Коагулограмма

Исходная оценка

• Антитромбин (АТ), ранее называвшийся АТ III, является естественным антикоагулянтом
• Уровень активности АТ измеряется у отдельных пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ)
  • Показания для измерения активности АТ, предполагающие наследственную тромбофилию
    • Наличие сильного семейного анамнеза ВТЭ
    • Известный семейный дефицит АТ
    • Первая ВТЭ до 50 лет
    • ВТЭ в необычном месте, например, в портальной, мезентериальной или церебральной вене
    • Рецидивирующая ВТЭ
• Лица, у которых не было ВТЭ, но есть известный семейный анамнез дефицита АТ, также являются кандидатами на тестирование
• Дефицит АТ может быть приобретенным или наследственным
  • Приобретенные состояния, которые могут транзиторно снизить уровень АТ, включают гепарин, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), заболевание печени, обширные хирургические вмешательства и другие (Таблица 1)
    • Диагноз наследственного дефицита антитромбина нельзя поставить при наличии одного из этих нарушений
• Наследственный дефицит АТ встречается редко
  • У пациентов с наследственным дефицитом АТ, обусловленным гетерозиготностью по мутации SERPINC1, активность АТ обычно находится в диапазоне от 40 до 60 процентов
• Два основных последствия дефицита АТ
  • Повышенный риск тромбоза
  • Возможная резистентность к гепарину
    • Резистентность к гепарину более вероятна при активности АТ <30 процентов

Диагностические тесты

• Функциональный анализ активности АТ в плазме является лучшим первым тестом на дефицит АТ
  • Он может выявить дефицит типа I (снижение уровня АТ) и типа II (функционально дефектный АТ)
• Доступны также анализы на уровень белка АТ, например, иммуноферментные анализы (ИФА)
  • Они менее полезны для начального тестирования, так как не отражают функцию АТ и не позволяют выявить лиц с дефектом типа II
• Большинству пациентов потребуется повторное измерение с использованием функционального анализа для оценки дефицита АТ
• Тестирование может быть отложено, если результаты не влияют немедленно на лечение
• Для принятия диагностических решений следует получить консультацию гематолога

Действия в зависимости от результатов

Бессимптомный человек с известным семейным анамнезом дефицита АТ

• Низкий уровень АТ в функциональном или иммунологическом анализе подтверждает диагноз наследственного дефицита АТ
  • Повторное тестирование не требуется
  • Проведите обучение о необходимости избегать состояний, которые повышают риск тромбоза, например, противозачаточные средства, содержащие эстроген, длительная иммобилизация
  • Предоставьте информацию о профилактике ВТЭ
  • Сообщите другим родственникам первой степени родства о диагнозе и необходимости тестирования, если оно еще не проводилось

Пациент, получающий антикоагулянтную терапию во время начального тестирования

• Если пациент получает антикоагулянт, который может повышать уровень АТ (например, прямой пероральный ингибитор фактора Xa, такой как апиксабан, эдоксабан или ривароксабан)
  • Низкая функциональная активность АТ при повторном тестировании через два или более дней после прекращения приема антикоагулянта подтверждает дефицит АТ
• Если пациент получает нефракционированный гепарин
  • Повторное тестирование не следует проводить во время приема нефракционированного гепарина
  • Нефракционированный гепарин, вводимый в терапевтических дозах в течение нескольких дней, может снизить уровень АТ

Клиническая картина пациента наиболее соответствует приобретенному дефициту АТ (Таблица 1)

• Получите активность АТ с помощью функционального анализа после выздоровления
  • Если это невозможно, может быть разумно принять решения на основе результата и его значения для лечения
• Нормальная активность АТ при повторном тестировании подразумевает приобретенный транзиторный дефицит и исключает наследственный дефицит АТ
• Если нет состояний, связанных со сниженной активностью АТ
  • Получите повторный анализ АТ с использованием функционального анализа

Референсный диапазон

• Большинство лабораторий сообщают о нормальной функциональной активности АТ приблизительно от 80 до 120 процентов
• Средняя концентрация антигена АТ в нормальной плазме составляет примерно 140 мкг/мл
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщенном лабораторией

Таблица 1. Причины приобретенного дефицита антитромбина*

• *Диагноз наследственного дефицита антитромбина не может быть поставлен при наличии любого из перечисленных состояний 

Алгоритм 1. Исходная оценка низкого уровня антитромбина у взрослых

Исходная оценка

• Нарушения фибриногена могут быть количественными или качественными (Таблица 1)
• Уровень фибриногена обычно измеряется функциональным анализом с результатом в мг/дл (г/л)
• Низкая активность фибриногена может указывать на гипофибриногенемию и/или дисфибриногенемию
  • При необходимости для различения этих возможностей можно определить уровень антигена фибриногена и тромбиновое время (ТВ)
  • Обычно это делается под руководством специалиста по свертыванию крови или гематолога
• Интерпретация конкретного аномального результата зависит от причины его назначения
• Пациенты с подозрением на приобретенное нарушение фибриногена могут быть тяжело больны и могут получить пользу от мультидисциплинарной консультации

Анализы, обычно доступные на момент обращения

• Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой, подсчетом тромбоцитов и заключением по мазку периферической крови
• Протромбиновое время (ПТ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
• Биохимические анализы сыворотки крови, включая электролиты, креатинин и биохимические тесты функции печени
• Анализ мочи
• Д-димер
• Тестирование на наследственные нарушения фибриногена обычно проводится после исключения более распространенных приобретенных состояний
  • Если первичное нарушение подозревается из-за семейного или личного анамнеза, или случайно обнаружено при оценке удлиненных ПТ или АЧТВ (Таблица 2), следует получить консультацию специалиста по свертыванию крови

