Холестаз

• Холестаз – это нарушение синтеза, секреции и оттока желчи.
• Перекрестный синдром ПБЦ/АИГ — традиционно считаются двумя разными заболеваниями печени, но есть пациенты с клиническими, биохимическими, серологическими и/или гистологическими чертами обоих заболеваний, которые могут обнаружится одновременно или последовательно ПБЦ — первичный билиарный цирроз, АИГ — аутоиммунный гепатит
• Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся:
  • Воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков
  • Облитерацией желчных протоков с формированием мультифокальных стриктур 
  • прогрессирующие заболевание
  • Приводит к развитию цирроза и печеночной недостаточности
  • У 80% пациентов с ПСХ имеются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК):
    • Чаще язвенный колит (ЯК)
• Перекрестный синдром ПСХ/АИГ: 
  • Иммуноопосредованное заболевание
  • Гистологические черты АИГ
  • Типичные для ПСХ изменения на холангиограммах
  • Прогноз лучше, чем при изолированном ПСХ
  • Прогноз хуже, чем при АИГ
• Иммуноглобулин G4-ассоциированный холангит (ИАХ) — склерозирующий холангит неизвестной этиологии, характеризуется: 
  • Биохимическими и холангиографическими признаками ПСХ
  • Частым вовлечением внепеченочных желчных протоков
  • Ответом на противовоспалительную терапию (ГКС)
  • Сочетанием с аутоиммунным панкреатитом
  • Повышенным уровнем IgG4 и инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками желчных протоков и печеночной ткани
  • Не ассоциировано с ВЗК
  • Хороший прогноз
• Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз:
  • Хронические прогрессирующие заболевания
  • Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют у новорожденных либо в раннем детском возрасте
  • Приводят к формированию цирроза печени в первые 10 лет жизни
• Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC):
• • Характеризуется периодическими эпизодами желтухи и зуда при отсутствии прогрессирования заболевания печени
  • Аутосомно-рецессивный тип наследования

• Синдром Алажиля:

• • Аутосомно-доминантное мультиорганное заболевание, встречающееся у детей и подростков
  • Хроничекий прогрессирующий холестаз с дуктопенией без соответствующих изменений в печени

• Внутрипеченочный холестаз беременных — обратимая форма холестаза:
  • Появление зуда во 2 или 3 триместрах беременности
  • Повышение уровня АЛТ и желчных кислот натощак
  • Спонтанное разрешение симптомов в течение 4-6 недель после родов

Внутрипеченочный холестаз

•  Развивается:
  • На уровне гепатоцита из-за функциональных дефектов образования желчи
  • На уровне внутрипеченочных желчных протоков  из-за их обструкции

Внепеченочная обструкция желчных путей

• Вызвана:
  • Камнями
  • Опухолями
  •  Кистами
  • Стриктурами

 Перекрестный синдром ПБЦ/АИГ:

• Есть данные о наследственной предрасположенности
• Один или два патогенных фактора могут вызвать два различных аутоиммунных заболевания печени, которые протекают одновременно
• Либо единственный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу — в результате возникнет смешанная картина двух аутоиммунных заболеваний с определенными аутоантителами

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ):

• Есть доказательства участия генетических факторов
• Типичный больной ПСХ:
  • молодой мужчина около 40 лет
  • Есть воспалительное заболевание кишечника (чаще ЯК)
  • и/или клиника холестатического заболевания печени

Заболевания печени, ассоциированные с муковисцидозом:

• Манифестация может быть в виде:
  • Неонатального холестаза
  • Стеатоза печени
  • Фокального или мультилобулярного цирроза

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз:

• Три типа заболевания, связанные с мутацией генов, контролирующих образование и транспорт желчи:

• • PFIC-1 (низкий уровень γ-ГТП):

