Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)
0/0
0/0
Определение
- Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)
-
- Опухоль из секретирующих кальцитонин парафолликулярных С-клеток щитовидной железы (ЩЖ), происходящих из нейроэктодермы
Этиология и патогенез
- МРЩЖ на фоне МЭН2 — мутация в гене RET
- Происходят миссенс-мутации, делеции, инсерции в экзонах 5, 7–11, 13–16
- Мутации приводят к бесконтрольной пролиферации С-клеток
- Варианты МЭН2 синдрома
- Синдром Сиппла (МЭН2А)
- МРЩЖ
- Феохромоцитома
- Гиперпаратиреоз
- Болезнь Гиршпрунга
- Лихеноидный кожный амилоидоз
- Синдром Сиппла (МЭН2А)
-
- Синдром Горлина (МЭН2Б)
- МРЩЖ
- Ранняя манифестация феохромоцитомы (с 12 лет)
- Марфаноподобная внешность
- Гипермобильность суставов
- Ганглионевриномы конъюнктивы, слизистой оболочки языка, рта, пищевода и кишечника, роговичного нерва, мочевыводящих путей
- Деформация стоп, ГК
- Синдром Горлина (МЭН2Б)
- МРЩЖ может возникать и при мутации генов H-RAS и K-RAS
- Спорадическое развитие МРЩЖ
Эпидемиология
- МРЩЖ — 4–6 % всех случаев рака ЩЖ (РЩЖ)
- В 20–25 % случаев МРЩЖ выявляют в рамках синдрома МЭН2
МКБ
- С73 – Злокачественное новообразование щитовидной железы
Классификация
Этиологическая классификация
- Спорадический МРЩЖ
- Генетически детерминированный МРЩЖ
- Синдром Сиппла (МЭН2А), в т.ч. семейный МРЩЖ
- Синдром Горлина (МЭН2Б)
Международная гистологическая классификация опухолей ЩЖ (ВОЗ, 2022)
- 8345/3 Медуллярный рак
- 8346/3 Смешанный медуллярно-фолликулярный рак
- 8347/3 Смешанный медуллярно-папиллярный рак
Стадирование по TNM МРЩЖ (American Joint Committee on Cancer, 8-е изд., 2017)
- T – первичная опухоль
- Tх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
- T0 – первичная опухоль не определяется
- T1 – опухоль ≤2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ
- T1a – опухоль ≤1 см, ограниченная тканью ЩЖ
- T1b – опухоль >1 см, но ≤2 см в диаметре, ограниченная тканью ЩЖ
- Т2 – опухоль >2, но <4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ
- ТЗ – опухоль ≥4 см или любая опухоль с экстратиреоидным распространением
- Т3а – опухоль ≥4 см, ограниченная тканью ЩЖ
- Т3b – любого размера опухоль с макроскопическим распространением за пределы капсулы ЩЖ с инвазией только в подподъязычные мышцы (грудино-подъязычную, грудино-щитовидную, щитоподъязычную или лопаточно-подъязычную)
- Т4 – обширная экстратиреоидная инвазия
- Т4а – экстратиреоидная инвазия в окружающие ткани: ПЖК, гортань, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв (ВГН)
- Т4b – экстратиреоидная инвазия в предпозвоночную фасцию, крупные сосуды, вокруг сонной артерии сосудов средостения
- N – наличие или отсутствие метастазов (мтс) в регионарных лимфатических узлах (ЛУ)
- Nх – недостаточно данных для оценки регионарных ЛУ
- N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных ЛУ
- N0a – 1/несколько ЛУ с цитологическим или гистологическим подтверждением отсутствия опухоли
- N0b – отсутствие радиологических или клинических признаков метастатического поражения регионарных ЛУ
- N1 – имеются мтс в регионарные ЛУ
- N1a – мтс в ЛУ VI или VII уровней (претрахеальные, паратрахеальные, преларингеальные/Дельфиана или верхнего средостения) — одно- и двустороннее поражение
- N1b – мтс в шейные ЛУ (уровень I, II, III, IV или V) или ретрофарингеальные ЛУ — на стороне поражения, с двух сторон, контралатерально
- М – наличие/отсутствие отдаленных мтс
- М0 – нет признаков отдаленных мтс
- М1 – имеются отдаленные мтс
| Т | N | M | |
| Стадия I | T1 | N0 | M0 |
| Стадия II | T2 T3 |
N0 N0 |
M0 M0 |
| Стадия III | T1-T3 | N1a | M0 |
| Стадия IVA | T4a T1-T3 |
N любая N1b |
