Иммунология

Первоначальная оценка

• Количественные сывороточные иммуноглобулины G, A и M (IgG, IgA и IgM) рутинно измеряются в рамках оценки моноклональных гаммопатий (например, множественной миеломы [ММ]) и иммунодефицитов (например, рецидивирующих инфекций, часто синусовых или легочных)
• Важно понимать клиническое показание для назначения уровней иммуноглобулинов
  • Поскольку небольшой процент в остальном нормальной популяции статистически выйдет за пределы лабораторных референсных диапазонов
• Аномальные уровни иммуноглобулинов должны интерпретироваться в контексте причины назначения теста, всестороннего анамнеза (включая анализ лекарств) и физикального обследования, первоначальных лабораторных тестов и клинического состояния пациента
• Дальнейшая оценка зависит от того, высокие или низкие уровни иммуноглобулинов

Высокий уровень иммуноглобулина(ов)

• Повышенные уровни иммуноглобулинов могут быть вызваны поликлональными (реактивными) и/или моноклональными (или, редко, биклональными) плазмоклеточными пролиферативными процессами (таблица 1)
• Обычно требуется электрофорез для интерпретации повышенного класса иммуноглобулинов как поликлонального против моноклонального
• Если имеется моноклональное повышение иммуноглобулинов, также требуется иммунофиксация для характеристики моноклонального белка (М-белка)
• Проанализировать (получить):
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и/или C-реактивный белок (СРБ)
  • Химические панели, включая функцию почек, глюкозу, альбумин, общий белок и печеночные биохимические тесты
  • Электрофорез сывороточных белков (ЭСБ) с иммунофиксацией
  • ЭФБ суточной мочи (ЭФБМ) с иммунофиксацией или сывороточные свободные легкие цепи (СЛЦ)

Обнаружен М-белок

• Если обнаружен М-белок (например, сывороточный IgG, IgA или IgM моноклональный иммуноглобулин), диагностические соображения включают моноклональную гаммопатию неясного значения (МГНЗ), ММ, макроглобулинемию, первичный системный амилоидоз и связанные парапротеинемии или диспротеинемии
• Получить консультацию гематолога для руководства дальнейшей оценкой и ведением:
  • Если IgG или IgA, рассмотреть ММ или МГНЗ
  • Если IgM, рассмотреть макроглобулинемию Вальденстрема
  • Если фрагменты легких цепей обнаружены как в сыворотке, так и в иммунофиксации мочи и анализе сывороточных СЛЦ, рассмотреть первичный системный амилоидоз

М-белок не обнаружен

• Если нет признаков М-белка как причины высоких иммуноглобулинов, у пациента имеется поликлональный процесс
  • Чаще всего из-за инфекционных, воспалительных или реактивных процессов
• Важные примеры включают:
  • Заболевание печени (цирроз, хронический гепатит)
  • Иммуноопосредованное заболевание (ревматоидный артрит, системная красная волчанка)
  • Хроническая инфекция (ВИЧ, остеомиелит, сепсис)
  • Гематологические заболевания, гематологические и негематологические злокачественные новообразования
• Оценить и купировать основные причины, которые обычно очевидны на момент клинического обращения
• Рассмотреть консультацию специалиста на основе дополнительного клинического анамнеза и лабораторных данных

Низкий уровень иммуноглобулина(ов)

• Наличие низкого уровня иммуноглобулина(ов) повышает вероятность иммунодефицитного расстройства
• У взрослых низкий уровень иммуноглобулинов обычно является приобретенным (вторичный иммунодефицит)
  • Этиология вторичного иммунодефицита может быть очевидна на момент клинического обращения
• Проанализировать (получить):
  • ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • СОЭ или СРБ: неспецифические повышения острофазовых реагентов более вероятны в условиях инфекционных и воспалительных заболеваний и предполагают необходимость дальнейшей оценки
  • Химические панели, включая функцию почек, глюкозу, альбумин, общий белок и печеночные биохимические тесты
  • Анализ мочи с микроскопией для оценки протеинурии, цилиндров или клеток
  • ВИЧ-скрининг
• Повторить уровни иммуноглобулинов, чтобы подтвердить, что значения остаются постоянно низкими и что лабораторная ошибка не произошла
  • Измерение должно быть выполнено примерно через три месяца после разрешения любого сопутствующего заболевания, которое могло вызвать вторично низкие уровни иммуноглобулинов (например, нефротический синдром или белоктеряющая энтеропатия)

Вторичный иммунодефицит

• Диагностические соображения включают любой из следующих приобретенных процессов:
  • Инфекция (например, ВИЧ)
  • Метаболическое нарушение (например, сахарный диабет, заболевание почек)
  • Иммуносупрессия из-за лекарств (чаще всего B-клеточно-деплетирующие терапии [например, ритуксимаб, CAR-T и другие клеточные терапии, биспецифические T-клеточные активаторы], моноклональные терапии FcRn, цитотоксические терапии, длительное применение глюкокортикоидов и некоторые противосудорожные препараты)
  • Злокачественные новообразования
  • Иммуноопосредованное заболевание (например, воспалительное заболевание кишечника)
  • Потеря иммуноглобулинов (например, через желудочно-кишечный тракт, хилоторакс, мочу, кожу [например, ожоги])

Первичный иммунодефицит

• Если подозревается первичный иммунодефицит и исключена вторичная причина гипогаммаглобулинемии, проводятся более продвинутые иммунологические тесты
  • Обычно поэтапно и в консультации с иммунологом
• Оценка и ведение в консультации с клиническим иммунологом могут включать:
  • Оценку ответа на вакцинацию и рекомендации по вакцинации
  • Генетическое тестирование для определения причины первичного иммунодефицита
  • Оценку и мониторинг ассоциированных расстройств (например, аутоиммунных, желудочно-кишечных, хронических заболеваний легких и злокачественных новообразований)
  • Назначение заместительной терапии иммуноглобулинами или профилактических антибиотиков, по показаниям
  • Оценку пригодности для трансплантации стволовых клеток костного мозга или генной терапии

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для IgG у взрослых составляет приблизительно 800 до 1500 мг/дЛ
• Нормальный референсный диапазон для IgA составляет 90 до 325 мг/дЛ
• Нормальный референсный диапазон для IgM составляет 45 до 150 мг/дЛ
• Существует несколько методов определения уровней сывороточных иммуноглобулинов, и лаборатории используют разные системы
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, скорректированном по возрасту, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Первоначальная оценка аномальных уровней иммуноглобулинов у взрослых

Таблица 1. Расстройства, связанные с наличием моноклональной гаммапатии

Первоначальная оценка

• Анализ сывороточных свободных легких цепей (СЛЦ) — это чувствительная система, основанная на антителах, которая измеряет свободные каппа- или лямбда-иммуноглобулиновые легкие цепи в сыворотке
• Отчет о тесте состоит из трех частей: уровень свободной каппа-цепи в сыворотке, уровень свободной лямбда-цепи в сыворотке и соотношение СЛЦ каппа/лямбда в сыворотке
• Повышение одного из СЛЦ в сочетании с аномальным соотношениемСЛЦ наводит на мысль о наличии клонального плазмоклеточного пролиферативного расстройства
  • Такого как множественная миелома (ММ), тлеющая множественная миелома (ТММ), макроглобулинемия Вальденстрема,AL-амилоидоз (иммуноглобулиновые легкие цепи), моноклональная гаммопатия неясного значения (МГНЗ) и солитарная плазмоцитома
• Это указывает на избыточную продукцию одного типа СЛЦ (каппа или лямбда), которая происходит при моноклональной пролиферации плазматических клеток (таблица 1)
• Аномальные результаты сывороточных СЛЦ должны интерпретироваться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью
  • По мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается экскреция СЛЦ, повышается уровень сывороточных СЛЦ и увеличивается соотношение каппа к лямбда (почечная экскреция свободной каппа-цепи снижается более значительно, чем экскреция лямбда-цепи)
• Результаты сывороточных СЛЦ должны быть получены у пациентов, у которых есть клиническое подозрение на плазмоклеточное пролиферативное расстройство
  • Результаты должны интерпретироваться совместно с электрофорезом сывороточных белков (ЭСБ) и иммунофиксацией, полученными в рамках первоначальной лабораторной оценки
• Плазмоклеточные расстройства подозреваются, когда пациенты обращаются с остеолитическими поражениями костей, необъяснимой гиперкальциемией, нормохромной нормоцитарной анемией или острой почечной недостаточностью
• Они также могут подозреваться у пациентов с рецидивирующими необъяснимыми инфекциями, инфильтративной кардиомиопатией, симптомами гипервязкости, лимфаденопатией или органомегалией
• Проанализировать (получить) следующие тесты, соответствующие клинической ситуации:
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Сывороточный кальций и креатинин (СКр)
  • ЭСБ и иммунофиксация
  • Количественные иммуноглобулины
  • Анализ мочи с исследованием осадка
• Получить консультацию специалиста:
  • Консультация гематолога, если есть признаки моноклонального белка (М-белка) любым методом (таблица 2) или если клиническая оценка вызывает подозрение на плазмоклеточное расстройство (таблица 3)
  • Консультация нефролога, если есть признаки почечной недостаточности
    • Присутствие и тяжесть нарушенной функции почек коррелируют с выживаемостью
    • Для постановки диагноза может потребоваться биопсия почки

Аномальное соотношение свободных легких цепей

• Анализ СЛЦ интерпретируется путем изучения как абсолютного уровня сывороточных СЛЦ, так и соотношения СЛЦ
• Хотя соотношение СЛЦ сообщается как каппа/лямбда, для целей клинической практики используются пороговые значения соотношения вовлеченных/невовлеченных СЛЦ для принятия решений по ведению, для простоты использования
• Таким образом, когда соотношение СЛЦ аномально, рекомендуется рассчитывать соотношение вовлеченных/невовлеченных СЛЦ, деля более высокий уровень СЛЦ на более низкий уровень
• Уровни сывороточных свободных легких цепей повышены
  • Наличие аномального соотношения СЛЦ в сочетании с повышением уровня вовлеченной легкой цепи выше референсного диапазона по определению указывает на наличие клонального плазмоклеточного расстройства (таблица 1)
  • У большинства пациентов аномалия является легкой и указывает на МГНЗ (если сывороточная иммунофиксация положительна наМ-белок) или МГНЗ легких цепей (если в сывороточной иммунофиксации не обнаружено аномалий тяжелой цепи)

