Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых

• Лекарственное поражение печени (ЛПП) 

• • Повреждение печени, вызванное любым лекарственным средством (ЛС), включая
    • Малые синтетические молекулы
    • Препараты биологического происхождения
    • Фитопродукты
    • Диетические и биологически активные добавки (БАД)
  • Мишенями для повреждающих агентов могут быть
    • Гепато-, холангиоциты
    • Звездчатые клетки 
    • Эндотелий синусоидов

• ЛПП может вызываться
  • Широким спектром лекарств
  • Фитопродуктов
  • Диетических добавок 
  • БАД
• Базы данных, регистрирующие и содержащие информацию о нежелательных реакциях на ЛС, в том числе ЛПП
  • База данных ВОЗ VigiBase (https://who-umc.org/)
  • База данных Европейского медицинского агентства ( https://www.adrreports.eu/en/disclaimer.html)
  • Центр по фармаконадзору Lareb, Нидерланды (https://www.lareb.nl/en/databank/)
  • Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (https://www.meddra.org/)
  • Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), Food and Drug Administration (FDA) (https://dilin.org/)
  • The Liver Toxicity Knowledge Base (LTKB) (https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge )
• Удобным информационным ресурсом служит LiverTox — регистр DILIN(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/ ), включающая
  • Рецептурные и безрецептурные ЛС
  • Развернутую характеристику ЛПП
    • Эпидемиологические данные
    • Механизм гепатотоксичности
    • Особенности клиники

Патогенез 

• ЛПП реализуется посредством ряда патогенетических механизмов,к ним относятся 
  • Прямые 
    • Вызванные препаратами с прямым и предсказуемым дозозависимым эффектом
    • Развиваются при достижении высоких терапевтических или превышающих их доз (конкретные значения могут варьировать для разных людей) после короткого латентного периода (в течение 1–5 дней)
  • Идиосинкразические
    • Характерно использование препаратов без исходного гепатотоксического потенциала и не зависящие от его дозы
    • Латентный период вариабелен, может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев, в некоторых случаях — лет
  • Непрямые (опосредованные) повреждения
    • Повреждения печени, которые вызваны не непосредственным воздействием ЛС на данный орган
    • Развиваются опосредованно (вторично по отношению к воздействию ЛС на иммунные реакции, метаболические процессы, другие органы и системы)

Механизмы лекарственного повреждения печени (по CIOMS (2020) c изм.)

Факторы риска ЛПП

• Универсальных факторов риска развития ЛПП не существуют, они варьируют в зависимости от применяемого ЛС

Основные факторы риска развития ЛПП

Факторы, связанные с пациентом

• Возраст
  • Пожилые люди  восприимчивы к ЛПП из-за возрастных изменений в метаболизме лекарств и функции печени
  • С возрастом увеличивается риск ЛПП из-за приема некоторых лекарственных препаратов
    • Изониазид 
    • Амоксициллин + клавулановая кислота
    • Нитрофурантоин
  • У пожилых лиц чаще встречается холестатический тип ЛПП и хроническое ЛПП
  • У молодых чаще встречается гепатоцеллюлярный тип ЛПП, выше риск ЛПП вследствие приема
    • Вальпроевой кислоты
    • Нестероидных противовоспалительных
    • Противоревматических препаратов
• Пол
  • Женщины страдают ЛПП чаще, чем мужчины  из-за гормональных различий и особенностей метаболизма некоторых ЛС
  • Женский пол может служить независимым фактором риска гепатоцеллюлярного фенотипа ЛПП с развитием фульминантной печеночной недостаточности (женщины составляют 77–89%)
• Недостаточность питания (мальнутриция) / ожирение
  • Ожирение повышает риск развития поражения печени при применении
    • Галотана
    • Тамоксифен-триггер развития стеатогепатита и фиброза печени
  • Гепатотоксичность изониазида и парацетамола повышается при голодании
• Генетическая предрасположенность
  • Мутации могут играть основную роль в их развитии, в случаях если продукт гена имеет определяющее значение в метаболизме ЛС
  • Имеется полигенная восприимчивость, связанная с влиянием генетических факторов на иммунный ответ, митохондриальную функцию
  • Некоторые генетические варианты увеличивают риск развития ЛПП
  • Полиморфизм PTPN22 rs2476601 генетический фактор риска для многих ЛС и основных этнических групп из-за его воздействия на иммунный ответ
  • Предрасположенность к амоксициллин-клавуланат-индуцированному ЛПП определяется гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602
• Заболевание печени 
  • Вирусный гепатит — фактор риска ЛПП, ассоциированный с изониазидом
  • Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — с ЛПП, ассоциированная с тамоксифеном
• Внепеченочные заболевания
  • У пациентов с сахарным диабетом тяжесть течения ЛПП повышается на фоне применения противотуберкулезных препаратов
• ЛПП в анамнезе 
  • Избегать повторного приема причинного или подозреваемого ЛС или его аналога
  • Для некоторых ЛПП характерны перекрестные реакции с другими ЛС
• Алкоголь 
  • Хроническое злоупотребление алкоголем способствует возникновению гепатотоксических реакций при более низких дозах препаратов, значительно увеличивает их тяжесть при применении
    • Парацетамола
    • Изониазида
• Табакокурение