Активное или плохо контролируемое кровотечение

• Обеспечьте поддерживающую терапию и устраните кровотечение
• Больший риск кровотечения возникает у лиц с более низким уровнем функционального фибриногена, особенно <100 мг/дл
  • Уровень фибриногена <100 мг/дл
    • У пациентов с активным или плохо контролируемым кровотечением или запланированными инвазивными хирургическими процедурами может быть полезна консультация гематолога для руководства принятием решений о переливании продуктов крови для поддержания уровня выше соответствующего порога (например, для достижения уровня фибриногена ≥100 мг/дл)
    • Определяйте серийные уровни фибриногена и ОАК с тромбоцитами
  • Уровень фибриногена ≥100 мг/дл
    • Уровни фибриногена ≥100 мг/дл часто достаточны для предотвращения клинического кровотечения
    • Однако уровень фибриногена не всегда предсказывает, у каких пациентов разовьется кровотечение или тромбоз
    • Устраните способствующие факторы, такие как тромбоцитопения, истощение факторов свертывания и/или антикоагулянтная терапия

Острое заболевание с органной недостаточностью

• Для пациентов с острым заболеванием и органной недостаточностью низкий уровень фибриногена указывает на коагулопатию, которую следует срочно устранить
• В качестве примеров
  • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)
    • Наличие коагулопатии (тромбоцитопения, удлинение ПТ, АЧТВ, ТВ) и/или выраженного фибринолиза (значительно повышенный Д-димер) подтверждает диагноз ДВС у тяжелобольных пациентов с органной недостаточностью при отсутствии другой причины (Таблица 3)
  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
    • ГЛГ — это агрессивный, угрожающий жизни синдром чрезмерной активации иммунной системы, наиболее часто вызываемый гематологическим злокачественным новообразованием (например, неходжкинской лимфомой) или инфекцией
    • Наличие лихорадки с поражением нескольких органов, неврологических изменений, цитопении (особенно анемии и тромбоцитопении), отклонений в уровне ферментов печени и очень высокого уровня ферритина предполагает диагноз ГЛГ
    • У пациентов может быть коагулопатия из-за нарушения синтетической функции печени или ДВС
• Оцените наличие основных триггеров ДВС и/или ГЛГ, а также других возможных причин кровотечения, тромбоза и/или лабораторных отклонений

Анализы, обычно доступные на момент обращения с острым лихорадочным заболеванием

• Культуральное исследование крови и других жидкостей организма
• Рентгенологическое исследование вероятного источника инфекции и/или повреждения тканей
• Уровень ферритина в сыворотке, если подозревается ГЛГ
• При необходимости получите мультидисциплинарную специализированную консультацию

Хроническое заболевание печени или повреждение печени

• Нарушения гемостаза (например, дефекты факторов свертывания, различная степень тромбоцитопении) у пациентов со сниженной синтетической функцией печени могут быть неотличимы от лабораторных данных при ДВС
• Уровни Д-димера обычно нормальные или умеренно повышенные при заболевании печени и значительно повышенные при ДВС (из-за более выраженного фибринолиза)
• Пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску развития острого ДВС, кровотечения и/или тромбоза
• Рекомендуется рассмотреть консультацию специалиста по заболеваниям печени, особенно если пациент тяжело болен

Референсный диапазон

• Референсный диапазон для фибриногена плазмы, измеренного как активность или антиген, составляет приблизительно от 200 до 400 мг/дл (г/л)
• Измерение активности фибриногена основано на образовании фибринового сгустка после добавления тромбина
• Для измерения антигена фибриногена используются иммунологические методы
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщенном с этим результатом

Таблица 1. Классификация нарушений фибриногена и избранные причины

Таблица 2. Клинические проявления наследственных нарушений фибриногена

Таблица 3. Основные причины диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

Алгоритм 1 Исходная оценка низкого уровня фибриногена в плазме у взрослых

Исходная оценка

• Плазменный протеин С может измеряться как часть оценки наследственной тромбофилии у отдельных пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ)
  • Особенности, предполагающие наследственную тромбофилию
    • Сильный семейный анамнез ВТЭ
    • Известный семейный дефицит протеина С
    • Первая ВТЭ до 50 лет
    • ВТЭ в необычном месте (например, в портальной, мезентериальной или церебральной вене)
    • Рецидивирующая ВТЭ
• Лица, у которых не было ВТЭ, но есть известный семейный анамнез дефицита протеина С, также являются кандидатами на тестирование
• Дефицит протеина С также следует подозревать у пациентов с некрозом кожи, вызванным варфарином
• Дефицит протеина С может быть наследственным или приобретенным
  • При наследственном дефиците протеина С дефицитная активность обусловлена снижением уровня белка (тип I) или, реже, функционально дефектным протеином С (тип II)
  • Приобретенные состояния, которые могут транзиторно снизить протеин С, включают диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), заболевание печени, антикоагулянты-антагонисты витамина К (АВК, варфарин), менингококковую инфекцию и другие (Таблица 1)
• Приобретенные причины низкого уровня протеина С более распространены, чем наследственные, и их следует рассмотреть до того, как делать вывод о наследственном дефиците протеина С
• Для измерения активности протеина С в плазме (функциональный анализ) или уровня антигена протеина С (иммуноанализ) были разработаны различные методы анализа
• Предпочтительным начальным тестом является функциональный анализ
  • Функциональный анализ выявляет как сниженный уровень белка, так и функционально дефектный протеин С (дефекты типа I и типа II)
• Большинству пациентов потребуется повторное измерение для оценки дефицита протеина С
• Следует получить консультацию гематолога для помощи в интерпретации аномальных результатов тестов и для руководства дальнейшей оценкой

Бессимптомный человек с известным семейным анамнезом дефицита протеина С

• Низкий уровень протеина С в функциональном анализе или иммуноанализе подтверждает диагноз наследственного дефицита протеина С
• Повторное тестирование, как правило, не требуется
• Проведите обучение о необходимости избегать состояний, которые повышают риск тромбоза (например, противозачаточные средства, содержащие эстроген, длительная иммобилизация) и о профилактике ВТЭ
• Сообщите другим родственникам первой степени родства о диагнозе и необходимости тестирования, если оно еще не проводилось

