Лекарственное поражение печени (ЛПП)

• Лекарственное поражение печени (ЛПП) 
  • Повреждение печени
  • Вызвано всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарственных средств, включая:
    • Небольшие химические молекулы 
    • Биологические агенты
    • Фитопрепараты
    • БАДы
  • Развивается в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема

• Наиболее хорошо изучены лекарственные препараты с высоким риском развития ЛПП и варианты повреждения печени:

• Более 60% всех ЛПП вызывают:
  •  Антибактериальные препараты для системного применения
  • Противоэпилептические препараты 

• Среди НПВС лидируют:
  • Диклофенак
  • Нимесулид 

• В группе антибактериальных препаратов — амоксициллин + клавулановая кислота
• Факторы, предрасполагающие к идиосинкразическому ЛПП:

Патогенез

• Прямые гепатотоксические эффекты обусловлены нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Это происходит из-за изменений цитохромов Р450 (CYP). В настоящее время индексировано более 1000 изоформ Р450 Их номенклатура представлена на сайте htpp://www.cepalleles.ki.se
• Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь
• На каждом из этапов биотрансформации ЛС возможно подключение механизмов воспаления с:
  • Активацией каспаз
  • Фрагментацией ДНК
  • Повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом При этом развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы
• Этапы образования токсических метаболитов и биотрансформации ЛС в гепатоците включают: 
  • Прямое токсическое действие
  • Повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим ее лизисом
  • Нарушение функции транспортеров солей желчных кислот (в частности белка мультилекарственной резистентности) с последующим нарушением экскреции метаболитов ЛС с желчью
  • Активацию иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций
  • Итогом выступает апоптоз клетки

• Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к:
  • Снижению продукции АТФ
  • Изменению метаболизма жирных кислот
  • Инициированию различных вариантов стеатоза

• Факторы риска лекарственных поражений печени (по Байковой И.Е., Никитину И.Г., 2009 г.):

• Истинная распространенность ЛПП неизвестна
• В клинической практике диагноз формулируется редко, это обусловлено несколькими факторами:
  • Нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов
  • Нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания
  • Неверная трактовка симптоматики

• Отмечается рост ЛПП вследствие приема лекарственных растительных препаратов и БАДов 
• Ежегодно в США выполняется около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП
• Частота ЛПП составляет 1–19 случаев на 100 000 населения в год, по другим данным – 3–6% от всех случаев применения ЛС
• В мире среди пациентов, госпитализируемых с патологиями печени 2-5 % составляют пациенты с лекарственной желтухой (холестазом), 10 % — с лекарственным гепатитом
• В РФ ЛПП регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов, чаще они связаны с применением:
  • Противотуберкулезных препаратов
  • Антибактериальных препаратов
  • Анальгетиков
  • Гормональных средств
  • Противоопухолевых препаратов
  • Антигипертензивных средств
  • Антиаритмических препаратов
• Анализ базы данных ВОЗ выявил рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием:
  • Парацетамола
  • Лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции
  • Противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота)
  • Анальгетиков
  • Антибактериальных препаратов системного действия
  • Противоопухолевых препаратов

• За последнее десятилетие существенный рост, преимущественно в странах Азии, количества случаев ЛПП в результате приема средств для похудения и применяющихся в нетрадиционной медицине
• В США с 2003 г. учет токсичности ЛС осуществляет FDA (Food and Drug Administration), случаи ЛПП регистрируются в базе данных (Drug Induced Liver Injury Network)
• В России регистрация случаев ЛПП сайте www.regmed.ru
• На сайте LiverTox http://www.livertox.nih.gov, созданном США, существует информация о более 700 препаратов с гепатотоксическими реакциями
• В 2014 году Китай создал веб-сайт HepaTox (http://www.hepatox.org), где представлено более 400 видов лекарств, способных приводить к ЛПП
• Гепатотоксичность БАДов и средств народной медицины недооценивается. В США до 50—70% жителей страны принимают добавки
• Известна гепатотоксичность растений, использующихся в китайской и аюрведической медицине — чистотела, цимицифуги, дубровника, блоховника, составляющих Гербалайфа и др
• Важное значение имеет взаимодействие между различными фитокомпонентами
• Испанские ученые считают, что до 2% токсического поражения печени у взрослых и до 5% у детей обусловлены применением лекарственных трав и БАДов
• В американском исследовании DILIN БАДы были причиной 16% всех случаев ЛПП, 1/3 из них была представлена средствами для бодибилдинга, а 1/4 — добавками для снижения веса
• В Азии и Африке население для лечения чаще использует методы нетрадиционной медицины. В Сингапуре ЛС являются причиной до 71%
• Для регистрации БАДов не нужны доклинические и клинические испытания безопасности токсикологии, клинические испытания безопасности и эффективности