Факторы, связанные непосредственно с ЛС

• Химическая структура, молекулярная масса, липофильность
  • ЛС с большой молекулярной массой или высокой липофильностью активнее задерживаются в печени и обладают более выраженным потенциалом индуцировать гепатотоксичность
• Суточная доза препарата 
  • Учет параметра важен как для ЛС, для которых характерна четкая дозозависимая гепатотоксичность
    • Парацетамол 
  •   Для препаратов, способных вызывать идиосинкразические реакции       
    • При дозе менее 50–100 мг/сут риск идиосинкразической гепатотоксической реакции ниже, чем при использовании более высоких доз
• Фармакодинамика (особенности взаимодействия с биосубстратом)
  • ЛС способны напрямую повреждать ключевые метаболические пути в клетках печени, вызывая нарушение их функций
    • Парацетамол
    • Вальпроевая кислота
    • Амиодарон
• Фармакокинетика (период полувыведения, образование активных метаболитов, гаптенизация)
  • Особенности прохождения ЛС по метаболическим путям трансформации могут привести к образованию токсичных метаболитов, которые способны вызвать повреждение печени. Механизм реализуется при участии цитохрома P450
  • Через механизм гаптенизации, приводящий к индукции опосредованного лимфоцитами иммунного ответа
  • Чем активнее (более чем на 50%) идет метаболизм ЛС в печени, тем более высокая корреляционная связь обнаруживается с повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ), риском развития печеночной недостаточности и летальным исходом
• Класс-эффект ЛС, перекрестная реактивность
  • Химическая структура ЛС значимо влияет на риск и характер ЛПП, в рамках схожих химических классов можно ожидать те или иные проявления гепатотоксичности 
    •  Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
    • Производные фенотиазина
• Лекарственные взаимодействия (комбинация двух и более потенциально гепатотоксичных препаратов повышает риск ЛПП в 6 раз)

• Оценка распространенности ЛПП затруднительна в связи с 
  • Различиями в отчетности в разных странах мира
  • Разнообразием методов оценки эпидемиологических данных
  • Недостаточной настороженностью врачей
  • Сложностью точного определения причин поврежден
• Сложности выявления и диагностики ЛПП связаны с
  • Неспецифичностью их симптомов
  • Вариабельностью сроков манифестации
  • Фоновыми и (или) сопутствующими заболеваниями и (или) осложнениями
  • Возможной полипрагмазией
•  Факторы, мешающие оценке распространенности ЛПП
  • Возможном нежелании как пациента сообщать о приеме некоторых препаратов
    • Антидепрессанты
    • Антипсихотические средства (нейролептики)
    • Препараты для лечения эректильной дисфункции 
  • Врачей документировать ятрогенные заболевания
  • Неверной трактовкой весьма разнообразной симптоматики
  • Недостаточным количеством крупномасштабных исследований по этой проблеме
• Эпидемиологические данные о распространенности ЛПП 
  • Среди население в разных странах 
    • От 2,3 до 23, 8 на 100 000 человек в год 
  • Среди население в Европе 
    • 13,9 на 100 000 человек в год
• Исследования распространенности ЛПП у госпитализированных пациентов отличаются методологическим разнообразием и широким диапазоном конечных результатов 
  • 0,66 на 100 больных в неделю до 1 на 100 госпитализированных больных без указания срока госпитализации
• В России исследования распространенности ЛПП наиболее активно проводятся во фтизиатрии и онкологии
  • Мониторинг гепатотоксических реакций у больных туберкулезом демонстрирует развитие ЛПП у 25,3% пациентов при противотуберкулезной терапии  
  • В практике онкологов наблюдение за пациентами со злокачественными новообразованиями трех локализаций (рак молочной железы, колоректальный рак и рак предстательной железы) позволило выявить ЛПП у 35% больных, получавших полихимиотерапию по основному заболеванию
• В Азии, Европе, Северной Америке и России наблюдаются определенные различия в частоте вклада различных классов медицинских препаратов в общий пул ЛПП
  • В Китае с частотой 26,8% на первом месте по частоте ЛПП стоят средства традиционной китайской медицины
  • В Индии с частотой 57,8% – противотуберкулезные препараты 
  • В Северной Америке с частотой 46,5% – противомикробные препараты
  • В Европе с частотой 25% – противомикробные препараты
• В Российской Федерации наибольшую частоту встречаемости ЛПП отмечают при назначении препаратов 
  • Противотуберкулезных 
  • Антибактериальных препаратов
  • Цитостатиков 
  • Анальгетиков
• Отмечается растущее число случаев гепатотоксичности, связанных с биологически активными добавками
  • За 10 лет с 7% до 20% и заняла второе место после противомикробных препаратов
• Новая страница изучения ЛПП связана с разработкой и применением новых классов препаратов
  • Ингибиторы контрольных точек 