Пациент, получавший антикоагуляцию варфарином во время начального тестирования

• Рекомендовано в обязательном порядке провести повторное тестирование
• Если результаты немедленно не повлияют на лечение, повторное тестирование может быть отложено до тех пор, пока пациент не восстановится и антикоагуляция не будет прекращена
• Варфарин (или другой АВК-антикоагулянт) снижает уровень функционального протеина С и, в меньшей степени, уровень антигена протеина С
• Гепарин, прямые ингибиторы тромбина, прямые пероральные ингибиторы фактора Ха и фондапаринукс могут создавать помехи в отдельных функциональных анализах протеина С (то есть тех, которые используют конечную точку свертывания)
• Для пациентов, чье тестирование не может быть отложено, консультирующий гематолог может порекомендовать получить специфический анализ протеина С и/или заменить антикоагулянт на альтернативный
• Презентация пациента наиболее соответствует приобретенному дефициту протеина С
  • Получите функциональный анализ протеина С после выздоровления (Таблица 1)
  • Если это невозможно, может быть разумно провести повторное тестирование и основывать последующие решения на результате и на том, как диагноз повлияет на лечение
  • У большинства пациентов нормальная активность протеина С при повторном тестировании исключает наследственный дефицит протеина С

Референсный диапазон

• В общем, при отсутствии состояний, которые мешают анализам протеина С, нормальный уровень протеина С составляет >65 до 70 процентов от нормы
• Однако у гетерозиготных пациентов с дефицитом протеина С (доказанным выявлением причинных мутаций) были обнаружены в семьях уровни протеина С выше 65 процентов (обычно от 65 до 75 процентов)
• Абсолютный порог для дефицита неясен
• В большинстве случаев уровни <55 процентов от нормы, вероятно, являются дефицитными, тогда как уровни от 55 до 65 процентов являются неопределенными
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщенном лабораторией

Таблица 1. Приобретенные причины дефицита протеина С*

Алгоритм 1. Исходная оценка низкого уровня протеина C у взрослых

Исходная оценка

• Плазменный протеин S измеряется как часть оценки наследственной тромбофилии у отдельных пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) и признаками, предполагающими наследственную тромбофилию
  • Признаки, предполагающие наследственную тромбофилию
    • Сильный семейный анамнез ВТЭ
    • Известный семейный дефицит протеина S
    • Первая ВТЭ до 50 лет
    • ВТЭ в необычном месте (например, в портальной, мезентериальной или церебральной вене)
    • Рецидивирующая ВТЭ
• Лица, у которых не было ВТЭ, но есть известный семейный анамнез дефицита протеина S, также являются кандидатами на тестирование
• Дефицит протеина S может быть наследственным или приобретенным
  • Дефицит протеина S является наиболее сложной для достоверной диагностики из всех наследственных тромбофилий
  • Генетическое тестирование на множественные мутации, вызывающие дефицит протеина S, не всегда доступно за пределами исследовательских учреждений
• Существуют различные тесты для протеина S
  • Антиген общего протеина S
  • Антиген свободного протеина S
  • Функциональная активность
• Наиболее подходящий анализ для начального тестирования зависит от подозреваемого типа дефицита
  • В целом, уровень антигена свободного протеина S является лучшим начальным тестом
• Антиген протеина S существует в двух формах
  • Свободная форма (физиологически активная)
  • Связанная форма (связанная с C4b-связывающим белком [C4BP])
• Низкий уровень антигена свободного протеина S может быть вызван истинным наследственным дефицитом или приобретенным состоянием
  • Состояния, которые транзиторно снижают уровни протеина S, более распространены, чем наследственный дефицит (Таблица 1)
  • Приобретенные состояния, снижающие протеин S, включают беременность, эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы, варфарин (антиген), ДВС и заболевание печени
• Наследственный дефицит классифицируется на три подтипа
  • Тип I (низкий общий и свободный антиген протеина S, низкая функциональная активность)
  • Тип II (нормальный общий и свободный антиген протеина S, низкая функциональная активность – редко)
  • Тип III (нормальный общий антиген протеина S, низкий свободный антиген протеина S, низкая функциональная активность)
• Диагностика наследственного дефицита протеина S сложна
  • Тестирование на наследственный дефицит должно проводиться под руководством специалиста по свертыванию крови
  • Тестирование может быть отложено, если результаты не повлияют немедленно на лечение

Лица с известным семейным анамнезом дефицита протеина S

• Диагноз подтверждается низким уровнем антигена свободного протеина S
  • Повторное тестирование, как правило, не требуется
• Рекомендуется провести обучение о профилактике ВТЭ и о необходимости избегать состояний, повышающих тромботический риск 
  • Противозачаточные средства, содержащие эстроген
  • Длительная иммобилизация 
• Сообщите другим родственникам первой степени родства о диагнозе и необходимости тестирования, если оно еще не проводилось

Пациент, получающий антикоагуляцию или эстроген

• Если получает варфарин, измерьте уровень антигена свободного протеина S после прекращения приема варфарина на срок не менее 2 недель
  • Если варфарин не может быть безопасно отменен, консультирующий гематолог может заменить его другим антикоагулянтом (например, гепарином, прямым пероральным антикоагулянтом) на 2 недели и повторить тестирование
• Если принимает эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы, измерьте уровень антигена свободного протеина S после того, как пациентка не получала эстроген в течение как минимум 1–2 месяцев

Клиническая картина пациента наиболее соответствует приобретенному дефициту протеина S (Таблица 1)

• Получите анализ протеина S после того, как пациент восстановится от основного состояния
  • У большинства пациентов нормальный уровень антигена свободного протеина S при повторном тестировании исключает наследственный дефицит протеина S