M0 M0 |
| Стадия IVB | T4b | N любая | M0 |
| Стадия IVC | T любая | N любая | M1 |
Клиническая картина
- Узловое образование ЩЖ
- При местно-распространённых формах
- Дисфагия
- Нарушение фонации
- Синдром сдавления ВПВ
- При распространённых формах
- Диарея
- Синдром Кушинга
- Боли в костях
- Патологические переломы
- При синдроме МЭН2
- Клинические проявления МЭН2 синдрома (феохромоцитома, гиперпаратиреоз, ганглионевромы)
- Клинические проявления МЭН2 синдрома (феохромоцитома, гиперпаратиреоз, ганглионевромы)
Диагностика
Критерии на дооперационном этапе
- Высокий уровень кальцитонина в крови и в смыве при пункции ЩЖ
- Цитологическая картина РЩЖ
Критерии на п/о этапе
- МРЩЖ по гистологии и ИГХИ
→ Жалобы и анамнез
Жалобы
- Бессимптомное течение
- Деформация шеи
- Изменение голоса
- Увеличение шейных ЛУ
- Диарея
Сбор анамнеза
- Оценка факторов риска
- Семейный или личный анамнез РЩЖ, феохромоцитомы
- Дисфагия
- Дисфония
- Увеличение шейных ЛУ
→ Физикальное обследование
- Изменение контуров шеи
- Узловое образование в ЩЖ
Видео физикальное исследование ЩЖ
- Увеличение регионарных ЛУ
- Изменение голоса
- Признаки гиперкортицизма
- Марфаноподобный тип внешности
- Утолщение губ
- Образования на языке
- Высыпания с лихенизацией на коже
→ Лабораторная диагностика
- Кальцитонин в сыворотке крови
- Показания
- Узлы ЩЖ
- Феохромоцитома
- Клиническая картина синдрома МЭН2
- >100 пг/мл — почти 100% МРЩЖ/кальцитонин-секретирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, лёгких
- Выше референса, но <100 пг/мл — МРЩЖ, С-клеточная гиперплазия
- Показания
- Тонкоигольная аспирационная биопсия ЩЖ (ТАБ ЩЖ)
- Цель
- Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ, ЛУ
- Выполнение анализа кальцитонина из смывов
- При сывороточном кальцитонине <100 пг/мл
- Цель
- Кальцитонин-стимулирующие тесты с кальцием глюконатом
- Цель
- Дифференциальная диагностика МРЩЖ и внетиреоидных кальцитонин-продуцирующих опухолей Актуально для пациентов старше 18 лет
- При известном МРЩЖ не используется для определения распространённости заболевания
- Цель
- Молекулярно-генетическое исследование мутаций в RET в крови
- Выполняется при подтверждённом МРЩЖ
- Оценка уровня метанефринов в крови/суточной моче
- При наличии мутации RET
- При наличии образования надпочечников по данных КТ/МРТ
- Анализ уровня ионизирующего кальция, ПТГ
- Цель
- Оценка уровня гиперпаратиреоза
- Выполняется при наличии мутации RET
- Цель
→ Инструментальная диагностика
- УЗИ ЩЖ, ПЩЖ, ЛУ шеи
- МСКТ шеи, ОГК, ОБП с в/в контрастированием или МРТ ОБП с в/в контрастирование
- Цель
- Исключение отдалённых мтс
- Показания
- МРЩЖ+N1/сывороточный кальцитонин >400 пг/мл
- Цель
- ПЭТ КТ с фтор-18 дезоксиглюкозой [18F], визуализация рецепторов к соматостатину не используется рутинно для оценки мтс МРЩЖ подозрении на МРЩЖ по данным ТАБ ЩЖ, уровня кальцитонина
- Предоперационная диагностика феохромоцитомы
- Исключает наличие феохромоцитомы
- Отсутствие новообразования надпочечников по данным КТ, МРТ
- Отсутствие мутации RET
- Нормальный уровень свободный метанефринов в плазме/фракционированных метанефринов в суточной моче
- Исключает наличие феохромоцитомы
→ Иная диагностика
- Гистологическое исследование биопсийного/операционного материала
-
- Дополнительно — ИГХИ
- Экспрессия кальцитонина
- Экспрессия РЭА
- Отсутствие экспрессии тиреоглобулина
- Дополнительно — ИГХИ
- Молекулярно-генетическое исследования мутаций RET в биопсийном/операционном материале
- Показания
- Нерезектабельный/прогрессирующий МРЩЖ
- Отсутствие мутации RET
- Показания
Лечение
→ Медикаментозное лечение
- Системная терапия
- Показания
- Нерезектабельный и/или метастатический МРЩЖ