• СЛЦ соотношение аномально, но <8
  • Аномальное соотношение СЛЦ <8 чаще всего связано с МГНЗ, МГНЗ легких цепей или ТММ низкого риска
  • Реже пограничные аномалии соотношения СЛЦ могут наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью
  • Получить консультацию гематолога, если у пациента есть клинические признаки плазмоклеточной дискразии или если у пациента обнаружен сывороточный М-белок при иммунофиксации
  • У пациентов с МГНЗ иТММ наличие аномального соотношения СЛЦ связано с повышенным риском прогрессирования

• СЛЦ соотношение 8 до 100
  • Даже при наличии почечной недостаточности соотношение СЛЦ ≥8 предполагает клональное плазмоклеточное пролиферативное расстройство, такое какТММ илиММ
  • Получить консультацию гематолога для дальнейшей оценки независимо от симптомов
  • У пациентов с МГНЗ и ТММ наличие аномального соотношения СЛЦ связано с повышенным риском прогрессирования

• СЛЦ соотношение ≥100
  • Соотношение СЛЦ ≥100 обычно указывает на серьезное плазмоклеточное расстройство
    • И связано с почти неизбежным прогрессированием до поражения конечных органов в течение следующих двух лет
  • Получить срочную консультацию гематолога, если он еще не участвует
  • Все пациенты должны пройти ЭФБМ суточной мочи с иммунофиксацией
  • Иногда у пациентов с очень высоким соотношением сывороточных СЛЦ может быть незначительное количествоМ-белка в моче
  • В этих случаях высокое соотношение СЛЦ может быть связано не с избыточной продукцией, как при злокачественном новообразовании, а с нарушением почечной экскреции из-за аномальной димеризации легких цепей
  • Тем не менее, такие пациенты должны быть направлены к гематологу для консультации и мониторинга

• СЛЦ уровни ≥1500 мг/Л
  • Аномальное соотношение СЛЦ с очень высокими концентрациями СЛЦ почти всегда является следствием злокачественного плазмоклеточного расстройства, в первую очередь
  • Такие высокие концентрации могут вызвать острое повреждение почек и значительное снижение выживаемости
  • Получить срочную консультацию специалиста, если он еще не участвует

• Уровни сывороточных свободных легких цепей в норме
  • Аномальное соотношение СЛЦ с нормальными общими легкими цепями не имеет серьезных клинических последствий и не требует наблюдения

Нормальное соотношение свободных легких цепей

• Уровни сывороточных свободных легких цепей повышены
  • Повышение каппа- и/или лямбда-СЛЦ при наличии нормального соотношения сывороточных СЛЦ обычно указывает на поликлональную пролиферацию плазматических клеток (что может происходить при инфекции или воспалении) и/или почечную недостаточность:
    • Избыточная продукция обоих СЛЦ в ответ на иммунную стимуляцию (например, острая инфекция, активное системное аутоиммунное заболевание)
    • Сниженная экскреция обоих СЛЦ при легкой почечной недостаточности (например, снижение расчетной СКФ ≥45 мЛ/мин на 1.73 м^2)

• • Однако наличие моноклональной гаммопатии не исключается, поскольку пациенты с клональными плазмоклеточными расстройствами могут иметь нормальное соотношение СЛЦ
    • Поэтому, если есть клиническое подозрение, необходимы ЭСБ и иммунофиксация
  • Получить консультацию гематолога, если у пациента есть клинические признаки плазмоклеточной дискразии (таблица 3) и/или моноклональное повышение иммуноглобулинов, выявленное другим методом
  • Если нет клинических признаков, вызывающих подозрение на плазмоклеточную дискразию, купировать острое заболевание и получить тестирование сывороточных СЛЦ примерно через три месяца после разрешения острого заболевания
  • Любые постоянно аномальные результаты СЛЦ должны быть оценены специалистом с опытом в области плазмоклеточных расстройств

• Уровни сывороточных свободных легких цепей в норме
  • Это нормальный результат
  • Однако, если есть клиническое подозрение, необходимо признать, что нормальное соотношение СЛЦ не исключает моноклональную гаммопатию (например, МГНЗ, ТММ, солитарную плазмоцитому)
  • Приблизительно 60 процентов пациентов с МГНЗ и 30 процентов пациентов с ТММ имеют нормальные соотношения СЛЦ
  • Анализ СЛЦ не измеряет легкие цепи, связанные с иммуноглобулинами в интактных иммуноглобулинах
  • Он является аномальным только в том случае, если клональные легкие цепи секретируются в несвязанной «свободной» форме

Референсный диапазон

• Значения сывороточных СЛЦ, полученные с помощью разных методов анализа, не являются надежно сопоставимыми
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, скорректированном по возрасту, сообщаемом для этого результата
• У пациентов с почечной недостаточностью нормальный референсный диапазон соотношения СЛЦ варьируется в зависимости от степени почечной недостаточности (таблица 4)

Первичная оценка аномальных сывороточных свободных легких цепей у взрослых

Таблица 1. Нарушения, связанные с присутствием моноклональной гаммопатии

Таблица 2. Распознавание моноклонального белка (M-протеина) в сыворотке и моче

Таблица 3. Консультация специалиста при аномальных свободных легких цепях сыворотки у взрослых

Таблица 4. Референсные интервалы для сывороточных каппа-СЛЦ, лямбда-СЛЦ и соотношения каппа/лямбда СЛЦ у лиц с почечной недостаточностью

Первоначальная оценка

• C-реактивный белок (СРБ) — это острофазовый реагент, который используется для выявления наличия и степени воспаления
• СРБ не специфичен для какого-либо заболевания, и он не может отличить инфекцию от других причин острого и хронического воспаления
• Анализы СРБ широко разделены на стандартные и высокочувствительные анализы
• Клиницисты должны знать, какой анализ был использован
  • Рекомендовано один и тот же анализ использовать для интерпретации серийных измерений

Стандартные анализы СРБ

• Стандартные анализы СРБ сообщаются в единицах мг/дЛ или мг/Л
• Нижний предел обнаружения составляет приблизительно 3 до 5 мг/Л
  • Уровень выше концентрации, наблюдаемой у большинства, казалось бы, здоровых людей
• Анализы являются чувствительной, но неспецифической мерой воспаления
• Повышенный СРБ должен интерпретироваться в контексте причины, по которой он был запрошен, всестороннего анамнеза и физикального обследования, результатов других лабораторных тестов и клинического состояния пациента
• Аномалии, как правило, отражают наличие и интенсивность воспалительного процесса
  • Включая инфекцию, травму, инфаркт, системные аутоиммунные и воспалительные заболевания, а также различные новообразования
• Нет общепринятого уровня СРБ, который был бы особенно тревожным
• Вероятность бактериальной инфекции выше при более высоком уровне СРБ
  • Однако величина повышения не определяет этиологию
• В некоторых обстоятельствах может быть полезно сравнить результаты тестирования СРБ со скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и другими лабораторными результатами
• Дальнейшая оценка основана на клинической картине и причине первоначального тестирования (то есть диагностика, мониторинг активности заболевания или в качестве прогностического маркера)
  • Повторное тестирование в первую очередь полезно для отслеживания течения заболевания
    • Однако может быть полезно повторить тестирование СРБ, если причина не была найдена, время проведения которого зависит от остроты заболевания
• Следующие пороговые значения приведены для общего руководства
• СРБ > 100 мг/Л
  • Заметно повышенные уровни СРБ > 100 мг/Л (10 мг/дЛ) чаще всего связаны с бактериальной инфекцией
    • Неопластические, аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания встречаются реже
  • Диагноз часто очевиден на момент клинической оценки
  • Пациенты с такой степенью повышения обычно остро больны и требуют своевременной оценки и ведения
• СРБ между 10 и ≤100 мг/Л
  • Концентрации СРБ между 10 мг/Л и≤100 мг/Л указывают на клинически значимое воспаление
  • У пациентов могут быть неспецифические симптомы, и диагноз (например, скрытая инфекция, раннее заболевание) может быть не очевиден на момент первоначальной клинической оценки
  • Однако значения СРБ в этом диапазоне должны побуждать к дальнейшей оценке на предмет основного воспалительного процесса
• СРБ между 3 и ≤10 мг/Л
• Концентрации СРБ между 3 мг/Л (0.3 мг/дЛ) и≤10 мг/Л указывают на то, что обычно называют низкоуровневым воспалением
  • Из-за метаболического стресса (например, диабет, ожирение и курение)
  • Также могут отражать незначительные степени воспаления (например, пародонтит, леченный ревматический артрит)

Высокочувствительный анализ СРБ (вч-СРБ)

• вч-СРБ иногда используется для стратификации риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ)
• СРБ является известным фактором в развитии атеросклероза и последующих событий АССЗ
  • Однако использование вч-СРБ для скрининга общей популяции на сердечно-сосудистый риск является спорным
  • Хотя некоторые эксперты рекомендуют рутинное измерение вч-СРБ во время скрининга холестерина (для использования в качестве дополнительного данных в общей оценке сердечно-сосудистого риска), предельная ценность, добавленная к той, что определяется скринингом на другие коронарные факторы риска, мала у отдельного пациента (рисунок 1)
  • Хотя прогностическая ценность не зависит от других установленных факторов риска, повышенные значения должны рассматриваться в контексте традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и других медицинских состояний
• вч-СРБ рассматривается в первую очередь для тех, у кого промежуточный сердечно-сосудистый риск (например, 10 до 20 процентов риска через 10 лет), определенный с использованием традиционных факторов риска и одного или нескольких доступных калькуляторов риска
• Из-за изменчивости значений вч-СРБ у отдельного человека со временем следует получать среднее значение двух измерений, натощак или не натощак
  • Оптимально с интервалом в две недели
• Такой подход обеспечивает более стабильную оценку сердечно-сосудистого риска, чем одно измерение
• Уровни вч-СРБ используются для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний
  • Они не являются терапевтическими целями
• Следующие пороговые значения приведены для общего руководства для пациентов с промежуточным сердечно-сосудистым риском, которые не являются остро больными:
• вч-СРБ > 3 мг/Л
  • Повышенный сердечно-сосудистый риск может быть определен как >3 мг/Л
  • Значения в диапазоне 3 до 9.9 мг/Л могут быть обнаружены примерно у 30 процентов американского населения
  • Значение >10 мг/Л должно побуждать к поиску источника инфекции или воспаления

• вч-СРБ 1 до 3 мг/Л
• Средний сердечно-сосудистый риск может быть определен как 1 до 3 мг/Л