Референсный диапазон

• Нормальный уровень антигена свободного протеина S составляет приблизительно от 65 до 130 процентов от нормы
• У пациентов с наследственным дефицитом протеина S уровень обычно составляет от 15 до 40 процентов
• Интерпретация конкретного аномального результата теста должна основываться на референсном диапазоне, сообщенном лабораторией

Таблица 1. Приобретенные причины дефицита протеина S*

Пояснения

• * Диагноз наследственного дефицита протеина S не может быть установлен в присутствии одного из вышеперечисленных приобретенных состояний. Если повторное тестирование невозможно из-за сохранения состояния, которое может объяснить низкие уровни протеина S, могут быть рассмотрены другие подходы к тестированию (например, тестирование членов семьи) после консультации с гематологом
• (1) У пациентов, принимающих варфарин, измерение уровня свободного антигена протеина S следует проводить после прекращения антикоагуляции варфарином в течение не менее 2 недель. Для лиц, которые не могут безопасно прекратить прием антагониста витамина К и чье лечение будет изменено на основании результатов теста на протеин S, гематолог может временно заменить антикоагулянт (например, гепарином или прямым пероральным антикоагулянтом) на 2 недели и повторить тестирование
• (2) У пациентов, принимающих эстроген-прогестиновые контрацептивы, измерение уровня свободного антигена протеина S следует проводить после того, как пациентка не получала эстроген в течение как минимум 1–2 месяцев

Алгоритм 1. Исходная оценка низкого уровня протеина S у взрослых

Неотложные действия

• Повышенные уровни D-димера обнаруживаются в ряде клинических ситуаций, особенно у госпитализированных пациентов (Таблица 1)
• Обнаружение экстремально высоких уровней D-димера должно побудить к рассмотрению угрожающих жизни расстройств, связанных с интенсивной воспалительной реакцией
• Для пациентов с COVID-19 уровень D-димера примерно в два раза выше нормы или выше (например, >1000 нг/мл [>1 мкг/мл]) связан с тяжелым течением заболевания
• D-димер чаще всего назначают для
  • Исключения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у небеременных пациентов с низкой или промежуточной предтестовой вероятностью венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (Алгоритм 1)
  • Оценки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в сочетании с клинической оценкой и другими лабораторными тестами

Венозная тромбоэмболия

• Оценка пациентов с подозрением на ВТЭ требует расчета предтестовой вероятности
• Даже при использовании предпочтительных высокочувствительных анализов (например, тест на D-димер, выполненный с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или иммунотурбидиметрических методов), точное количественное определение D-димера не обладает достаточной специфичностью для самостоятельного использования в диагностике ВТЭ и не обладает достаточной чувствительностью для самостоятельного исключения ВТЭ у пациентов с высокой предтестовой вероятностью
• Уровни D-димера повышаются во время нормальной беременности и медленно снижаются после родов
• Интерпретация уровней D-димера во время беременности и послеродового периода осложняется отсутствием нормальных референсных диапазонов в этой ситуации
• Уровни D-димера имеют ограниченную полезность для диагностики ВТЭ при беременности
• Решение об эмпирическом лечении во время проведения диагностического тестирования зависит от клинического подозрения и темпа диагностического тестирования

Подозрение на тромбоэмболию легочной артерии

• Проведите анализ
  • Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов
  • Электролиты сыворотки, азот мочевины крови (АМК), креатинин, глюкоза
  • Рентгенография грудной клетки
• Пациенты с положительным D-димером и подозрением на ТЭЛА требуют визуализации (Алгоритм 1)
• Обычная компьютерная томография (КТ) грудной клетки без контраста или с контрастом, не рассчитанным для визуализации легочных артерий, недостаточна для исключения ТЭЛА
• Оцените возможность проведения КТ-ангиографии легочной артерии (КТПА)
  • Противопоказания к КТПА включают
    • Аллергия на внутривенный контраст
    • Высокий риск контрастной нефропатии
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)<45 мл/мин/1,73 м^2
    • Известная диабетическая нефропатия
    • Гипотензия
    • Прогрессирующая сердечная недостаточность
    • Множественная миелома
• Если противопоказаний нет, выполните КТПА
  • Положительная КТПА
    • ТЭЛА подтверждена предоставьте лечение
  • Неубедительная КТПА
    • Требуется дополнительная оценка
  • Отрицательная КТПА
    • ТЭЛА исключена
• Если есть противопоказание к КТПА и рентгенография грудной клетки нормальная, выполните вентиляционно-перфузионное сканирование (V/Q-сканирование) и соотнесите с клинической вероятностью легочной эмболии (Таблица 2)
  • V/Q-сканирование с высокой вероятностью
    • ТЭЛА вероятна
  • Неопределенное V/Q-сканирование
    • Требуется дополнительная оценка обычно компрессионное УЗИ нижних конечностей (УЗИ) с допплером для оценки ТГВ
  • V/Q-сканирование с нормальной или околонормальной вероятностью
    • ТЭЛА маловероятна
• Если есть противопоказание к КТПА и рентгенография грудной клетки аномальная, выполните компрессионное УЗИ нижних конечностей с допплером (всей ноги или проксимальной части ноги, если УЗИ всей ноги недоступно)
  • УЗИ положительное
    • ТГВ подтвержден и ТЭЛА вероятна предоставьте лечение
  • УЗИ отрицательное или недиагностическое
    • Мониторинг ТГВ с серийной визуализацией по мере необходимости
    • Если клиническое подозрение на ТЭЛА высокое (калькулятор 1), следует предпринять дальнейшую визуализацию и/или эмпирическую антикоагуляцию