• • • Мутация гена ATP8B8
  • PFIC-2 (низкий уровень γ-ГТП):
    • Мутация гена экспортной помпы желчных кислот — BSEP/ABCB11
  • PFIC-3 (высокий уровень γ-ГТП):
    • Мутация гена экспортной помпы фосфолипидов — MDR3/ABCB4

Синдром Алажиля:

• Мутация гена JAG1

Лекарственные поражения печени:

• Совместное применение различных ЛС
• Генетически детерминированная экспрессия гепатобилиарных транспортеров и энзимов, участвующих в реакция биотрансформации (индивидуальная чувствительность)
• Ингибирование экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров:
  • Нарушение секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне
• Индукция воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцеллюлярном уровне:
  • Развитие дуктулярного/дуктульного холестаза — влияет на секрецию желчи

Внутрипеченочный холестаз беременных:

• Причины:
  • Генетические факторы
  • Гормональные факторы
  • Факторы окружающей среды
• Возрастает риск осложнений для плода:
  • Раннее начало ВХБ — до 33 нед. беременности
  • Повышение желчных кислот >40 мкмоль/л
  • Есть риск преждевременных родов
• Дифференциальная диагностика с:
  • Преэклампсией;
  • Острой жировой печенью беременных

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ):

• Соотношение заболеваемости:
  • Мужчины и женщины — 2:1
• Пик заболеваемости:
  • около 40 лет
  • Но может быть в детском и пожилом возрасте

Иммуноглобулин G4-ассоциированный холангит (ИАХ):

• Пик заболеваемости:
  • Пожилой возраст

Заболевания печени, ассоциированные с муковисцидозом:

• Поражение печени встречается у 27% больных
• Болезни печени на втором месте среди причин смерти больных муковисцидозом

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз:

• Пик заболеваемости:
  • Новорожденные
  • Дети раннего возраста (PFIC-3)
• Развивается цирроз печени в течение первого десятилетия жизни
• Редко живут более 30 лет

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC):

• Первый эпизод желтухи и зуда в конце второго, начале третьего десятилетия жизни
• Длится от нескольких недель до 18 месяцев (в среднем 3 месяца)
• Обострения 1 раз в два года
• У женщин обострение может быть связано
  • С беременностью
  • С приемом оральных контрацептивов

Лекарственные поражения печени:

• 1 на 10.000-100.000 пациентов

• По локализации:
  • Внутрипеченочный холестаз
  • Внепеченочная обструкция желчных путей
• По длительности течения:
  •  Острый
  • Хронический (длится более 6 месяцев)
• По данным биопсии:
  • Заболевания с поражением желчных протоков:
    •  АМА-негативный ПБЦ
    •  Изолированный ПСХ мелких протоков
    •  Дефицит ABCB4; ABCB4: LPAC- синдром, ассоциированный с низким содержанием фосфолипидов
    •   Саркоидоз
    •  Идиопатическая дуктопения
    • Лекарственный холестаз
  • Заболевания, не связанные с поражением желчных протоков:
    • Болезни накопления и инфильтративные заболевания печени
    • Гранулемы печени (без холангита)
    • Узловая регенеративная гиперплазия
    •  Пелиоз
    •  Расширение синусоидов
    •  Цирроз

•   Гепатоцеллюлярный холестаз:
  •  Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз
  • Терапия эстрогенами или анаболиками
  • Сепсис
  • Полное парентеральное питание

• Генетические холестатические заболевания печени:
  • Заболевания печени, ассоциированные с муковисцидозом
  • Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз:

• • • PFIC-1 (низкий уровень γ-ГТП)

• • • PFIC-2 (низкий уровень γ-ГТП)
    • PFIC-3 (высокий уровень γ-ГТП)
  • Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз
  • Синдром Алажиля
• Лекарственный холестаз:
  • Гепатоцеллюлярный
  • Холестатический
  • Смешанный
• Холестаз во время беременности

Разработчик клинической рекомендации:

• Российская гастроэнтерологическая ассоциация.

Год утверждения: 2015