• вч-СРБ < 1 мг/Л
  • Не существует стандартизированного значения СРБ, которое можно считать нормальным
  • Однако вч-СРБ <1 предполагает низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний

Референсный диапазон

• Уровни СРБ варьируются в зависимости от возраста, пола и расы
• В анализе вч-СРБ нормальный референсный диапазон обычно составляет ≤ 3 мг/Л ( ≤ 3 мг/дЛ)
• В стандартном анализе СРБ цитируемые референсные диапазоны для СРБ сильно варьируются от одной лаборатории к другой
  • В степени, которую нельзя объяснить биологической или технической основой
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Первичная оценка высокого уровня С-реактивного белка (СРБ или высокочувствительного СРБ) у взрослых

• У внешне здоровых мужчин (левая панель) и женщин (правая панель) скорректированный относительный риск будущего инфаркта миокарда связан с возрастающими квинтилями высокочувствительного С-реактивного белка
• Оценки риска скорректированы с учетом возраста, статуса курения, индекса массы тела (кг/м2), диабета, гиперлипидемии в анамнезе, гипертензии в анамнезе, уровня физической нагрузки и семейного анамнеза ишемической болезни сердца

Первоначальная оценка

• Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — это неспецифическая, косвенная мера воспалительного ответа
• Величина повышения не определяет этиологию
• Повышенная СОЭ должна интерпретироваться в контексте причины, по которой был назначен тест, всестороннего анамнеза и физикального обследования, лабораторных тестов и клинического состояния пациента
• Если нет тревожных клинических признаков, пограничная нормальная СОЭ <20 мм/час может быть базовым уровнем человека
  • И может не требовать дальнейшей оценки
• Проанализировать тесты, которые могут быть доступны на момент обращения:
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • C-реактивный белок (СРБ)
  • Базовые химические анализы, включая глюкозу, креатинин, печеночные биохимические тесты и кальций
• Нормоцитарная анемия может присутствовать как часть общего острого воспалительного ответа
• В зависимости от симптомов пациента, физикальных данных и других рассматриваемых диагнозов, может потребоваться дополнительное тестирование

Незначительно повышенная СОЭ 20 до 40 мм/час

• Незначительно повышенная СОЭ (например, 20 до 40 мм/час) может быть вызвана острым и/или хроническим воспалительным процессом
  • Или из-за факторов, не связанных с воспалением (например, гематологические заболевания или терминальная стадия заболевания почек)
• СОЭ увеличивается пропорционально возрасту и женскому полу
• Незначительные повышения также наблюдаются у лиц с избыточным весом, ожирением и метаболическим синдромом
• Если незначительное повышение СОЭ не объясняется клинической картиной, необходимо повторно оценить клинически и получить повторную СОЭ с СРБ

СОЭ и СРБ в норме

• Если и СРБ, и повторная СОЭ в норме у человека без признаков и симптомов системного заболевания, значительный воспалительный процесс маловероятен

СОЭ и СРБ не совпадают

• Если СРБ и повторная СОЭ не совпадают, причина расхождения может быть связана со следующим:
  • Различия в кинетике
    • СРБ повышается и снижается быстрее, чем СОЭ
  • Характеристики воспалительного ответа или иммунного заболевания
    • СОЭ может быть лучшим маркером некоторых низкоуровневых инфекций костей и суставов
    • Непропорциональное повышение СОЭ по сравнению с СРБ может наблюдаться у некоторых пациентов с активной системной красной волчанкой (СКВ) в отсутствие активной инфекции
  • Факторы, не связанные с воспалением
    • Гематологические факторы (например, анемия, повышенные нормальные и аномальные иммуноглобулины часто и значительно повышают СОЭ)
    • Заболевание почек (например, в отличие от СРБ, СОЭ повышается при терминальной стадии заболевания почек или нефротическом синдроме)
    • Технические факторы (например, наклон трубки СОЭ, комнатная температура, свертывание образца крови или задержка в тестировании)
• Причина расхождения часто неизвестна
• Дальнейшее исследование может быть оправдано, если воспалительное состояние еще не было выявлено

СОЭ и СРБ повышены

• Если и СРБ, и повторная СОЭ повышены, основной воспалительный процесс вероятен
  • И дальнейшая оценка и ведение должны быть соотнесены с клинической картиной
• Заметно повышенные уровни СРБ тесно связаны с инфекцией

От умеренно до заметно повышенной СОЭ > 40 мм/час

• Умеренно до заметно повышенная СОЭ (например, >40 мм/час) может быть вызвана хроническим или острым воспалительным состоянием
  • Включая инфекцию, травму, инфаркт, воспалительные артриты и другие системные аутоиммунные и воспалительные заболевания, а также различные новообразования
• Диагноз часто очевиден на момент клинической оценки
• Первоначальные соображения о заметно повышенных уровнях включают острое заболевание, вызванное любым из следующего:
  • Бактериальная инфекция (бактериальный артрит, инфекционный эндокардит и остеомиелит)
  • Системное воспалительное ревматическое заболевание (гигантоклеточный артериит, болезнь Стилла с началом во взрослом возрасте и ревматическая полимиалгия)
    • Однако СОЭ может быть незначительно повышена или даже нормальна
  • Злокачественное новообразование (большинство пациентов со злокачественным новообразованием и заметно повышенной СОЭ имеют широко метастатическое заболевание, которое может возникать при многих типах рака, а не скрытые новообразования)
    • Крайние повышения могут быть связаны с множественной миеломой
• Другие причины заметно повышенных уровней включают реакции гиперчувствительности на лекарства, тромбофлебит, заболевание почек (особенно нефротический синдром) и васкулит

Референсный диапазон

• СОЭ определяется как скорость (выраженная в мм/час), с которой эритроциты, взвешенные в плазме, оседают, когда их помещают в вертикальную трубку
• Величина СОЭ в значительной степени зависит от компонентов плазмы (например, фибриноген, иммуноглобулины, а также размер, форма и количество эритроцитов)
• Общепринятый референсный диапазон составляет 0 до 15 мм/час у мужчин и 0 до 20 мм/час у женщин
• Референсный диапазон увеличивается с возрастом, женским полом и ожирением
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом, и клиническом контексте, который побудил к тестированию
• СОЭ может быть скорректирована по возрасту с использованием следующих формул:
  • Верхний предел референсного диапазона равен (возраст в годах)/2 для мужчин
  • Верхний предел референсного диапазона равен (возраст в годах + 10)/2 для женщин

Алгоритм 1. Первичная оценка высокой скорости оседания эритроцитов у взрослых

Первоначальная оценка

• Повышенный общий сывороточный иммуноглобулин E (IgE) наблюдается при некоторых паразитарных и вирусных инфекциях, аллергических или атопических заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, определенных воспалительных заболеваниях, некоторых злокачественных новообразованиях и других расстройствах (таблица 1)
• Уровни общего IgE измеряются для помощи в диагностике и лечении аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА)
  • И для оценки нескольких редких расстройств, которые связаны с очень повышенными уровнями общего IgE
  • Но обычно не добавляют полезной информации к оценке распространенных аллергических или атопических заболеваний или паразитарных инфекций
• Лабораторные инструменты для диагностики паразитарных инфекций, связанных с повышенными уровнями общего IgE (например, аскаридоз, шистосомоз и стронгилоидоз), включают тестирование кала и серологию, а не уровни общего IgE
• Общие уровни сывороточного IgE могут быть не полезны для мониторинга пациентов, получающих терапию против IgE (то есть омализумаб)
  • Хотя терапия омализумабом обычно повышает общие уровни IgE, анализ IgE не различает свободный IgE от IgE, комплексированного с препаратом

IgE-опосредованные аллергические расстройства

• Пациенты с аллергическими состояниями, такими как астма, аллергический ринит, атопический дерматит или пищевая аллергия, часто имеют более высокие сывороточные уровни общего IgE по сравнению с общей популяцией
  • Но существует значительное совпадение
• В отличие от аллерген-специфического IgE, количественная оценка общего сывороточного IgE не предоставляет информации о том, какое атопическое состояние может иметь пациент или к каким аллергенам он чувствителен
• Диагноз IgE-опосредованной аллергии основан на следующих трех компонентах:
  • Идентификация аллергена, которому подвергается пациент
  • Демонстрация IgE, специфичного к этому аллергену, с использованием кожных проб или аллерген-специфического IgE иммуноанализа
  • Подтверждение того, что симптомы возникают, когда пациент подвергается воздействию аллергена
• Провести консультацию с аллергологом для определения необходимости дальнейшей оценки (например, кожные пробы, измерение специфического сывороточного IgE) пациентов с подозрением на IgE-опосредованное аллергическое заболевание

Диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА)

• АБЛА является одним из немногих расстройств, при которых значения общего IgE используются непосредственно в диагностике и лечении (таблица 2)
• Вездесущая плесень Aspergillus fumigatus вызывает иммунологически опосредованное повреждение в легких
  • Обычно у пациентов с астмой или муковисцидозом
• АБЛА подозревается у пациентов с астмой или муковисцидозом с рецидивирующими обострениями
  • Рентгенография грудной клетки или компьютерная томография грудной клетки, показывающая закупорку слизью, консолидацию верхней или средней доли, или центральный бронхоэктаз
  • Или количество эозинофилов >500/м3 
• Общий уровень сывороточного IgE обычно составляет ≥500 международных единиц/мЛ 
• Уровни общего IgE повышаются во время обострений АБЛА и могут предшествовать им
  • И снижаются при успешной терапии
• Получить (проанализировать):
  • Общее количество эозинофилов в крови (обычно повышено  >500 клеток/\мкл )
  • Специфические IgE и IgG антитела к A. fumigatus
  • Визуализация грудной клетки
  • Консультация аллерголога и пульмонолога, при необходимости

Другие редкие расстройства, связанные с очень повышенными уровнями общего IgE

• Лимфоцитарный вариант гиперэозинофильного синдрома (Л-ГЭС)
  • Хотя следует определять сывороточные уровни IgE и гамма-глобулина, повышения не являются необходимыми и специфическими для диагностики Л-ГЭС
• Аутосомно-доминантный синдром гипер-иммуноглобулина E (ГИEС)
  • Гипериммуноглобулин-Е синдром рецидивирующих инфекций — редкое расстройство, характеризующееся повышенными уровнями сывороточного IgE (обычно 1000 до >50000 международных единиц/мЛ) и сыпью, похожей на атопический дерматит