Подозрение на тромбоз глубоких вен

• Проведите анализ ОАК с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов
• Пациенты с положительным D-димером и подозрением на ТГВ требуют визуализации нижних конечностей (Алгоритм 1)
• Выполните компрессионное УЗИ нижних конечностей с допплером (всей ноги или проксимальной части ноги, если УЗИ всей ноги недоступно)
  • УЗИ положительное
    • ТГВ подтвержден предоставьте лечение
  • УЗИ недиагностическое
    • Индивидуализируйте дальнейшую оценку с помощью серийных УЗИ по мере необходимости (калькулятор 2)
  • УЗИ отрицательное
    • ТГВ исключен (если выполнено компрессионное УЗИ всей ноги)
    • Проксимальный ТГВ исключен (если выполнено только проксимальное компрессионное УЗИ)

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

• ДВС — это клинический и лабораторный диагноз, основанный на обнаружении коагулопатии и/или фибринолиза в соответствующей клинической ситуации (например, тяжелая инфекция, злокачественное новообразование, травма, акушерские осложнения или острая гемолитическая реакция на переливание крови из-за несовместимости по АВО) (Таблица 3)
• Ни один отдельный лабораторный тест не может точно подтвердить или исключить диагноз
• Такие данные, как тромбоцитопения, удлиненное протромбиновое время (ПТ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), низкий фибриноген и повышенный D-димер, считаются относительно чувствительными для диагноза, но не специфичными
• D-димер часто повышается в отсутствие ДВС как часть нормальной физиологии беременности
• Рекомендовано 
  • Выполнить
    • ОАК с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов
    • Мазок периферической крови на шистоциты и другие аномалии
    • ПТ АЧТВ фибриноген
  • Получить
    • Электролиты АМК креатинин глюкоза
    • Печеночные биохимические тесты включая аланинаминотрансферазу (АЛТ) аспартатаминотрансферазу (АСТ)
    • Уровень фактора VIII у отдельных пациентов (часто низкий при ДВС и нормальный или высокий при тяжелом заболевании печени)
• Острый и хронический ДВС представляют собой два полюса патогенетического баланса между продукцией и потреблением факторов свертывания и тромбоцитов (Таблица 4)
  • Диагноз острого ДВС подтверждается лабораторными данными тромбоцитопении, потребления факторов свертывания (например, удлиненное ПТ, АЧТВ, низкий фибриноген) и фибринолиза (например, повышенный D-димер) в соответствующей клинической ситуации, если не выявляется другая этиология этих данных
  • Диагноз хронического ДВС подтверждается данными фибринолиза (например, повышенный D-димер) в отсутствие другой этиологии, такой как ВТЭ, в соответствующей клинической ситуации (например, злокачественное новообразование или, реже, сосудистое поражение)
• Проводите серийное тестирование для определения ухудшается или улучшается коагуляция и фибринолиз

Референсный диапазон

• D-димер сообщается как положительный (≥ порогового значения) или отрицательный (< порогового значения), на основе количественного значения, сообщенного для пациента, и порогового значения D-димера, сообщенного отдельной лабораторией
• Уровни D-димера повышаются с возрастом и во время нормальной беременности
• Не существует установленных нормальных референсных диапазонов для антенатального и послеродового периодов

Таблица 1 Причины высокого плазменного D-димера

Пояснения

• Плазменный D-димер — это продукт распада сгустка, высвобождаемый при деградации полимеризованного, сшитого фибрина (при деградации несшитого фибриногена высвобождались бы D-мономеры). Повышенные уровни D-димера в плазме указывают на то, что активировалось свертывание крови, сформировался фибриновый сгусток и произошла его деградация плазмином (фибринолиз). Существует множество причин повышения D-димера; для идентификации основной причины требуется сопоставление с другими данными, включая клиническую картину и результаты других лабораторных исследований
• ОРДС: Острый респираторный дистресс-синдром
• COVID-19: Коронавирусное заболевание 2019 года
• ДВС: Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Таблица 2 Результаты V/Q-сканирования и диагностика тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)

• Все числа являются процентами

Таблица 3 Основные причины диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)

Таблица 4 Параметры свертывания при остром и хроническом диссеминированном внутрисосудистом свертывании

• При хроническом ДВС-синдроме тромбиновое время является более чувствительным, чем ПТ или АЧТВ, к воздействию повышенных уровней D-димера и продуктов деградации фибрина

Алгоритм 1. Исходная оценка положительного D-димера у небеременных взрослых

Исходная оценка

• Точечная мутация фактор V Лейден (ФВЛ) повышает риск венозного тромбоза, делая фактор Va резистентным к первому расщеплению активированным протеином С (АПС)
  • Этот риск еще больше возрастает у женщин, использующих оральные контрацептивы, и во время беременности и послеродового периода
• Большинство лиц с мутацией ФВЛ имеют «лабораторную аномалию»
  • Только 5–10% гетерозиготных лиц заболевают венозным тромбозом в течение жизни
• Присутствие мутации ФВЛ можно проверить с использованием геномной ДНК из клеток периферической крови
  • Функциональные анализы на основе сгустка (анализы на резистентность к АПС) также могут использоваться для скрининга на наличие мутации ФВЛ
• Аномальная резистентность к АПС
  • Обычно вызвана мутацией ФВЛ
  • Редко может быть вызвана дефицитом протеина S или протеина C (Таблица 1)
  • Исключение
    • Аномальная резистентность к АПС в сочетании с нормальными результатами генетического тестирования на ФВЛ и нормальными уровнями протеина С и протеина S требует дальнейшей оценки, чтобы исключить другие причины
• Консультация гематолога может быть полезной для помощи в интерпретации аномальных результатов тестов
  • Тестирование на резистентность к АПС и ФВЛ можно проводить во время антикоагуляции
  • Тестирование на резистентность к АПС и ФВЛ не следует откладывать, если результаты могут повлиять на лечение (например, у пациента с рецидивирующим тромбозом или с тромбозом в необычном месте)
• Лицо, у которого нет ВТЭ, но есть известный семейный анамнез ФВЛ
  • Генетическое тестирование на ФВЛ рекомендуется, если результат повлияет на лечение
  • Рекомендуется провести обучение о необходимости избегать состояний, которые повышают тромботический риск (например, противозачаточные средства, содержащие эстроген, длительная иммобилизация) и о профилактике ВТЭ
  • Рекомендуется сообщить другим родственникам первой степени родства о диагнозе и необходимости тестирования, если оно еще не проводилось
• Лицо с ВТЭ (впервые или рецидивирующий) и положительным ФВЛ
  • Рекомендовано 
    • Оценить клиническое состояние пациента
    • Провести тестирование на другие наследственные или приобретенные тромбофилии, если результат повлияет на лечение
    • Определиться с необходимостью продленной антикоагулянтной терапии
    • Провести обучение о необходимости избегать состояний, которые повышают тромботический риск (например, противозачаточные средства, содержащие эстроген, длительная иммобилизация) и о профилактике ВТЭ