• К71 – Токсическое поражение печени
  • Включены
    • Лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени
    • Токсическая (предсказуемая) болезнь печени
    • При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ)
  • Исключены
    • Алкогольная болезнь печени (К.70)
    • Синдром Бадда-Киари (I82.0) 
    • К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. «Чистый» холестаз
• К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом. Печеночная недостаточность (острая) (хроническая), обусловленная лекарственными средствами
• К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита
• К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита
• К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита
• К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита. Токсическое поражение печени, протекающее по типу люпоидного гепатита
• К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках
• К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени
• К71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени. Токсические поражение печени с: очаговой узелковой гиперплазией, печеночными гранулемами, пелиозом печени, веноокклюзионной болезнью печени
• К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное

 Классификация ЛПП по основному механизму повреждения печени

• ЛПП подразделяют на
  • Прямые
  • Идиосинкразические
  • Опосредованные 

Механизмы лекарственного повреждения печени (по CIOMS)

 Лабораторные (биохимические) типы (паттерны) лекарственного повреждения печени

• Препараты и их метаболиты воздействуют на разные клетки-мишени (гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки, эндотелий синусоидов) и структуры печени, что находит отражение в повышение активности различных ферментов
  • Выделяют три лабораторных типа (паттерна) ЛПП в зависимости от преобладания повышения активности АЛТ или щелочной фосфатазы (ЩФ)
    • Гепатоцеллюлярный
    • Холестатический
    • Смешанный
• Для определения типа ЛПП используют коэффициент R (R-value)-соотношение активности АЛТ (кратность к верхней границе нормы (ВГН) и ЩФ (кратность к ВГН)
• На основании лабораторного типа ЛПП определяется диагностическая тактика, с его учетом проводится установление причинно-следственных связей и оценка прогноза

 Классификация ЛПП по длительности

• В зависимости от времени, на протяжении которого сохраняются лабораторные и (или) инструментальные и (или) клинические признаки повреждения печени
  • Острое 
  • Хроническое 
• Хроническое ЛПП не обязательно означает прогрессирующее поражение печени, а подразумевает длительное сохранение изменений в ее состоянии после воздействия ЛС
• Обсуждаются различные сроки для установления диагноза хронического ЛПП, поскольку фиброз печени может формироваться уже через 3 мес. от начала гепатоцеллюлярного типа ЛПП, в то же время холестатические ЛПП разрешаются  медленно
• Выделяют следующие временные критерии 
  • Острое ЛПП
    • При сохранении изменений со стороны печени менее 3 мес. при гепатоцеллюлярном типе и менее 6 мес. при холестатическом типе
  • Персистирующее ЛПП 
    • При сохранении изменений со стороны печени более 3 мес. при гепатоцеллюлярном ЛПП и более 6 мес. при холестатическом ЛПП
  • Хроническое ЛПП
    •  При сохранении изменений более 1 года 

 Фенотипы ЛПП

• ЛПП принято подразделять на фенотипы на основании 
  • Клинических
  • Лабораторных
  • Инструментальных 
  • Морфологических данных 
  • Некоторые  ассоциированы с жизнеугрожающими исходами и крайне негативным прогнозом 
    • ОПН
    • Синдром исчезающих желчных протоков (СИЖП)
    • Цирроз печени (ЦП)
    • Декомпенсация уже имеющегося у пациента ЦП)
• Деление на фенотипы предлагается для описания различных форм заболевания
  • Полезно для диагностики и дифференциальной диагностики ЛПП
  • Помогает в установлении причинно-следственной связи 
• Общепринятой классификации по фенотипам не существует

