Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Определение Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) Моногенные (наследственно обусловленные) аутовоспалительные заболевания, характеризующиеся Хроническим рецидивирующим течением Лихорадкой Рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы Глазными нарушениями конъюнктивит, увеит Широким спектром поражения суставов — от артралгий до персистирующего артрита Вовлечением центральной и периферической нервной системы Развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза у 20–40% больных , почечной недостаточности, возможного летального исхода Повышением уровня острофазовых маркеров СОЭ, СРБ, SAA Отсутствием аутоантител РФ, АНФ и др. Этиология и патогенез CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу передаются одним из родителей — носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов) Риск передачи мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50% CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 известный также как CIAS1, NALP3, PYPAF1, CATERPILLER1.1 , который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и кодирует белок криопирин Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR) Содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий повторяющиеся участки, богатые лейцином (LRR) Состоит из 1034 аминокислотных остатков молекулярная масса 117,9 кДа Образует олигомеры молекул в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев, связывается с адаптерным белком ASC Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного воспалительного ответа При активации способен связываться с другими белками с образованием — инфламмасомы в макрофагах и нейтрофилах Инфламмасома — многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации воспалительного ответа Включает NLRP3 криопирин , вспомогательный белок ASC апоптоз-ассоциированный регуляторный белок и прокаспазу-1 Способствует продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18 Стимулирует пироптоз — особый вид программируемой клеточной гибели В норме обеспечивает защиту от чужеродных микроорганизмов Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3, повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие клинических проявлений болезни лихорадка, сыпь и другие и патологических изменений лабораторных показателей лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50–70% с MWS и 65–75% с CINCA/NOMID Описаны семейные случаи заболевания Большинство случаев CINCA/NOMID — спорадические Эпидемиология Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой Распространенность CAPS в зависимости от варианта и региона проживания составляет 1–3 случая на 1 000 000 По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS В США распространенность CAPS составляет около 1:1 000 000 формальных исследований не проводилось, и вероятное число недиагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим Во Франции частота встречаемости MWS составляет 1:360 000 Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень ранний (практически с рождения) MWS может дебютировать в детском возрасте и у взрослых, в 2/3 случаев — развивается у детей старшего возраста и подростков Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой Обострения напрямую связаны с воздействием холода при FCAS Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов при MWS CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов МКБ D89.8 — Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках Классификация В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CAPS представлены в рубрике «системное воспаление с уртикарной сыпью» Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для CAPS при наличии молекулярно-генетического исследования Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для CAPS при наличии молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1 Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для CAPS при наличии молекулярно-генетического исследования Наличие подтверждающего генотипа* NLRP3 и как минимум одного из критериев, перечисленных ниже: Уртикарная сыпь Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) Нейросенсорная тугоухость ИЛИ При отсутствии подтверждающего генотипа NLRP3 † , наличие как минимум двух критериев из нижеперечисленных: Уртикарная сыпь Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит) Нейросенсорная тугоухость Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой *Патогенные или вероятно патогенные варианты (гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни; гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе – при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни † Варианты неопределенной клинической значимости (VUS). Доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются Клинические классификационные критерии CAPS Eurofever/PRINTO Диагноз CAPS устанавливается на основании совокупности анамнестических и клинических данных, результатов лабораторного исследования биохимического и молекулярно-генетического анализа Диагностические критерии CAPS представлены в табл. 2 Таблица 2. Клинические классификационные критерии CAPS Eurofever/PRINTO* Обязательный критерий Дополнительные критерии Повышение уровня воспалительных маркеров (СРБ/SAA) Уртикароподобная сыпь Эпизоды, обусловленные холодом или стрессом Нейросенсорная тугоухость Мышечно-скелетные симптомы (артралгии/артрит/миалгия) Хронический асептический менингит Скелетные аномалии (разрастание эпифизов/ увеличение лобных бугров) Диагноз CAPS устанавливается при наличии обязательного критерия в сочетании с ≥ 2 из 6 дополнительных * Данные критерии могут быть использованы в качестве возможного инструмента для направления пациента с подозрением на CAPS для проведения молекулярно-генетического анализа или в качестве критериев классификации в случае, если проведение генетического тестирования невозможно О рекомендации Ссылка на оригинал КР: Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках) Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация детских ревматологов Список сокращений АВЗ — Аутовоспалительные заболевания АГ — Артериальная гипертензия АЛТ — Аланинаминотрансфераза АСТ — Аспартатаминотрансфераза АНФ — Антинуклеарный фактор АНЦА — Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов) АЦЦП — Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду ББ — Болезнь Бехчета БСВ — Болезнь Стилла взрослых ВАШ — Визуальная аналоговая шкала ВЗК — Воспалительные заболевания кишечника ГИБП — Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкина L04AC) ГК — Глюкокортикоиды (H02AB) ГФС — Гемофагоцитарный синдром ДНК — Дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ — Желудочно-кишечный тракт ЗФМ — Затяжная фебрильная миалгия ИЛ — Интерлейкин КТ — Компьютерная томография КФК — Креатинфосфокиназа ЛФК — Лечебная физкультура МКБ — Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем МРТ — Магнитно-резонансная томография НПВП — Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A) ОРИ — Острая респираторная инфекция ПШГ — Пурпура Шенлейна-Геноха ПЭТ — Позитронная эмиссионная томография РДС — Респираторный дистресс-синдром РС — Рассеянный склероз РФ — Ревматоидный фактор РФП — Радиофармпрепарат САА — Сывороточный амилоид А СОЭ — Скорость оседания эритроцитов СРБ — С-реактивный белок СШ — Синдром Шницлера сЮА — Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом) ССЛ — Семейная средиземноморская лихорадка УЗИ — Ультразвуковое исследование УП — Узелковый полиартериит ФК — Функциональный класс ФНО — Фактор некроза опухоли ХПН — Хроническая почечная недостаточность ЦМВ — Цитомегаловирус ЭГДС — Эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ — Электрокардиограмма ЭхоКГ — Эхокардиография ЮА — Юношеский артрит ЮАС — Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит CINCA — Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание EUROFEVER — Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний, созданный в рамках PRINTO FCAS — Семейная холодовая крапивница FMF — Семейная средиземноморская лихорадка HLA-B27 — Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса Ig G, М, А — Иммуноглобулин G, М, А HIDS/MKD — Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency syndrome) MWS — Синдром Макла-Уэллса PFAPA — Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Per os — Через рот, перорально Scl-70 — Негистонный хромосомный белок Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразу I с молекулярной массой 70 кДа Th — Т-лимфоциты хелперы TRAPS — Периодический синдром, ассоциированный с мутацией рецептора фактора некроза опухолей (TNF-receptor-associated periodic syndrome)