Диагностические тесты

• Тестирование на ФВЛ рекомендуется для
  • Бессимптомных лиц с родственником первой степени родства, у которого диагностирован ФВЛ
  • Пациентов, у которых развился венозный тромбоз до 50 лет, в необычном месте (например, портальная, церебральная, мезентериальная вена) или при отсутствии других причин
  • Лиц с рецидивирующими тромбозами
• Анализы
  • Генетическое тестирование на ФВЛ с использованием геномной ДНК: предпочтительный тест, на который не влияет антикоагуляция
  • Функциональный анализ на резистентность к АПС: это скрининговый тест, который может дать ложноположительные результаты
    • На этот анализ не влияют прямые пероральные ингибиторы фактора Ха (НОАК, апиксабан, эдоксабан, ривароксабан) и низкомолекулярный гепарин (НМГ)
    • На этот анализ могут влиять другие антикоагулянты (варфарин, нефракционированный гепарин)
• Если был проведен только функциональный анализ, и он оказался аномальным, следует выполнить генетическое тестирование для подтверждения ФВЛ
• Если мутация ФВЛ подтверждена, а тестирование на резистентность к АПС не проводилось, дальнейшее тестирование на резистентность к АПС не требуется

Референсный диапазон

• Результаты генетического тестирования сообщаются как гомозиготность (ген от обоих родителей) или гетерозиготность (ген от одного родителя) по мутации ФВЛ
• Результаты анализа на резистентность к АПС сообщаются как нормальный или аномальный (или как отношение АПС, которое должно интерпретироваться лабораторией)

Таблица 1. Причины аномальной резистентности к активированному протеину С (АПС)

Пояснения

Рисунок 1: Каскад свертывания

• Основные пути
  • Внешний путь
  • Внутренний путь
• Факторы и комплексы
  • (TF) тканевой фактор
  • (VII) фактор VII
  • (VIIa) активированный фактор VII
  • (VIIa/TF) комплекс активированного фактора VII и тканевого фактора
  • (IX) фактор IX
  • (IXa) активированный фактор IX
  • (X) фактор X
  • (Xa) активированный фактор X
  • (V) фактор V
  • (Va) активированный фактор V
  • (VIII) фактор VIII
  • (VIIIa) активированный фактор VIII
  • (XI) фактор XI
  • (XIa) активированный фактор XI
  • (XII) фактор XII
  • (XIIa) активированный фактор XII
  • (XIII) фактор XIII
  • (XIIIa) активированный фактор XIII
  • (II) фактор II (протромбин)
  • (IIa) активированный фактор II (тромбин)
• Продукты свертывания
  • (Fibrinogen) фибриноген
  • (Fibrin monomer)мономер фибрина
  • (Fibrin polymer) полимер фибрина
  • (Crosslinked fibrin polymer) сшитый полимер фибрина
• Прочие компоненты
  • (Ca^2+) ионы кальция
  • (PL) фосфолипид
  • (PK) прекалликреин
  • (HK) высокомолекулярный кининоген
• Описание схемы
  • Схематическое представление каскада свертывания, включая наше улучшенное понимание роли пути тканевого фактора (TF) в инициировании свертывания, взаимодействия между путями и роли тромбина в поддержании каскада путем обратной активации факторов свертывания
  • Фактор II это протромбин, а фактор IIa это тромбин

Алгоритм 1. Исходная оценка аномальной резистентности к активированному протеину С (АПС)

Исходная оценка

• Исходная оценка пациента с аномальным протромбиновым временем (ПТ)/международным нормализованным отношением (МНО) и/или активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) зависит от причины тестирования
• ПТ/МНО и АЧТВ получают для
  • Мониторинга антикоагуляции
  • Мониторинга нарушений, которые, как известно, вызывают удлинение ПТ и/или АЧТВ (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание [ДВС], заболевание печени)
  • Оценки аномального кровотечения или тромбоза
• Проводится анализ принимаемой терапии на предмет антикоагулянтов (Таблица 1)
  • Для пациентов, получающих антикоагулянты, скорректируйте дозу в соответствии с рекомендованным терапевтическим диапазоном
  • Для пациентов с известным нарушением, вызывающим удлинение ПТ и/или АЧТВ, оцените и управляйте основным нарушением
  • Для пациентов, не получающих антикоагулянты и не имеющих известного основного нарушения, подтвердите аномальный результат
    • Если кровь была взята из венозного доступа с гепарином, повторите забор образца из периферической вены (то есть без загрязнения гепарином)
• Оценка, описанная ниже, предполагает, что у человека нормальное количество тромбоцитов (и нормальная функция тромбоцитов) и что удлиненное ПТ/МНО или АЧТВ было подтверждено
• Аномальное или чрезмерное кровотечение
  • У пациентов с активным кровотечением или анамнезом, предполагающим аномальное/чрезмерное кровотечение, характер аномальных результатов дает предположительный диагноз, который затем может быть подтвержден специфическим тестированием (Таблица 2)