Основные фенотипы ЛПП, сопоставление их с типами и морфологическими паттернами

Гистологическая классификация ЛПП

• В настоящее время не существует единой валидизированной гистологической классификации ЛПП
• Морфологически изменения при ЛПП разнообразны, могут имитировать
  • Заболевание печени
  • Иметь признаки острого и хронического поражения, продвинутого фиброза или ЦП
• При гепатоцеллюлярном типе ЛПП могут выявляться
  • Некровоспалительные изменения в биоптатах печени(воспалительные инфильтраты и некрозы различной степени выраженности в дольках)
    • Очаговые
    • Сливные 
    • Мостовидные 
  • Портальное и перипортальное воспаление
  • Пограничный гепатит
  • Признаки апоптоза
  • Гранулемы
  • Изменения могут сопровождаться признаками холестаза
• При холестатическом типе ЛПП в биоптатах могут быть обнаружены следующие признаки
  • Чистый холестаз  
    • Скопление желчи в расширенных канальцах и внутри цитоплазмы гепатоцитов без признаков сопутствующего воспаления
  • Хронический холестаз
    • Сохраняется в течение длительного времени и приводит к тяжелому повреждению желчных протоков и их потере .При потере более 50% желчных протоков диагностируется СИЖП
  • Острый холестатический гепатит — наличие холестаза сопровождается более выраженным дольковым воспалением
• Лекарственный стеатоз и стеатогепатит относятся к менее часто диагностируемым гистологическим проявлениям ЛПП. При ЛПП выделяют
  • Микровезикулярный
  • Макровезикулярный 
  • Смешанный стеатоз
• ЛПП с поражением сосудов может привести к развитию
  • Узелковой регенеративной гиперплазии
  • Облитерирующей портальной венопатии 
  • Синдрому синусоидальной обструкции (веноокклюзионной болезни)
• При приеме некоторых ЛПП описаны гистологические признаки, специфичные для причинного ЛС
  • Матово-стекловидная цитоплазма гепатоцитов
    • При приеме фенитоина и барбитуратов
  • Фосфолипидоз (гепатоциты с пенистой зернистостью цитоплазмы) 
    • При приеме противомалярийных препаратов
• Наличие признаков фиброза и (или) ЦП в биоптатах определяет длительное (хроническое) течение заболевания печени
• Некоторые морфологические изменения печени ассоциированы с прогнозом ЛПП 
  • Поражение протоков – маркер худшего прогноза ЛПП
  • Наличие эозинофильной инфильтрации и гранулем в биоптатах печени –  лучший исход заболевания

 Классификация ЛПП по степени тяжести

• Повышение уровня трансаминаз (АЛТ в частности) не может быть самостоятельной основой для оценки степени тяжести ЛПП, так как не служит прогностическим маркером того или иного исхода заболевания
• Международной рабочей группой экспертов (International DILI Expert Working Group) была предложена шкала с 4 степенями тяжести

Степени тяжести ЛПП  International DILI Expert Working Group (2011)

*К симптомам гепатита относят утомляемость, слабость, тошноту, рвоту, боль в правом подреберье, кожный зуд, сыпь, желтуху, снижение аппетита, немотивированное, непреднамеренное снижение массы тела

• При оценке гепатотоксичности противоопухолевых препаратов тяжесть нежелательных реакций со стороны печени оценивается с использованием критериев Национального института рака США — Общие терминологические критерии нежелательных явлений, CTCAE)

Критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США (CTCAE), версия 5 (от ноября 2017 г.)

• Оригинальная версия — Лекарственное поражение печени 
• Кодирование по МКБ: К71
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые
• Разработчик клинической рекомендации: Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Российское общество по изучению печени, Межрегиональная Общественная Организация «Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека», Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний

• АЛТ – аланинаминотрансфераза 
• АСТ – аспартатаминотрансфераза
• АЯА – антиядерные антитела
• БАД – биологически активная добавка 
• ВГН – верхняя граница нормы 
• ГГТ – гамма- глутамилтрансфераза 
• ИЛПП – идиосинкразическое лекарственное поражение печени
•  ЛДГ – лактатдегидрогеназа 
• ЛИПП – лекарственно- индуцированное поражение печени 
• ЛП – лекарственный препарат
• ЛПП – лекарственное поражение печени 
• НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
• ОПеН – острая печеночная недостаточность 
• ОПоН – острая почечная недостаточность 
• ПБХ – первичный билиарный холангит 
• ПСХ – первичный склерозирующий холангит 
• ФПДД – фитопрепараты и/или диетические добавки
• ФП – фитопрепараты 
• ЩФ – щелочная фосфатаза 
• RUCAM – метод оценки достоверности причинно- следственной связи компании Roussel Uclaf