Референсный диапазон

• Нормальные сывороточные уровни у подростков и взрослых варьируются от необнаруживаемых до 100 международных единиц /мЛ (244 нг/мЛ )
• Уровни IgE меняются с возрастом
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Первичная оценка высокого уровня общего IgE у взрослых

Таблица 1. Состояния, связанные с повышенным IgE в сыворотке

Таблица 2. Диагностические критерии рабочего комитета Международного общества микологии человека и животных (ISHAM) для аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

Пояснения

Первоначальная оценка

• Триптаза, биомаркер тучных клеток, может измеряться в сыворотке
  • Для помощи в диагностике предполагаемой анафилаксии или для помощи в выявлении основного первичного расстройства
• Существуют альфа- и бета-триптазы тучных клеток в зрелой и про- (предшественник) формах
• Коммерческие иммуноанализы измеряют все формы альфа- и бета-триптаз, сообщаемые как «общая триптаза»
• Иммуноанализ для зрелых триптаз (альфа и бета) имеет ограниченную доступность в специализированных учреждениях
• В большинстве случаев общая триптаза является единственным доступным анализом
• Прогностическая ценность общей триптазы значительно улучшается путем сравнения острого образца с неострым (базовым) образцом
• Получить консультацию аллерголога для помощи в выявлении и лечении как вторичных аллергических, так и первичных расстройств тучных клеток

Острый (связанный с событием) образец

• Если общая триптаза измеряется для оценки острого, возможно, анафилактического события, острый образец, оптимально, должен быть собран между 30 и 120 минутами после клинического начала
  • Хотя он может быть информативным в течение до четырех часов
• Величина повышения триптазы, как правило, отражает следующее:
  • Степень активации тучных клеток и клиническую тяжесть (в первую очередь, величину гипотонии)
  • Время сбора образца по отношению к началу признаков и симптомов (с заметно сниженной чувствительностью после четырех часов)
  • Характер анафилактического стимула: как правило, парентеральные триггеры (например, химиотерапевтические препараты, моноклональные антитела, таргетные препараты, антибиотики и укусы насекомых) или пероральные лекарства вызывают более высокие повышения триптазы, чем пероральное воздействие проглоченной пищи
• Отсутствие значительного повышения в уровне острой триптазы не исключает локальную активацию тучных клеток
• Для интерпретации уровня острой триптазы должен быть получен базовый уровень триптазы

Неострый (базовый) образец

• Базовые уровни триптазы должны быть определены в образцах, собранных либо до острого события, либо ≥24 часов после того, как все признаки и симптомы разрешились
• Если пациент обследуется на возможное анафилактическое событие, проанализировать острый, связанный с событием, образец (или получить острый, связанный с событием, образец, если был собран только неострый, базовый образец):
  • Если уровень острой триптазы составляет не менее 20 процентов выше базового плюс 2 нг/мЛ (то есть ≥[2+1.2 х базовое значение])
    • Что отражает острое высвобождение триптазы дегрануляцией тучных клеток
    • Тогда диагноз системной анафилаксии подтверждается (таблица 1), даже если уровень острой триптазы находится в пределах нормы
  • Если анафилаксия подозревается на основании клинической картины, и уровень острой триптазы меньше этого расчетного значения (то есть <[2+1.2 х базовое значение]), повторить базовый уровень триптазы

Постоянно повышенные базовые уровни триптазы

• Если базовые (неострые) уровни триптазы постоянно повышены (по крайней мере, в двух случаях) после острого повышения триптазы, следует рассмотреть первичное расстройство (таблица 2):
  • Наследственная альфа-триптаземия (НАТ)
    • Аутосомно-доминантное генетическое состояние, при котором пораженные члены имеют высокие нормальные или повышенные базовые уровни общей триптазы (>8 нг/мЛ)
    • Распространенность в общей популяции может достигать 6 процентов среди лиц европейского происхождения
    • Эта генетическая особенность увеличивает тяжесть анафилаксии
  • Системный мастоцитоз (СМ)
    • Расстройство клональной гиперплазии тучных клеток
    • Поражает примерно 1:10000 взрослых, примерно 70 процентов из которых имеют базовый уровень триптазы >20, но некоторые (10 до 15 процентов) имеют уровень в пределах нормы (11.4 нг/мЛ или меньше)
  • Синдром моноклональной активации тучных клеток
    • Имеет некоторые признаки системного мастоцитоза, но не имеет полных критериев, необходимых для диагностики системного мастоцитоза
    • Базовые уровни триптазы могут быть нормальными или повышенными
• Повышенные базовые уровни триптазы также наблюдаются у пациентов с основным гематологическим клональным миелоидным расстройством (например, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром или гиперэозинофильный синдром), метастатическими раковыми заболеваниями (например, легких или молочной железы), тяжелой хронической болезнью почек или другими заболеваниями
• Величина повышенного базового уровня триптазы, как правило, отражает общую нагрузку тучных клеток в организме и/или гиперпродукцию триптазы на тучную клетку
  • Но не высвобождение триптазы активацией-дегрануляцией тучных клеток

Референсный диапазон

• Нормальный референсный диапазон для базовой сывороточной триптазы составляет ≤11.4 нг/мЛ в большинстве лабораторий
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом лабораторией

Алгоритм 1. Первичная оценка повышенного уровня триптазы в сыворотке крови у взрослых

Таблица 1. Примеры паттернов повышения триптазы и интерпретации у пациентов без почечной недостаточности

Пояснения

• Измерения острого и базового уровней общей триптазы могут подтвердить клинический диагноз анафилаксии
  • Минимальное повышение острого уровня общей триптазы, которое считается клинически значимым (то есть указывает на активацию тучных клеток), составляет ge 2 + 1.2 times базовый уровень триптазы
  • Однако уровней триптазы самих по себе недостаточно для постановки диагноза
  • Для точной интерпретации результатов следует получить базовый образец, взятый до острых событий, или взять последующий образец после полного разрешения симптомов
  • Высокие базовые уровни триптазы повышают вероятность основного клонального заболевания тучных клеток и/или НАТ, что в свою очередь увеличивает риск более тяжелых анафилактических событий
• *НАТ Наследственная альфа-триптаземия
• НАТ можно рассматривать при базовых уровнях общей триптазы ge 8 нг/мл, но уровень триптазы 3.5 нг/мл не исключает основное клональное заболевание тучных клеток

Таблица 2. Общий уровень триптазы при анафилаксии, системном мастоцитозе и наследственной альфа-триптаземии

Пояснения

• Таблица показывает повышения БУТ ОИБ (образец, взятый либо до начала, либо не менее чем через 24 часа после разрешения всех признаков и симптомов возможного анафилактического приступа) должен быть собран либо до начала, либо не менее чем через 24 часа после разрешения всех признаков и симптомов возможного анафилактического приступа
• Сокращения:
  • БУТ Базовый уровень триптазы
  • CNV Число копий варианта
  • ECNM Европейский Компетентностный Центр по Мастоцитозу
  • НаТ Наследственная альфа-триптаземия
  • NIH Национальный институт здравоохранения
  • TPSAB1 Триптаза альфа/бета 1
• Формулы:
  • * NIH вычитает 8 нг/мл для каждой экстра-копии TPSAB1 CNV, другое предложенное уравнение, состоит в том, чтобы разделить БУТ на 1 + число CNV
  • (1) Острый образец сыворотки триптазы следует собирать через 30 минут до 6 часов после начала признаков и симптомов возможного анафилактического эпизода и оптимально через 30 минут до 2 часов после начала, и он лучше всего коррелирует с величиной гипотензии

Первоначальная оценка

• Интерпретация низкого уровня C4 и/или C3 основана на причине назначения теста (например, оценка подозрения на основное аутоиммунное заболевание в сравнении с этиологией рецидивирующих бактериальных инфекций) и всестороннем анамнезе и физикальном обследовании
• Дефициты белковых компонентов комплемента могут быть приобретенными или наследственными
  • Приобретенный дефицит C4 и/или C3 чаще всего обусловлен аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанкой [СКВ]), где активация классического пути комплемента иммунными комплексами (рисунок 1) приводит к повышенному потреблению компонентов комплемента
    • Приобретенные дефициты комплемента также могут редко возникать из-за сниженного синтеза компонентов комплемента в печени
    • Заболевание печени должно быть тяжелым, прежде чем произойдет снижение уровней компонентов комплемента и ингибиторов
  • Наследственные полные дефициты компонентов комплемента — это редкие расстройства, которые предрасполагают к рецидивирующим бактериальным инфекциям и/или СКВ, часто начинаясь в детстве
• Низкий уровень C3 и C4 обычно указывает на активный патологический процесс
• Редко бывает низкий C3 у здорового человека
• Однако низкий C4 присутствует у значительного процента белого населения из-за наследственной вариации числа копий гена C4
  • Большинство этих лиц бессимптомны
• Хотя картина аномалий C4, C3 может предполагать основное заболевание, для диагностики обычно требуется дальнейшая оценка
• Получить консультацию специалиста для помощи в дальнейшей оценке и ведении

Низкий C4, низкий C3

• Низкий C4 и низкий C3 должны побуждать к рассмотрению аутоиммунного расстройства
• Возможные причины включают:
  • Системные аутоиммунные заболевания (СКВ, антифосфолипидный синдром)
  • Синдромы васкулита (сывороточная болезнь, уртикарный васкулит, IgA-васкулит, криоглобулинемический васкулит)
    • C3 может быть нормальным или погранично низким
  • Гемолитическая анемия (криоагглютининовая болезнь, комплемент-опосредованный гемолитико-уремический синдром)
  • Инфекции (инфекция вентрикулоатриального шунта, обычно Staphylococcus epidermidis, подострый бактериальный эндокардит, оба связаны с нефритом)

