
• PTH1R – рецептор к паратиреоидному гормону (Parathyroid Hormone 1 Receptor)
• VDR – рецептор витамина D