- Карциноидный синдром
- Cимптом компрессии/инвазии жизненно важных органов
- АКТГ-зависимый гиперкортицизм
- Жизнеугрожающее состояние
- Прогрессирование по критериями RECIST
- Для выбора препарата первой линии — молекулярно-генетическое исследование на мутацию RET операционного материала Если до этого была выявлена мутация в сыворотке крови, то операционный материал не исследуем на мутацию
- Есть мутация RET — селективный RЕТ ингибитор селперкатиниб 160 мг 2 р/сут при массе тела >50 кг/120 мг 2 р/сут при массе тела <50 кг
- Нет мутации RET/неизвестный RET-статус — вандетаниб 300 мг/сут перорально до прогрессирования/неприемлемой токсичности
- Прогрессирование МРЩЖ на терапии вандетанибом/его непереносимость — кабозантиниб 60 мг/сут перорально до прогрессирования/неприемлемой токсичности
- При неэффективности препаратов первой линии До прогрессирования/неприемлемой токсичности
- Сорафениб 400 мг в 2 р/сут
- Сунитиниб 50 мг 1р/сут
- Ленватиниб 24 мг 1р/сут
- Пазопаниб 800 мг 1р/сут
- При рецидивном неоперабельном/метастатическом МРЩЖ, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при высокой опухолевой нагрузке (ТМВ>10 мутаций/Мb) До прогрессирования/неприемлемой токсичности
- Пембролизумаб 200 мг в/в капельно день 1, продолжительность курса 21 день
- Показания
→ Хирургическое лечение
- Тиреоидэктомия с лимфодиссекцией VI уровня
- Показания
- Резектабельный локо-регионарный опухолевый процесс N0/N1
- Дополнительная лимфодиссекция II-V уровня
- При ТАБ+/-смыве на кальцитонин метастатического поражения бокового лимфоколлектора
- При невозможности радикального лечения (инвазия в пищевод, трахею, гортань) — индивидуальное решение об объёме оперативного вмешательства
- Показания
- Завершающая тиреоидэктомия с лимфодиссекцией VI уровня при выявлении МРЩЖ после тиреоидэктомии
- Показания
- Мультицентрический рост опухоли
- Положительный край резекции
- Повышенный уровень кальцитонина после операции при N0
- Мутация RЕТ
- Семейный анамнез синдрома МЭН2
- Клинические признаки опухоли в остаточной тиреоидной ткани или ЛУ шеи
- Показания
- Повторная лимфодиссекция (расширенная)
- Показания
- Резектабельный регионарный рецидив
- Показания
- Заместительная гормональная терапия
- Используется левотироксин натрия
- Назначается после тиреоидэктомии при МРЩЖ
→ Другие методы лечения
- При единичных/симптомных мтс
- Хирургическое удаление опухоли
- Радиочастотная аблация (РЧА)
- Эмболизация
- Лучевая терапия (ЛТ)
- При мтс костей скелета, выраженном болевом синдроме, угрозе переломов
- Вертебропластика
- Резекция кости
- РЧА
- Дистанционная ЛТ (ДЛТ) В т.ч. Стереотаксическая
- Бифосфонаты Для снижения риска патологических переломов, но может вызывать гипокальциемию
- При острой компрессии СМ
- Кортикостероиды системного действия
- Хирургическая стабилизация позвоночника
- При мтс печени, симптомных мтс, неэффективности таргетной терапии
- Резекция печени при солитарных очагах
- Химио-/эмболизация при солитарных и множественных очагах
- При солитарных мтс в ГМ
- Хирургическое лечение
- Стереотаксическая ЛТ
- При накоплении остеотропных РФП по остеосцинтиграфии/ОФЭКТ и подтверждении мтс скелета (очагов ≥3) по результатам РГ и/или МРТ, болевом синдроме, отсутствии симптомов сдавления СМ
- Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором 0,5-1,0 мКи/кг
Обезболивание
- Проведение по принципу лечения хронического болевого синдрома
→ Алгоритм действий врача
Медицинская реабилитация
- Реабилитация согласно клинической рекомендации “Злокачественные новообразования полости рта”
Пререабилитация
- ЛФК
- Психологическая поддержка
- Нутритивная поддержка