Низкий или отсутствующий C4, нормальный C3

• Низкий C4 и нормальный C3 также должны побуждать к рассмотрению аутоиммунного расстройства
• У пациента с СКВ сниженные уровни могут быть обусловлены как потреблением, так и дефицитом одного или нескольких аллелей
• Наследственный дефицит комплемента характеризуется стойким отсутствием одного компонента комплемента, тогда как потребление колеблется со временем
• Возможные причины включают:
  • Системные аутоиммунные заболевания (СКВ)
  • Смешанная криоглобулинемия
  • Заболевание почек (мембранопролиферативный гломерулонефрит, IgA-нефропатия, IgA-васкулит)
  • Приобретенные ангионевротические расстройства
  • Вторичный дефицит C4 из-за наследственного дефицита ингибитора C1-эстеразы
  • Врожденный дефицит C4 из-за нулевых (неэкспрессируемых) генов
    • Такие пациенты предрасположены к развитию СКВ и других расстройств
• Напротив, большинство лиц с пограничным или умеренно низким C4 (частичный дефицит) бессимптомны
• Низкий C4 с нормальным C3 также может возникать у здоровых лиц из-за генетических вариаций
• Хотя более половины здоровых лиц имеют в общей сложности четыре гена C4 (два C4A и два C4B), примерно 40 процентов населения имеют вариации числа копий в генах C4A и/или C4B
• Например, примерно 1 до 2 процентов белых лиц не имеют C4A, и примерно 5 до 10 процентов имеют только одну копию
• Пациенты с концентрациями C4, которые постоянно низкие или низконормальные, могут иметь варианты числа копий, а не потребление комплемента, как причину низкого C4

Нормальный C4, низкий или отсутствующий C3

• Нормальный C4 и низкий C3 должны побуждать к рассмотрению заболевания почек
• Возможные причины включают:
  • Постстрептококковый гломерулонефрит
  • C3-гломерулонефрит
• Наследственный дефицит C3 является симптоматическим, если имеется стойкое отсутствие C3
  • Что обычно проявляется клинически тяжелыми, рецидивирующими бактериальными инфекциями, начинающимися вскоре после рождения
• Частичный дефицит C3 (например, примерно половина нормального сывороточного уровня C3), по-видимому, не имеет клинической значимости

Референсный диапазон

• «Нормальный» лабораторный диапазон для C3 составляет 80 до 160 мг/дЛ
• Для C4 приблизительно 16 до 48 мг/дЛ
• «Нормальные» референсные интервалы популяции широки и варьируются между лабораториями
  • Частично из-за различий в аналитических методах
• Для C4 генетические вариации у здоровых популяций приводят к переменным сывороточным концентрациям
• Интерпретация конкретного аномального результата C3 или C4 должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Первичная оценка низкого уровня C4 и/или C3 у взрослых* 

Пояснения

Существует три основных, независимых, но перекрывающихся пути активации комплемента .

• Классический путь
  • Иммунные комплексы (комплексы антиген-антитело) связывают C1 через его субкомпонент C1q
    • Его протеазная субъединица C1s расщепляет C4 и C2
  • Большой фрагмент C4b связывается с мишенью и впоследствии захватывает большой фрагмент C2 (C2b)
  • Этот бимолекулярный комплекс образует фермент (конвертазу C3, C4bC2b), который расщепляет C3 до C3b и высвобождает анафилатоксин C3a
  • Связывание C3b с конвертазой (C4bC2bC3b) генерирует конвертазу C5
• Лектиновый путь
  • Это аналогичная система
    • За исключением того, что инициирующим этапом является связывание лектинов с повторяющимися сахарами на микробных поверхностях
  • MASP занимают место протеаз C1
• Альтернативный путь (АП)
  • Непрерывно самоактивируется на низком уровне (процесс, называемый «тик-овер C3» — C3 tickover) для генерации C3b, который откладывается на патогенах или детрите
  • C3b или C3(H2O) задействует компоненты альтернативного пути: факторы B (FB) и D (FD)
    • Формируется конвертаза C3 (C3bBb), которая в свою очередь расщепляет больше C3 до C3b
  • Связывание еще одного C3b с конвертазой C3 генерирует конвертазу C5 (C3bBbC3b)
  • Пропердин (P) является позитивным регулятором, который стабилизирует как конвертазы C3, так и конвертазы C5 АП
  • Конвертаза C5 впоследствии расщепляет C5 для высвобождения мощного анафилатоксина C5a
    • C5b задействует терминальный путь и инициирует образование литического мембраноатакующего комплекса (МАК)
• Система комплемента разработана для наиболее эффективного функционирования на биологической мембране

Первоначальная оценка

• Тестирование на наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) полезно для помощи в диагностике АНЦА-ассоциированного васкулита
  • Группа редких, часто серьезных и иногда смертельных васкулитов, которые требуют быстрого распознавания и терапии
• Интерпретация положительного или отрицательного теста на АНЦА будет существенно зависеть от априорной оценочной вероятности АНЦА-ассоциированного васкулита, сделанной на клинических основаниях
• Тестирование на АНЦА не стандартизировано и включает иммунофлуоресцентный анализ (ИФА) и несколько различных методов для специфического обнаружения антигена
  • Включая твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA) и мультиплексные нанобусиночные анализы
• Стратегии тестирования зависят от местных предпочтений и доступности
• Иммунофлуоресцентный Анализ (ИФА) сообщается как паттерн окрашивания (цитоплазматический-АНЦА [Ц-АНЦА] и перинуклеарный-АНЦА [П-АНЦА])
  • ИФА является относительно неспецифичным, и могут быть ложноотрицательные и ложноположительные результаты
• Положительный антиген-специфический тест на анти-протеиназу 3 (ПР3-АНЦА) или анти-миелопероксидазу (МПО-АНЦА) связан с существенно более высокой специфичностью и положительной прогностической ценностью для АНЦА-ассоциированного васкулита
  • Чем паттерны окрашивания ИФА, которым они обычно соответствуют (Ц-АНЦА и П-АНЦА соответственно)
• Получить консультацию специалиста для руководства тестированием, для окончательного диагноза и для ведения

Диагностические соображения

• Дальнейшая оценка серопозитивности АНЦА должна рассматриваться в контексте клинической оценки (всесторонний анамнез, физикальное обследование и первоначальное лабораторное тестирование)
• Положительный тест не указывает на конкретное заболевание
• Однако ассоциации с конкретными ИФА-тестами могут иметь решающее значение для понимания клинических ситуаций
• АНЦА-ассоциированные васкулиты:
  • Микроскопический полиангиит
  • Гранулематоз с полиангиитом
  • Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черджа-Стросса)
• АНЦА-ассоциированный, лекарственно-индуцированный васкулит:
  • Лекарства: наиболее убедительные данные получены для пропилтиоурацила, гидралазина и миноциклина
    • Другие подозреваемые препараты в клиническом применении включают софосбувир, аллопуринол, пеницилламин, прокаинамид, клозапин, фенитоин, рифампицин, цефотаксим, изониазид и индометацин
    • Хотя причинно-следственные связи между этими лекарствами и АНЦА-ассоциированным васкулитом не установлены
  • Наркотические вещества: кокаин сам по себе или фальсифицированный левамизолом (в незаконно приобретенном кокаине)
  • Большинство пациентов с лекарственно-индуцированным, АНЦА-ассоциированным васкулитом имеют МПО-АНЦА, часто в очень высоких титрах
    • Часто с сопутствующим положительным тестом на антинуклеарные антитела (АНА)
  • Из перечисленных выше лекарств только левамизол, распространенный фальсификатор кокаина, связан с двойной положительностью на МПО-АНЦА и ПР3-АНЦА
  • Кокаин ассоциирован с ПР3-АНЦА
• АНЦА-ассоциированные неваскулитные расстройства:
  • Системная красная волчанка (СКВ) и желудочно-кишечные заболевания (то есть воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный гепатит) могут быть связаны с положительным ИФА
    • И, редко, с положительным антиген-специфическим тестом
  • Бактериемия может вызывать положительные тесты на Ц-АНЦА и на ПР3-АНЦА

Тестирование

• Получить:
  • Антиген-специфические тесты на ПР3-АНЦА и МПО-АНЦА для тестирования на АНЦА-ассоциированный васкулит
    • Полезно обнаруживать эти антитела в сочетании с соответствующими им паттернами ИФА (Ц-АНЦА с ПР3-АНЦА или П-АНЦА с МПО-АНЦА)
    • Однако стратегия использования ИФА в качестве скринингового теста не рекомендуется
  • Антитела к анти-GBM (анти-гломерулярной базальной мембране), с помощью ИФА или мультиплексных нанобусиночных анализов
    • У пациентов с поражением почек и/или альвеолярным кровоизлиянием
  • АНА и анти-dsDNA (анти-двухцепочечной DNA) антитела у пациентов с клиническими признаками СКВ
• Пациентам с положительным ПР3- или МПО-АНЦА обычно требуется биопсия пораженной ткани (например, кожи, почек) для окончательного диагноза АНЦА-ассоциированного васкулита

Референсный диапазон

• Не существует стандартизированных референсных значений для антиген-специфических тестов на АНЦА
  • Следовательно, чувствительность и специфичность будут варьироваться между лабораториями
• В целом, для ИФА, если сообщается, титр <1:20 не является клинически значимым
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом для этого результата

Алгоритм 1. Первичная оценка положительного теста на ANCA у взрослых*

Первоначальная оценка

• Антинуклеарные антитела (АНА) могут быть обнаружены у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанкой [СКВ]), органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями (например, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), а также инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями (таблица 1)
• АНА также могут быть обнаружены у здоровых людей
• Интерпретация положительного теста на АНА требует знания дотестовой вероятности заболеваний, ассоциированных с АНА (на основе полного анамнеза и физикального обследования)
• Чем выше априорная вероятность того, что у пациента есть аутоиммунное заболевание, ассоциированное с АНА (например, СКВ), тем более вероятно, что результаты теста на АНА помогут подтвердить диагноз
• Если тест на АНА назначается в условиях низкой дотестовой вероятности (например, для оценки неясной скелетно-мышечной боли или усталости), то вероятность того, что положительный тест укажет на наличие аутоиммунного заболевания, ассоциированного с АНА, заметно снижается
• Симптомы и признаки, предполагающие о ревматическом заболевании, включают:
  • Воспаленные суставы
  • Сухость глаз и сухость во рту
  • Мышечная слабость
  • Эритематозные поражения кожи или уплотнение кожи
  • Феномен Рейно
  • Плевральный или перикардиальный выпот
• Дополнительные шаги в оценке клинической значимости положительного теста на АНА включают:
  • Анализ лекарств: некоторые препараты (например, прокаинамид, гидралазин, миноциклин, дилтиазем, изониазид, хинидин, метилдопа, хлорпромазин и моноклональные антитела, направленные против фактора некроза опухоли) могут индуцировать аутоантитела
    • Пациент, принимающий эти лекарства, может иметь положительный АНА в отсутствие признаков лекарственно-индуцированной волчанки
  • Получение или анализ рутинных лабораторных тестов для выявления лейкопении, анемии, тромбоцитопении, почечной дисфункции или нефрита, которые могут возникать у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями:
    • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
    • Креатинин
    • Анализ мочи с осадком
• Последующее тестирование для дальнейшей оценки положительного теста на АНА зависит от типа используемого анализа для обнаружения АНА
• Следовательно, необходимо, чтобы каждый клиницист знал о методе, используемом лабораторией для обнаружения этих аутоантител
• Два наиболее часто используемых метода для обнаружения АНА это:
  • Непрямая иммунофлуоресценция (НИФ) с использованием линии клеток карциномы эпидермоида человека (HEp-2) в качестве субстрата (предпочтительно)
  • Твердофазные анализы, такие как твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA), флуоресцентный микросферный анализ и иммунолинейные анализы