АЧТВ удлинено и ПТ/МНО в норме

• Удлиненное АЧТВ и нормальное ПТ/МНО может быть вызвано наследственными нарушениями, включая дефицит факторов VIII (гемофилия А, тяжелая болезнь фон Виллебранда [БфВ]), IX (гемофилия В) или XI
• Гемофилия А и В являются наиболее распространенными
• Этот характер также может наблюдаться у пациентов во время введения гепарина (Таблица 1) или при приобретенной гемофилии (приобретенные антитела к фактору VIII)
• Ингибиторы фактора VIII были описаны в связи со злокачественными новообразованиями, лимфопролиферативными заболеваниями, беременностью, ревматологическими заболеваниями, а также в отсутствие основного заболевания (Таблица 2)
• Выполните тест смешивания на основе АЧТВ для проверки на ингибитор
  • Ингибитор присутствует
    • Проверьте на гепарин (например, рептилазное время) или приобретенный ингибитор фактора
    • Проведите обзор данных о приобретенных нарушениях (например, злокачественное новообразование, ревматологическое заболевание)
  • Ингибитор отсутствует
    • Получите консультацию специалиста для руководства тестированием на специфические дефициты факторов (например, фактор VIII, антиген фактора фон Виллебранда [фВ], активность ристоцетин-кофактора для БфВ; уровень активности фактора VIII и IX для гемофилии)

ПТ/МНО удлинено и АЧТВ в норме

• Удлиненное ПТ/МНО и нормальное АЧТВ может быть вызвано введением варфарина (Таблица 1), тяжелым заболеванием печени (хотя у этих пациентов, вероятно, также будет тромбоцитопения), ДВС, дефицитом витамина К или нечастыми проблемами с фактором свертывания во внешнем пути (например, дефицит фактора VII, ингибитор фактора VII) (Таблица 2)
• У пациента с необъяснимым удлинением ПТ/МНО выполните тест смешивания на основе ПТ, чтобы отличить дефицит фактора (например, фактор VII) от ингибитора (например, ингибитор фактора VII)

ПТ/МНО и АЧТВ удлинены

• Удлиненное ПТ/МНО и АЧТВ может быть вызвано 
  • Антикоагулянтами, особенно при избыточном введении (например, гепарин, варфарин, аргатробан, дабигатран или ингибиторы фактора Ха [апиксабан, ривароксабан, эдоксабан]) (Таблица 1)
  • Дефицитом витамина К
  • Тяжелым заболеванием печени
  • ДВС 
  • Дефицитом факторов общего пути (X, V, II и фибриноген)
• Во многих случаях клиническая картина будет определять направление, последовательность и объем тестирования
• У пациента с необъяснимым, удлиненным ПТ/МНО и АЧТВ выполните тест смешивания
  • Это обычно делается на наиболее аномальном коагуляционном тесте, АЧТВ или ПТ
• Если оба аномальны в одинаковой степени, рассмотрите скрининг на ингибиторы для АЧТВ и ПТ, чтобы определить, отвечает ли за удлинение ингибитор, дефицит или их комбинация
  • Например, у пациентов с волчаночным антикоагулянтом и связанным с ним дефицитом протромбина тестирование обычно демонстрирует удлинение АЧТВ (тест смешивания покажет характер ингибитора, скорректированный добавлением избытка фосфолипида) и ПТ/МНО (тест смешивания корректируется
  • Анализ на фактор II показывает дефицит протромбина из-за клиренса протромбин-специфичным волчаночным антикоагулянтом)

Тромбоз

• Удлиненное ПТ/МНО и/или АЧТВ нечасто связано с тромбозом
• Состояния, связанные с удлиненным ПТ/МНО и/или АЧТВ, включают следующее
  • Антифосфолипидный синдром (обычно вызывает удлинение АЧТВ, а не ПТ)
  • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ; связана с низким количеством тромбоцитов)
  • Хроническое ДВС

Отсутствие кровотечения и тромбоза (случайная находка)

• Удлиненное ПТ/МНО и/или АЧТВ без кровотечения или тромбоза (например, случайная находка) может быть вызвано любым из описанных выше состояний или может быть случайной находкой
  • Например, у пациентов с дефицитом фактора XII удлинено АЧТВ, но отсутствует фенотип кровотечения
• Оценка включает обзор лекарственных препаратов и обзор медицинского состояния пациента, что может сузить тестирование или предложить последовательную оценку (например, тестирование на волчаночный антикоагулянт у человека с системной красной волчанкой и удлиненным АЧТВ) (Таблица 2)
• У пациентов с необъяснимыми аномалиями свертывания получите
  • Повторный общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой и подсчетом тромбоцитов, если не проводился недавно
  • Биохимические тесты функции печени, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ)
• Для лиц со стойкими аномалиями характер ПТ и АЧТВ может предполагать предположительный диагноз (Таблица 2), который затем может быть подтвержден специфическим тестированием

Референсный диапазон

• Нормальные диапазоны для ПТ и АЧТВ варьируются в зависимости от лаборатории и комбинации реагент/инструмент и, следовательно, должны интерпретироваться на основе референсного диапазона, сообщенного с этим результатом
• В большинстве лабораторий нормальный диапазон для АЧТВ составляет приблизительно 25–35 секунд, а для ПТ — приблизительно 11–13 секунд
• МНО рассчитывается как отношение ПТ пациента к контрольному ПТ, полученному с использованием международного эталонного тромбопластинового реагента, разработанного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)
• В отличие от ПТ, результаты МНО будут одинаковыми для образца крови, протестированного в любой лаборатории с использованием любой системы реагент/инструмент тромбопластина, при правильной калибровке

Таблица 1: Ожидаемые эффекты антикоагулянтов на часто используемые коагуляционные тесты

