Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)
  • В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов
  • Биологически представляют собой одну нозологическую форму
• Отличия между ХЛЛ и ЛМЛ
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)
    • В крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов)
  • Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)
    • Поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5×109/л

• Молекулярный патогенез ХЛЛ
  • Комплексный многоступенчатый процесс, приводящий к репликации клона В-лимфоцитов
• Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ)
  • Состояние, предшествующее ХЛЛ почти во всех случаях
  • Обнаружение высокоточными методами иммунофенотипирования у 5-15% лиц старше 40 лет
  • Увеличение риска развития с возрастом
  • Мутации ряда генов, антигенная стимуляция, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации, цитогенетические нарушения
• Развитие ХЛЛ из МВКЛ
  • Дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ
• Влияние клеток ХЛЛ на микроокружение
  • Появление особого микроокружения и специализированных клеток (nurse-like cells), которое обеспечивает клональную экспансию и выживание при генотоксических стрессах
• Клональная эволюция
  • Накопление генетических нарушений под влиянием времени и химиотерапии, которые делают клетки автономными, быстро делящимися и рефрактерным к терапии 
• В-клеточные антигенные рецепторы клеток ХЛЛ/ЛМЛ
  • Экспрессия рецепторов с ограниченным репертуаром специфичности
  • Постоянная и специфическая передача сигнала через рецепторы
• Сигнальный путь В-клеточного рецептора
  • Автономное функционирование, не зависящее от внешних антигенов
  • Вероятное взаимодействие клеток ХЛЛ друг с другом

• Распространенность ХЛЛ
  • Самый частый вид лейкоза у взрослых
  • Заболеваемость в европейских странах — 5 случаев на 100 тыс. человек в год
  • Заболеваемость в РФ (2017 г.) — 2,95 случая на 100 тыс. человек
• Возрастные характеристики
  • Увеличение заболеваемости с возрастом
  • Показатель более 20 случаев на 100 тыс. человек в год у лиц старше 70 лет
  • Медиана возраста на момент установления диагноза в Европе — 69 лет
  • Медиана возраста на момент установления диагноза в РФ — 68 лет

• С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

• Классификация ХЛЛ
  • По стадиям (см. раздел «Стадирование»)
  • По группам риска (см. раздел «Определение групп риска»)

Стадирование

• Установление стадии ХЛЛ
  • Физикальное исследование и анализ крови по критериям J.L. Binet (табл. 1)
• Методы, не требующиеся для стадирования
  • КТ, рентгеновское исследование и УЗИ
• Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе
• Стадирование ЛМЛ осуществляется в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел «Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов»)

Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

*Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка

Определение групп риска

• Международный прогностический индекс (МПИ) для ХЛЛ
  • Анализ выживаемости 3 472 пациентов в 8 исследованиях Европы и США
• Параметры МПИ (табл.2)
  • Наличие del(17p) и/или мутаций TP53
  • Мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV)
  • Уровень β2-микроглобулина
  • Стадия заболевания
  • Возраст пациентов
• Группы риска по МПИ
  • Низкий риск прогрессирования (0–1 балл)
  • Промежуточный риск прогрессирования (2–3 балла)
  • Высокий риск прогрессирования (4–6 баллов)
  • Очень высокий риск прогрессирования (7–10 баллов)
• Ограничения применения шкалы
  • Ранее не леченные пациенты
  • Пациенты, получавшие ИХТ/ХТ до эры новых молекулярных препаратов

Таблица 2. Международный прогностический индекс

Предиктивные маркеры при терапии первой линии

• Комбинация обинутузумаба** и венетоклакса**
  • Делеция 17p, мутационный статус IGHV и размеры лимфатических узлов > 5 см
• Выбор терапии при наличии неблагоприятных маркеров
  • Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

• Оригинальная версия — Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов
• Кодирование по МКБ: C91.1
• Год утверждения (частота пересмотра): 2024
• Пересмотр не позднее: 2026
• Возрастная категория: Взрослые
• Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Российское общество онкогематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество»

• АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада
• АГ – артериальная гипертензия
• АД – артериальное давление
• АЛТ – аланинаминотрансфераза
• АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II
• АСТ – аспартатаминотрансфераза
• АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
• БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж
• БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра
• БПА – болезнь периферических артерий
• ВБП – выживаемость без прогрессирования
• ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
• ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
• ДИ – доверительный интервал
• ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
• иАПФ – ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента)
• ИБС – ишемическая болезнь сердца
• КАГ – Коронарография (коронароангиография)
• КОЕ – колониеобразующая единица
• КТ – компьютерная томография
• КФК общ. – креатинфосфокиназа общая
• КФК-МБ – фракция креатинкиназы, являющаяся специфичным и чувствительным инди-катором повреждения миокарда.
• ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов
• ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
• МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз
• МЕ – международная единица
• МНО – международное нормализованное отношение
• МОБ – минимальная остаточная болезнь
• МПИ – международный прогностический индекс
• МПК – минимальная подавляющая концентрация
• МРТ – магнитно-резонансная томография
• ОВ – общая выживаемость
• ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
• ОКС – острый коронарный синдром
• ОПН – острая почечная недостаточность
• ОР – отношение рисков
• ПХТ – полихимиотерапия
• ПЦР – полимеразная цепная реакция
• pРНК – рибосомная рибонуклеиновая кислота
• РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»
• СМЖ – спинномозговая жидкость
• ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
• ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка
• ФП – фибрилляция предсердий
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ХБП – хроническая болезнь почек
• ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз
• ХПН – хроническая почечная недостаточность
• ХСН – хроническая сердечная недостаточность
• ЦВК – центральный венозный катетер
• ЦНС – центральная нервная система
• ЧПЭХО-КГ – эхокардиография чреспищеводная
• ЧСС – частота сердечных сокращений
• ЭКГ – электрокардиография
• ЭхоКГ – эхокардиография
• baumannii – Acinetobacter baumannii
• albicans – Candida albicans
• С. albidus – Cryptococcus albidus
• difficile – Clostridioides difficile
• gattii – Cryptococcus gattii
• glabrata – Candida glabrata
• krusei – Candida krusei
• laurentii – Cryptococcus laurentii
• neumonia – Chlamydophila neumonia
• Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении «Режимы лекарственного лечения ХЛЛ»)
• Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении «Режимы лекарственного лечения ХЛЛ»)
• CIM – carbapenem inactivation method
• CMV – цитомегаловирус (cytomegalovirus)
• CTC – общие критерии токсичности
• faecalis – Enterococcus faecalis
• faecium – Enterococcus faecium
• coli – Escherichia coli
• EBV – вирус Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus)
• FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении «Режимы лекарственного лечения ХЛЛ»)
• FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз противоопухолевых препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении «Режимы лекарственного лечения ХЛЛ»)
• FISH – флуоресцентная гибридизация in situ
• HHV-6 – Human herpes virus 6
• HSV – Herpes simplex virus
• HZV – Herpes zoster virus
• IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов
• IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза
• pneumonia – Klebsiella pneumonia
• KPC – Klebsiellap neumonia carbapenemase
• pneumophila – Legionella pneumophila
• monocytogenes – Listeria monocytogenes
• mCIM – modified carbapenem inactivation method (модифицированный метод инактивации карбапенемов)
• furfur – Malassezia furfur
• pachydermatis – Malassezia pachydermatis
• pneumonia – Mycoplasma pneumonia
• NDM – New Delhi metallo-β-lactamase ( Металло-бета-лактамаза из Нью-Дели)
• OXA-48 – oxacillinase-48
• QTc – корригированный интервал QT на электрокардиограмме
• glutinis – Rhodotorula glutinis
• jirovecii – Pneumocystis jirovecii
• minuta – Rhodotorula minuta
• mucilaginosa – Rhodotorula mucilaginosa
• rubra – Rhodotorula rubra
• RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин** (схемы режимов лечения см. в приложении «Режимы лекарственного лечения ХЛЛ»)
• aureus – Staphylococcus aureus
• boulardii – Saccharomyces boulardii
• capitata – Saprochaete capitata
• maltophilia – Stenotrophomonas maltophilia
• prolificans – Scedosporium prolificans