Тестирование АНА методом непрямой иммунофлуоресценции

• Результаты тестирования АНА методом НИФ сообщаются с точки зрения титра и паттерна окрашивания
• Существует значительная полемика относительно идеального разведения, считающегося показателем «положительного» теста на АНА
• Международный комитет экспертов рекомендовал, чтобы разведение сыворотки, которое обнаруживает АНА у 5 процентов здоровых лиц (обычно ≥1:160), считалось аномальным результатом теста
• По историческим причинам некоторые лаборатории продолжают сообщать разведения 1:40 и 1:80 как положительные
  • Хотя 30 и 15 процентов (соответственно) нормальной популяции будут иметь АНА при этих более низких титрах
• Обратите внимание, что положительный тест на АНА при разведении ≥1:80 считается «входным критерием» для критериев классификации СКВ, установленных Американским колледжем ревматологии (АКР) и Европейской лигой ассоциаций ревматологии (EULAR)

Титр ≥1:160

• Для пациентов с титром АНА ≥1:160 получить дополнительные тесты на специфические аутоантитела (в зависимости от клинической картины и паттерна окрашивания) с использованием твердофазных анализов:
  • Анти-dsDNA антитела (СКВ)
  • Анти-гистоновые антитела (СКВ, лекарственно-индуцированная волчанка)
  • Анти-Sm антитела (СКВ или смешанное заболевание соединительной ткани [СЗСТ])
  • Анти-U1 RNP антитела (СЗСТ, СКВ; также наблюдаются у некоторых пациентов с ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, системным склерозом, полимиозитом)
  • Анти-SS-ARo антитела (синдром Шегрена, СКВ, полимиозит, системный склероз, подострая кожная волчанка, первичный билиарный холангит, неонатальный волчаночный синдром)
  • Анти-SS-BLa антитела (присутствуя с SS-ARo, анти-SS-BLa антитела относительно специфичны для синдрома Шегрена, но также присутствуют у некоторых пациентов с СКВ)
    • Когда анти-SS-BLa антитела присутствуют в отсутствие анти-SS-ARo антител, их клиническая значимость неопределенна
  • Дополнительные антитела, включая анти-Scl-70 антитела (для диффузного системного склероза) и анти-Jo-1 антитела (для идиопатического воспалительного миозита), должны быть назначены, если это соответствует клинической картине
• У женщин, которые могут забеременеть, измерить антитела, направленные против SS-ARo, с использованием твердофазного анализа
  • В условиях анти-SS-ARo антител существует повышенный риск неонатального волчаночного синдрома, даже если мать бессимптомна
• Специфические аутоантитела положительны: если есть умеренное или высокое подозрение на системное аутоиммунное заболевание и любые из специфических аутоантител положительны, уместно направить пациента к ревматологу
• Специфические аутоантитела отрицательны: отрицательное тестирование на специфические аутоантитела, использующее скрининговую панель твердофазных анализов, не исключает возможности того, что АНА-положительный пациент может иметь аутоиммунное заболевание
  • Рутинная панель твердофазных анализов может не обнаружить всех клинически важных аутоантител
  • Целесообразность повторного тестирования или других тестов зависит от клинического сценария и клинического подозрения на заболевание, ассоциированное с АНА
• Рассмотреть:
  • Системные аутоиммунные заболевания, включая СКВ, системный склероз, дерматомиозит и идиопатический воспалительный миозит
    • Дополнительное тестирование с более специализированными панелями антигенов и направление к ревматологу может быть уместным
  • Органоспецифическое аутоиммунное заболевание, включая аутоиммунное заболевание щитовидной железы (хронический аутоиммунный [Хашимото] тиреоидит или болезнь Грейвса) или аутоиммунное заболевание печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит [цирроз]) (таблица 1)
• Получить (проанализировать):
  • ТТГ, антитела к тиреопероксидазе (ТПО)
    • Аномалии теста щитовидной железы могут потребовать дальнейшей оценки и лечения основного заболевания щитовидной железы
  • Печеночные биохимические тесты
• Для пациентов, у которых диагноз не установлен, некоторые эксперты наблюдают за развитием аутоиммунного заболевания у выбранных пациентов (например, с положительным АНА в высоком титре, семейным анамнезом ревматического заболевания и/или неспецифической артралгией)
  • Мониторинг может включать переоценку симптомов и физикальных данных раз в полгода или ежегодно, а также ОАК с дифференциальным подсчетом, креатинин и анализ мочи для выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении и/или нефрита

Титр <1:160

• Международный консенсус заключается в том, что только АНА ≥1:160 должен считаться положительным
• Исторически АНА, обнаруженные при разведениях 1:40 и 1:80, считались аномальными, и многие клинические лаборатории продолжили эту традицию
• Приблизительно 30 и 15 процентов здоровых лиц имеют АНА при разведениях 1:40 и 1:80, соответственно
• Учитывая высокую распространенность АНА с низким титром в общей популяции, такие результаты часто имеют мало клинической значимости
• Исключение из этого общего правила касается женщин, которые могут забеременеть
  • У всех женщин с АНА с низким титром, которые могут забеременеть, измерить антитела, направленные против SS-ARo, с использованием твердофазного анализа
• Могут быть антитела с высоким титром, направленные против SS-ARo, даже когда титр АНА низкий (или даже отсутствует)
  • Поскольку антигены SS-ARo присутствуют в низкой концентрации в традиционном субстрате клеток Hep2, используемом для обнаружения АНА
• Существует повышенный риск неонатального волчаночного синдрома у детей, рожденных женщинами с циркулирующими анти-SS-ARo антителами, даже если у матери нет симптомов аутоиммунного заболевания
• Для руководства дальнейшей оценкой у всех других пациентов, клиническая картина и результаты других лабораторных тестов должны иметь больший вес, чем результаты тестирования АНА в одиночку

Тестирование АНА методом твердофазного анализа

• Твердофазные анализы (включая ИФА, иммунолинейные анализы и проточная цитометрия с иммунореактивными микрочастицами [ALBIA]) предоставляют полуколичественные результаты
  • Которые могут быть описаны как находящиеся в «положительном», «неопределенном» или «отрицательном» диапазоне для каждого специфического аутоантитела
• Результаты твердофазных анализов сообщаются в международных единицах
• Твердофазные анализы используют панель аутоантигенов для обнаружения присутствия специфических аутоантител в сыворотке пациента
• Панель антигенов, используемых в твердофазных анализах, может включать некоторые или все из следующего: SS-ARo, SS-BLa, Sm, U1 RNP, Scl-70, PM-Scl, Jo-1, центромера B, гистоны, рибосомальный P и dsDNA
• Присутствие аутоантител, направленных против одного или нескольких антигенов, считается положительным тестом
• Твердофазные анализы не тестируют на присутствие всех клинически важных аутоантител
• Когда АНА обнаруживаются с использованием твердофазного анализа и есть клиническое подозрение на аутоиммунное заболевание, ассоциированное с АНА, уместно направить пациента к ревматологу для дальнейшей оценки
• Если АНА не обнаруживаются с использованием твердофазного анализа у пациентов, у которых подозревается аутоиммунное заболевание, ассоциированное с АНА, тестирование на АНА методом НИФ может быть полезным

Референсный диапазон

• Результаты АНА методом НИФ сообщаются как титр и паттерн окрашивания
• Аномальный результат теста — это титр, при котором менее 5 процентов образцов сыворотки от здоровых лиц дают положительный результат (обычно разведение ≥1:160)
• Некоторые лаборатории продолжают сообщать разведения 1:40 и 1:80 как положительные
• Когда АНА измеряются с использованием твердофазных анализов, присутствие аутоантител сообщается в международных единицах, с нормальным референсным диапазоном, предоставленным лабораторией

Алгоритм 1. Первичная оценка положительного теста на ANA у взрослых

Таблица 1. Заболевания, ассоциированные с положительным тестом на ANA

Первоначальная оценка

• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — это широко распространенный герпесвирус, который передается при тесном контакте между лицами, выделяющими ВЭБ, и восприимчивыми лицами
• Приблизительно 90 до 95 процентов взрослых в конечном итоге становятся ВЭБ-серопозитивными
• ВЭБ, основной возбудитель инфекционного мононуклеоза (ИМ), бессимптомно персистирует в течение жизни у большинства инфицированных взрослых
• ВЭБ может быть связан с развитием B-клеточной лимфомы, T-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина и назофарингеальной карциномы
• Диагностика ИМ:
  • ВЭБ-специфические антитела являются золотым стандартом для диагностики ИМ и предпочтительны во многих учреждениях в качестве первоначального теста для диагностики
  • Тестирование на гетерофильные антитела (Monospot) является разумной альтернативой в условиях, где ВЭБ-специфические антитела недоступны
  • Тестирование на гетерофильные антитела является разумной альтернативой, если получение результатов теста менее чем за 1 час клинически полезно
  • Однако могут возникать ложноотрицательные результаты гетерофильных антител
• Если есть сильное клиническое подозрение на ВЭБ-инфекцию и гетерофильный тест отрицательный, гетерофильный тест может быть повторен
  • Поскольку тестирование может быть отрицательным на ранней стадии клинического заболевания
• Альтернативно (или в дополнение) ВЭБ-специфические антитела могут быть измерены для установления диагноза
  • Поскольку у них нет проблемы гетерофильно-отрицательной инфекции
• Антитела к ВЭБ также могут быть измерены для установления ВЭБ-инфекции как причины следующих проявлений:
  • Клинические варианты (лихорадка, повышенные тесты функции печени и/или лимфаденопатия без фарингита)
  • Неврологические синдромы, возникающие через недели после начала первоначальных симптомов
• Профиль антител к ВЭБ может состоять из трех компонентов: иммуноглобулин M (IgM) и иммуноглобулин G (IgG) вирусного капсидного антигена (ВКА) и IgG ядерного антигена вируса Эпштейна-Барр (EBNA)
• Результаты профиля антител к ВЭБ необходимо интерпретировать в соответствующем клиническом контексте (алгоритм 1)
• Хотя антитела IgM и IgG, направленные против ВКА, имеют высокую чувствительность и специфичность для диагностики ИМ (97 и 94 процента соответственно), могут возникать ложноположительные результаты IgM
  • Ложноположительные результаты IgM могут возникать при инфекции другими герпесвирусами (например, цитомегаловирусом [ЦМВ])
  • Ложноположительные результаты IgM могут возникать при других заболеваниях, связанных с интенсивным иммунным ответом
  • Результаты IgG могут быть ложноположительными, если пациент недавно получил иммуноглобулин, содержащий антитела IgG к ВЭБ
• Антитела IgG к ВКА и EBNA присутствуют пожизненно у пациентов после ИМ, поскольку устанавливается рутинная латентная инфекция
• Они не являются надежными маркерами хронической активной ВЭБ-инфекции
  • Хроническая активная ВЭБ-инфекция — это редкое гематологическое расстройство, вызванное длительной активной ВЭБ-виремией
• Пациенты с симптомами только постоянной усталости не должны использовать положительные серологические маркеры ВЭБ в качестве причинно-следственной атрибуции