Пояснения

Пояснения

• Протромбиновое время (ПТ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) измеряются в секундах
• Анти-Ха-активность измеряется в единицах на миллилитр (Ед/мл). Стрелка вверх (↑) означает повышение относительно нормы, вызванное антикоагулянтом (пролонгация ПТ или АЧТВ; повышение анти-Ха-активности). Величина эффекта будет варьировать в зависимости от состава реагента и используемого прибора. Прочерк (–) означает отсутствие заметного эффекта. Нормальные диапазоны для ПТ, АЧТВ и анти-Ха-активности различаются в разных лабораториях и должны быть предоставлены тестирующей лабораторией вместе с результатом пациента. 
• ПТ: протромбиновое время
• АЧТВ: активированное частичное тромбопластиновое время
• НМГ: низкомолекулярный гепарин
• *Варфарин оказывает слабый эффект на большинство реагентов для АЧТВ, однако использование варфарина повышает чувствительность АЧТВ к действию гепарина
• (1) Теоретически, гепарин, НМГ и фондапаринукс как непрямые ингибиторы тромбина должны пролонгировать ПТ, но на практике большинство реагентов для ПТ содержат химические вещества, связывающие гепарин, которые блокируют любой эффект гепарина при концентрациях ниже 1 Ед/мл. Эффект гепарина на ПТ может наблюдаться при концентрациях выше 1 Ед/мл
• (2) Тестирование анти-Ха-активности должно быть откалибровано для конкретного антикоагулянта; эта информация должна быть подтверждена в клинической лаборатории

Таблица 2: Причины удлиненного протромбинового времени (ПТ) и/или удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)

Пояснения

Алгоритм 1: Исходная оценка удлиненного ПТ и/или АЧТВ

Неотложные действия

• Если пациент находится в остром состоянии из-за коагулопатии и/или кровотечения, требуется обеспечить поддерживающую терапию в ожидании результатов диагностической оценки
• Получите консультацию специалиста по мере необходимости

Исходная оценка

• В отличие от протромбинового времени (ПТ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) не используется в качестве начального скринингового теста на нарушения гемостаза
  • ТВ полезно для оценки лиц с удлинением как ПТ, так и АЧТВ
• Оно удлиняется, если в образце присутствует антикоагулянт, ингибирующий тромбин, или в условиях гипофибриногенемии или дисфибриногенемии
• ТВ измеряет заключительный этап свертывания: превращение фибриногена в фибрин (рисунок 1)
• ТВ следует интерпретировать совместно с количеством тромбоцитов, ПТ, АЧТВ и клинической ситуацией
• У многих пациентов вероятный диагноз будет очевиден из анамнеза и физикального осмотра
• Наиболее частые причины удлинения ТВ включают
  • Лекарственные препараты (гепарин и прямые ингибиторы тромбина)
  • Запущенное заболевание печени
  • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)
  • Нарушения фибриногена
• Анализ тестов, обычно доступные на момент обращения
  • Общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов
  • ПТ, АЧТВ
  • Мазок периферической крови (для подтверждения ОАК и выявления любых микроангиопатических нарушений, соответствующих ДВС)
  • Биохимические тесты функции печени, включая аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу
  • Фибриноген плазмы
  • Анализ на D-димер (для оценки возможного ДВС)
• Если удлиненное ТВ необъяснимо, повторите тест, используя образец из периферической вены (то есть без загрязнения гепарином), и проконсультируйтесь со специалистом лаборатории или гематологом
• Если предполагаемой причиной стойкого удлинения ТВ является антикоагулянт, получите другой функциональный анализ свертывания — рептилазное время (РВ)
  • ТВ чувствительно к антикоагулянтам — ингибиторам тромбина (гепарин, дабигатран, аргатробан) и к нарушениям фибриногена
  • РВ чувствительно к нарушениям фибриногена, но не к гепарину и антикоагулянтам — ингибиторам тромбина
  • Удлиненное ТВ, нормальное РВ
    • И гепарин, и прямые ингибиторы тромбина удлиняют ТВ, но не РВ
  • Удлиненное ТВ, удлиненное РВ
    • Удлиненное ТВ и удлиненное РВ могут быть вызваны состояниями, связанными с приобретенными дисфибриногенемиями (обычно запущенное заболевание печени и/или ДВС) или редкими наследственными нарушениями фибриногена

Референсный диапазон

• Тест ТВ выполняется путем инкубации цитратной плазмы в присутствии разбавленного тромбина и измерения времени образования сгустка
• Нормальный диапазон варьируется в зависимости от лаборатории и комбинации реагент/инструмент
• В большинстве случаев ТВ составляет приблизительно от 14 до 19 секунд
• Интерпретация конкретного аномального результата должна основываться на референсном диапазоне, сообщенном с этим результатом

Рисунок 1. Внутренний, внешний и общий пути свертывания

• Внешний путь
  • Тканевой фактор
  • VIIa
• Внутренний путь
  • Контактные факторы, XIa, XIIa
  • VIIIa, IXa
• Общий путь
  • Xa, Va, фосфолипиды
  • Протромбин (фактор II)
  • Тромбин (фактор IIa)
  • Фибриноген (фактор I)
  • Исходный фибриновый сгусток
  • Фактор XIIIa
  • Сшитый фибриновый сгусток

• Пояснение к схеме
  • Схематическое представление внутреннего (красный), внешнего (синий) и общего (зеленый) путей свертывания
  • Контактные факторы включают прекалликреин и высокомолекулярный кининоген (HMWK)
  • В клинической лаборатории внутренний (и общий) путь оценивается с помощью АЧТВ, а внешний (и общий) путь — с помощью ПТ
  • ТВ оценивает заключительный этап общего пути — превращение фибриногена в фибрин после добавления экзогенного тромбина
  • Фибрин сшивается под действием фактора XIII, что делает окончательный фибриновый сгусток нерастворимым
  • Эта последняя функция не тестируется с помощью ПТ, АЧТВ или ТВ

Алгоритм 1. Исходная оценка удлиненного тромбинового времени у взрослых