• К71 – токсическое поражение печени
  • Включены:
    • Лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени
    • Токсическая (предсказуемая) болезнь печени
    • При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ)

• • Исключены:
    • Алкогольная болезнь печени (К.70)
    • Синдром Бадда-Киари (I82.0) Это обструкция печеночного венозного оттока с локализацией на любом уровне от мелких печеночных вен внутри печени до нижней полой вены и правого предсердия

• К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. «Чистый» холестаз
• К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом. Печеночная недостаточность (острая) (хроническая), обусловленная лекарственными средствами
• К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита
• К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита
• К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита
• К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита. Токсическое поражение печени, протекающее по типу люпоидного гепатита
• К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках
• К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени
• К71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени. Токсические поражение печени с: очаговой узелковой гиперплазией, печеночными гранулемами, пелиозом печени, веноокклюзионной болезнью печени
• К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное

• Патогенетическая:
  • Прямое повреждающее действие (тип А)
    • Дозозависимый эффект
    • Эффект воспроизводим и предсказуем
    • Латентный период короткий
    • Повреждение клеточных структур
    • Гистологически — некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени
  • Непрямое повреждающее действие (тип В)
    • Токсический эффект не зависит от дозы
    • Токсический эффект идиосинкразический – индивидуален, невоспроизводим и непредсказуем, зависит от генетических особенностей пациента
    • Латентный период от нескольких дней до нескольких месяцев
    • Механизм: образование гепатотоксических метаболитов в реакциях I или II фазы или индивидуальная гиперчувствительность – идиосинкразия

• Клинико-лабораторная
  • Гепатоцеллюлярный – характеризуется повышением активности АЛТ более чем в 2 раза или соотношением АЛТ/ЩФ ≥5  Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. Типично острое течение, а сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией обусловливает тяжелое повреждение печении и высокую смертность (0,7–1,3 случая на 100 тыс. пациентов)
  • Холестатический — типично повышение активности ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2 при хроническом течении
  • Смешанный — свойственно повышение активности АЛТ > 2N и соотношение 2 < АЛТ/ЩФ и < 5 при хроническом течении
• Морфологическая
  • Стеатоз
  • Гепатит
  • Фиброз
  • Цирроз
  • Сосудистые поражения
  • Опухолевые поражения
  • Комбинированные поражения
• По степеням тяжести (исследование DILIN — Drug- Induced Liver Injury Network)

• Небольшое повышения уровня  аминотрансфераз, не сопровождающееся клинической симптоматикой
• Молниеносные гепатиты
• Развитие циррозов 
• Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о:
  • Гепатоцеллюлярном повреждении печени при преобладающем повышении уровня аминотрансфераз
  • Холестатическом повреждении при повышении уровня ЩФ с гипербилирубинемией или без нее

• ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени: 
  • Острый гепатит
  • Стеатогепатит
  • Острую печеночную недостаточность
  • Сосудистые реакции
  • Холестатическое поражение и др

• Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по:
  • Цитолитическому
  • Холестатическому
  • Смешанному вариантам
• В ряде случаев развивается псевдохирургическая симптоматика:
  • Боли в животе
  • Лихорадка
  • Желтуха
  • Увеличенный желчный пузырь
• К ЛП, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся:
  • Противоопухолевые препараты
  • Антидепрессанты
  • Антиаритмические препараты
• Фактором, способствующим переходу гепатита в хроническое состояние, является длительный прием ЛП

• Разработчик:
  • Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов»
  • Научное общество гастроэнтерологов России

• Год утверждения: 2022