IgM ВКА положительный

• Обнаружение антител IgM ВКА при совместимой клинической картине предполагает, что острая ВЭБ-инфекция вероятна
• Антитела IgG ВКА также обычно обнаруживаются в начале клинического заболевания из-за длительного инкубационного периода

IgG EBNA отрицательный

• Если антитела IgG EBNA отрицательны, когда обнаруживаются антитела IgM ВКА, диагноз острой ВЭБ-инфекции почти несомненен
• Экспрессия антител EBNA требует установления белков, связанных с латентностью ВЭБ
  • Что происходит не ранее, чем через четыре недели после начала первоначальных симптомов мононуклеоза

IgG EBNA положительный

• Интерпретация положительных антител IgM ВКА и IgG EBNA зависит от времени тестирования по отношению к началу клинического заболевания
• Начало мононуклеозного синдрома ≤4 недели
  • Даже если IgM ВКА положительный, присутствие антител IgG EBNA в течение четырех недель после начала симптомов мононуклеоза исключает острую первичную ВЭБ-инфекцию
  • Антитела EBNA обычно появляются через 6 до 12 недель после начала симптомов
  • В этом сценарии положительный ВКА IgM может отражать инфекцию, произошедшую более отдаленно, чем шесть недель, или может быть ложноположительным
    • Поскольку анализы IgM могут временно становиться положительными во время общих интенсивных иммунных ответов на другие инфекции
  • В этой ситуации антитела IgG EBNA указывают на предшествующую ВЭБ-инфекцию
  • Оценить другие причины мононуклеозоподобного синдрома
  • Дополнительные тесты могут включать:
    • ЦМВ IgG и IgM антитела или ЦМВ полимеразная цепная реакция (ПЦР)
    • ВИЧ тестирование четвертого поколения
    • Toxoplasma gondii IgG и IgM антитела

• Начало мононуклеозного синдрома >4 недели
  • Обнаружение как антител IgM ВКА, так и антител IgG EBNA после четырех недель начала симптомов предполагает недавнюю ВЭБ-инфекцию (в течение последних трех месяцев до того, как антитела IgM ВКА ослабли)
  • Уровни антител IgM ВКА обычно снижаются примерно через три месяца после начала клинического заболевания

IgM ВКА отрицательный

• Отсутствие антител IgM ВКА предполагает, что острая ВЭБ-инфекция маловероятна
• Антитела IgG ВКА сохраняются пожизненно

IgG EBNA положительный

• Если антитела IgG EBNA положительны, когда IgM ВКА отрицательный, прошлая ВЭБ-инфекция наиболее вероятна
• В условиях прошлой инфекции антитела IgG ВКА также будут положительными
• Однако иногда у иммунокомпетентных лиц могут быть отрицательные антитела IgG ВКА
• В этой ситуации неясно, является ли изолированная положительность IgG EBNA истинной прошлой инфекцией или ложноположительным EBNA

IgG EBNA отрицательный

• Если и антитела IgG EBNA, и IgM ВКА отрицательны, обнаруживаемые антитела IgG ВКА указывают на недавнюю или прошлую ВЭБ-инфекцию
• Антитела IgG EBNA обычно развиваются после разрешения недавней инфекции у большинства лиц
• Однако меньшинство лиц (приблизительно 5 до 10 процентов) никогда не вырабатывают антитела EBNA

Референсный диапазон

• Серологические тесты сообщаются как положительные или отрицательные
• Отрицательный тест на IgM и IgG ВКА и IgG EBNA антитела указывает на отсутствие предшествующего контакта у иммунокомпетентных хозяев
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Первичная оценка положительных антител Эпштейна-Барр для диагностики ВЭБ-инфекции у иммунокомпетентных взрослых

Таблица 1. Интерпретация положительной серологии вируса Эпштейна-Барр у взрослых*

Пояснения

• Сокращения: IgM: иммуноглобулин M; ВКА: вирусный капсидный антиген; EBV: вирус Эпштейна-Барр; IgG: иммуноглобулин G; EBNA: ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр; DM: инфекционный мононуклеоз; CMV: цитомегаловирус; ПЦР: полимеразная цепная реакция

Первоначальная оценка

• Основными тестами для обнаружения антифосфолипидных антител (аФЛ) являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антикардиолипиновые (аКЛ) антитела и анти-бета2-гликопротеин I (анти-бета2-ГП I) антитела
• Эти тесты должны выполняться и интерпретироваться вместе, в сочетании с клинической информацией
• Первоначальное тестирование на аФЛ антитела обычно проводится для:
  • Помощи в диагностике антифосфолипидного синдрома (АФС) во время клинического события (например, артериального и/или венозного тромбоза, специфических осложнений беременности) (рисунок 1)
  • Помощи в диагностике пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) или скрининга пациентов с известной СКВ на аФЛ антитела (таблица 1 и таблица 2)
  • Оценки постоянно удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) у лиц, проходящих тестирование коагуляции по другой причине
• аФЛ антитело может вызвать ложно удлиненное АЧТВ путем взаимодействия с белково/аФЛ комплексами в образце/реагенте
• Интерпретация положительного теста на аФЛ учитывает тип, изотип, титр, персистенцию и количество положительных тестов на аФЛ
• аФЛ могут присутствовать при состояниях, отличных от АФС или системного аутоиммунного заболевания (например, острая инфекция, ВИЧ-инфекция, злокачественные новообразования, воздействие определенных лекарств)

Подозрение на антифосфолипидный синдром

• АФС — это клинический синдром, определяемый двумя основными компонентами (рисунок 1):
  • Возникновение как минимум одного клинического признака (венозный или артериальный тромбоз или специфическое осложнение беременности)
  • Присутствие в плазме одного или нескольких из следующих аФЛ при двух или более случаях с интервалом не менее 12 недель:
    • Положительный тест на ВА
    • Положительный титр аКЛ (иммуноглобулин G [IgG] и/или иммуноглобулин M [IgM]) ≥40 единиц/мЛ или больше 99-го процентиля для лабораторного тестирования
    • Положительный титр анти-бета2-ГП I (IgG и/или IgM) ≥40 единиц/мЛ или больше 99-го процентиля для лабораторного тестирования
• АФС возникает либо как первичное состояние, либо на фоне основного заболевания, обычно СКВ
• Подтвердить первоначальные положительные тесты: если хотя бы один тест на аФЛ положительный у пациента, который соответствует хотя бы одному из клинических критериев (рисунок 1), у пациента возможен АФС
• Тесты на аФЛ должны быть повторены для подтверждения диагноза АФС
• Жизнеспасающие вмешательства и предполагаемая терапия осложнений АФС (например, антикоагуляция при тромбах) не должны быть отложены в ожидании результатов диагностического тестирования
• Получить через ≥12 недель:
  • Все три анализа на аФЛ у пациентов, не получающих антикоагулянты
  • аКЛ и анти-бета2-ГП I твердофазные иммуноферментные анализы (ИФА, ELISA) у пациентов, продолжающих получать антикоагулянты
• Результаты тестов на аКЛ и анти-бета2-ГП I антитела не зависят от антикоагуляции
• Однако тестирование на ВА в острой фазе может быть неточным у пациентов, получающих антикоагулянт или в условиях большого тромба
• Обсудить с консультирующим специалистом
• Может быть целесообразным провести дополнительное лабораторное тестирование или оценить пациентов на другие возможные причины тромбоэмболии и/или неблагоприятных исходов беременности в ожидании подтверждающего тестирования на аФЛ
• Проанализировать тесты, обычно доступные на момент обращения:
  • Общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов
  • Протромбиновое время (ПТ)/международное нормализованное отношение (МНО) и АЧТВ
  • Сывороточный креатинин
  • Анализ мочи
• Консультация специалиста рекомендуется лицам со следующими признаками:
  • Подозрение на АФС
  • Клинические события, связанные с аФЛ (например, венозный или артериальный тромбоз), и уровни антител аКЛ и/или анти-бета2-ГП I повышены выше сообщаемого референсного диапазона, но ниже 40 единиц/мЛ
  • Клинические признаки, которые могут быть связаны с АФС даже в отсутствие сосудистого тромбоза или осложнений беременности, определяющих АФС (например, сетчатое ливедо [и особенно рацемозное ливедо], необъяснимая тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, клапанное заболевание сердца или почечная тромботическая микроангиопатия)

• Подтверждающие тесты на аФЛ положительны
  • Диагноз АФС подтверждается, если соблюдается как минимум один клинический критерий и как минимум один тест на аФЛ положительный при двух или более случаях ≥12 недель
    • При условии, что нет альтернативного диагноза для объяснения клинических данных (схема 1)
  • Вести АФС

• Подтверждающие тесты на аФЛ отрицательны
  • Транзиторно повышенные уровни IgG или IgM аКЛ, а также положительный тест на ВА, могут возникать на фоне некоторых инфекций или воздействия лекарств
  • Транзиторные аФЛ антитела изотипа IgM аКЛ редко связаны с тромбозом
  • Оценить другие причины тромбоза или осложнений беременности
  • Для большинства пациентов, у которых подтверждающее тестирование отрицательное, дальнейшее повторное тестирование антител обычно не показано, если клиническое подозрение на АФС не является особенно высоким
  • В этой клинической ситуации получить консультацию у клинициста с опытом в области АФС

Подозрение на системную красную волчанку

• Иммунологические критерии для диагностики СКВ включают обнаружение аФЛ (таблица 1 и таблица 2)
  • Таким образом, аФЛ часто получают как часть диагностической оценки СКВ
• Тромбоэмболическое заболевание может осложнять СКВ, особенно в контексте аФЛ
• У пациентов с подозрением на СКВ проанализировать другие тесты, обычно доступные на момент обращения:
  • ОАК с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов может выявить лейкопению, легкую анемию и/или тромбоцитопению
  • Сывороточный креатинин может указывать на почечную дисфункцию
  • Анализ мочи с осадком может выявить гематурию, пиурию, протеинурию и/или клеточные цилиндры
  • Электрофорез сывороточных белков может продемонстрировать гипергаммаглобулинемию, которая предполагает системный воспалительный процесс
• В дополнение к рутинным лабораторным анализам, описанным выше, следующие лабораторные тесты подтверждают диагноз СКВ, если они аномальны:
  • Антинуклеарные антитела (АНА, в идеале с помощью тестирования непрямой иммунофлуоресценции)
  • Анти-dsDNA (анти-двухцепочечная DNA)
  • Уровни комплемента CH50 или C3 и C4
  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и/или C-реактивный белок (СРБ)
  • Соотношение белок-креатинин в моче
• Получить ревматологическую консультацию

Положительные аФЛ без клинических признаков АФС или СКВ

• Здоровые лица иногда имеют транзиторные аФЛ
• Эта ситуация включает лиц, проходящих скрининг коагуляции по несвязанному показанию, у которых обнаруживается ВА как причина постоянно удлиненного АЧТВ
• Повторение аномальных тестов для проверки персистенции является соответствующим первым шагом
• Повторное тестирование предоставляет информацию о потенциальной оценке риска
  • Множественные сильно положительные тесты, особенно у лиц с другими факторами риска тромбоза, связаны с повышенным риском развития АФС
• Напротив, один пограничный положительный тест, который отрицателен при подтверждении, вероятно, будет клинически неактуальным
• аФЛ могут наблюдаться после воздействия определенных лекарств (например, амоксициллин, прокаинамид, фенитоин) или при некоторых острых бактериальных или вирусных инфекциях

Референсный диапазон

• ВА — это функциональный анализ, сообщаемый как положительный или отрицательный
• аКЛ и анти-бета2-ГП I выражаются в стандартизированных международных единицах GPL (IgG фосфолипид) и в стандартизированных международных единицах MPL (IgM фосфолипид)
• Референсный диапазон зависит от анализа и лаборатории
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Первичная оценка положительных антикоагулянта волчанки, антикардиолипиновых или анти-бета2-гликопротеин 1 антител

Таблица 1. Классификационные критерии системной красной волчанки (СКВ) EULAR/ACR 2019 года

Таблица 2. Критерии классификации системной красной волчанки (СКВ)

Пояснения

• СКВ: системная красная волчанка; АНА: антинуклеарные антитела; анти-дцДНК: антитела к двухцепочечной ДНК; IgG: иммуноглобулин G; IgM: иммуноглобулин M
• ACR: Американский колледж ревматологии; SLICC: Международные клиники по совместной работе по СКВ
• Я использовал трехуровневую систему структурирования для Комментария:
  • Я обеспечил точный перевод всего предоставленного текста
    • Я объединил критерии из всех трех источников в единую таблицу
    • Я включил все сноски и пояснения в переведенном виде
• Пояснения к критериям ACR и SLICC (Сноски):
  • * Для критериев ACR не проводится различия между клиническими и иммунологическими критериями при определении требуемого числа. Классификация основана на 11 критериях. Для целей идентификации пациентов в клинических исследованиях считается, что у человека есть СКВ, если 4 из 11 критериев присутствуют, последовательно или одновременно, в течение любого интервала наблюдения
  • (1) Для критериев SLICC критерии являются кумулятивными и не обязательно должны присутствовать одновременно. Пациент классифицируется как имеющий СКВ, если он или она удовлетворяет 4 клиническим и иммунологическим критериям, используемым в классификационных критериях SLICC, включая 1 клинический критерий и 1 иммунологический критерий
  • (2) Альтернативно, согласно критериям SLICC, пациент классифицируется как имеющий СКВ, если у него или нее есть подтвержденный биопсией нефрит, совместимый с СКВ, при наличии АНА или анти-дцДНК антител

Первоначальная оценка

• Ревматоидные факторы (РФ) рекомендовано назначать для обследования пациентов с болезненными, опухшими суставами, у которых может быть клинический синовит из-за ревматоидного артрита (РА) или другого аутоиммунного ревматического расстройства
• Интерпретация положительного РФ должна основываться на клинической оценке, в частности, на предтестовой вероятности РА
• Если тест назначен в условиях низкой предтестовой вероятности РА (например, при болях в пояснице), положительные результаты вряд ли отражают наличие РА, особенно если титр низкий
• РФ неспецифичен, он встречается у 60 до 70 процентов пациентов с РА
  • Он встречается у примерно 5 до 10 процентов здоровых лиц
  • Он встречается у 20 до 30 процентов людей с системной красной волчанкой (СКВ)
  • Он встречается практически у всех пациентов со смешанной криоглобулинемией (обычно вызванной инфекциями вируса гепатита C)
  • И может присутствовать у пациентов со многими другими воспалительными состояниями
• Важно проанализировать тесты, которые могут быть доступны на момент первоначального обращения:
  • Общий анализ крови (ОАК) с тромбоцитами
  • Сывороточные электролиты, азот мочевины крови (АМК), креатинин, глюкоза
  • Печеночные биохимические тесты, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ)
  • Анализ мочи

Подозрение на ревматическое заболевание

• Подозрение на ревматическое расстройство основано на анамнезе и физикальном обследовании с особым вниманием к полному обследованию суставов и другим признакам системного аутоиммунного заболевания
• Воспалительный артрит (синовит) с поражением нескольких суставов (по сравнению с одним или двумя суставами), особенно если в «ревматоидном распределении» (симметричный полиартрит мелких суставов, включая проксимальные межфаланговые [ПМФ], пястно-фаланговые [ПФ], запястья и плюснефаланговые [ПлФ])
  • Увеличивает вероятность ревматического расстройства, ассоциированного с РФ
• Характер поражения суставов и отрицательные результаты тестов обычно отличают РА от остеоартрита (таблица 1)
• У пациентов с клиническим синовитом измерить:
  • Антитела к цитруллинированному пептиду/белку, такие как антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП)
  • C-реактивный белок (СРБ) или повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ)
    • Которые обычно повышены при РА и коррелируют с активностью заболевания и рентгенологическим прогрессированием

Анти-ЦЦП положительный

• Если и РФ, и анти-ЦЦП положительны у пациента с синовитом, у пациента, вероятно, РА
• Однако положительные результаты могут возникать при других заболеваниях, включая некоторые аутоиммунные ревматические заболевания
• Получить консультацию ревматолога для подтверждения диагноза РА и начала лечения

Анти-ЦЦП отрицательный

• Если РФ положительный, но анти-ЦЦП отрицательный, РА все еще возможен
  • Поскольку некоторые пациенты с РА являются РФ-положительными и анти-ЦЦП-отрицательными
• Однако должны быть исключены другие причины воспалительного артрита
  • Например, псориатический артрит, острый вирусный полиартрит, полиартикулярная подагра или болезнь отложения пирофосфата кальция, и СКВ
• Для любого пациента с положительным РФ и синовитом разумно:
  • Протестировать на наличие антинуклеарных антител (АНА):
    • Положительные АНА встречаются у до одной трети пациентов с РА и могут подтверждать диагноз других аутоиммунных ревматических расстройств, таких как СКВ
    • Отрицательные АНА помогают исключить СКВ и другие системные ревматические заболевания, ассоциированные с АНА
  • Получить традиционную рентгенографию пораженных суставов:
    • Эрозии суставов, диагностические для РА, могут наблюдаться у пациентов, обращающихся с симптомами впервые, хотя обычно появляются только через несколько месяцев симптомов
    • Рентгенологические изменения, более характерные для альтернативных диагнозов, могут наблюдаться у пациентов с псориатическим артритом, спондилоартропатией, подагрой или болезнью отложения кристаллов пирофосфата кальция (CPPD) (например, хондрокальциноз)
  • Направить на консультацию к ревматологу, особенно если симптомы длятся более 6 недель
• Если есть подозрение на инфекцию или кристаллический артрит:
  • Если у пациента выпот в суставе из-за моноартрита, олигоартрита или асимметричного артрита
  • Или если симптомы пациента присутствуют менее 6 недель
  • Дополнительное тестирование может включать:
    • Анализ синовиальной жидкости для исключения инфекции или кристаллической артропатии, если выпот в суставе находится в неревматоидном распределении (например, моноартрит, олигоартрит или асимметричный выпот в суставе)
    • Серологические исследования на вирусную инфекцию (например, человеческий парвовирус B}19, гепатит B и гепатит C)

Артралгии без воспалительного артрита

• Измерение РФ имеет малую ценность в качестве скринингового теста для диагностики или исключения ревматического заболевания
  • Как в здоровых популяциях, так и у лиц с неревматическим заболеванием (таблица 2)
  • Или у лиц с артралгиями в отсутствие объективного синовита
• РФ, вырабатываемый во время острых инфекций, обычно транзиторный и не является клинически значимым
• У пациентов с первоначальным положительным РФ в отсутствие воспалительного артрита, серийные результаты РФ вряд ли будут полезны, независимо от того, остаются ли они положительными или отрицательными при повторе
• Важно рассмотреть неревматические расстройства, связанные с положительным РФ (таблица 2)
• И получить серологические исследования на вирус гепатита B и вирус гепатита C у выбранных лиц на основе клинической оценки

Референсный диапазон

• В зависимости от методологии, положительные результаты РФ обычно сообщаются с титром (например, 1:80 или выше)
  • Или количественно в международных единицах (например, 20 международных единиц или выше)
• Диагностический порог для каждого теста зависит от коммерческого набора
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщаемом с этим результатом

Алгоритм 1. Первичная оценка положительного ревматоидного фактора у взрослых

Таблица 1. Клинические различия между ревматоидным артритом и остеоартритом

Таблица 2. Основные неревматические заболевания, связанные с положительным ревматоидным фактором (РФ)