- Информирование пациентов
Преабилитация
- ЛФК
- Аэробная нагрузки средней интенсивности
- При мышечной слабости и высокой утомляемости
- Предоперационная ЛФК
- Профилактикалимфедемы
- Уменьшение общего числа осложнений в п/о периоде
- Профилактическая гимнастика
- Уменьшение нарушения глотания при противоопухолевой терапии
- Профилактическая установка НГЗ/наложение чрескожной эндоскопической гастростомы (ПЭГ)
- Показания
- Потеря массы тела (5 % от исходной массы тела за предыдущий месяц/10 % от исходной массы тела за 6 мес)
- Дегидратация, дисфагия, анорексия, болевой синдром, который ограничивает способность пациента достаточно питаться/пить
- Коморбидные и морбидные состояния, усугубляющиеся обезвоживанием, гипокалорийным рационом, невозможностью проглатывания препаратов
- Аспирационный синдром
- Пациенты, у которых вероятны длительные нарушения глотания, в т.ч. при облучении
- Показания
I этап реабилитации при хирургическом лечении
- Fast track rehabilitation (быстрый путь) и Enhanced recovery after surgery (ускоренное восстановление после операции)
- Обезболивание
- Купирование болевого синдрома
- Обезболивающая терапия
- Физиотерапия
- ЛФК
- Лечение положением
- Психологическая коррекция
- Чрескожная электростимуляция
- Акупунктура
- Раннее энтеральное питание
- Отказ от рутинного использования катетеров и дренажей
- Ранняя мобилизация пациентов с 1–2-х п/о суток
- Обезболивание
- Медицинский массаж
- Консультация логопеда — восстановление функции глотания и обучение пациента говорить
- Упражнения на увеличение объема движения и силы мышц, усиление произвольного контроля над временем и координацией глотка
- Работа с дыханием Особенно актуально после наложения трахеостомы
- Использование координации вдоха и выдоха
- Совершение вдоха, достаточного для высказывания
- Поиск оптимального положения тела
- Паузация и дыхательные упражнения
- Артикуляционные упражнения в динамике и в статике
II и III этап реабилитации при хирургическом лечении
- Упражнения, регулирующие степень открытия рта с целью преодоления тризма – тонического спазма группы жевательных мышц
- Раннее начало терапии при лимфедеме области головы и шеи
- Низкочастотная магнитотерапия+полная противоотечная терапия
- Полная противоотечная терапия
- ЛФК
- Компрессионная терапия
- Медицинский массаж шеи, волосистой части головы и лица
- Уход за кожей
- Низкоинтенсивная лазеротерапия+полная противозастойная терапия
Реабилитация при химиотерапевтическом лечении
- Раннее начало физических нагрузок
- Профилактика возникновения и прогрессирования саркопении
- Уменьшение слабости
- Улучшение качества жизни и психологического состояния
- Увеличения толерантности к физической нагрузке
- ЛФК
- Аэробные упражнения средней интенсивности+упражнения на сопротивление
- Коррекция полинейропатии
- Упражнения на тренировку баланса
- Низкоинтенсивная лазеротерапия
- Низкочастотная магнитотерапия
- Профилактика и лечение мукозитов полости рта
- Низкоинтенсивная лазеротерапия
- Профилактика алопеции
- Криотерапия
- Низкоинтенсивная лазеротерапия Также ускоряет рост волос после ХТ
Реабилитация при лучевой терапии
- Профилактика лучевого дерматита
- Низкоинтенсивная лазеротерапия
- Профилактика мукозита
- Ингаляции полости рта щелочно-масляными растворами
Профилактика и ДН
Профилактика
- При наличии мутации RЕТ у пациента с МРЩЖ
- Обследование родственников первой линии на наличие мутации RET — выявление МРЩЖ/МЭН2
- Профилактическая тиреоидэктомия родственникам первой линии при критериях
- Отсутствие клинических проявлений МРЩЖ
- Доказанная мутация RЕТ без узловых образований ЩЖ >5 мм, измененных ЛУ по УЗИ
- Базальный кальцитонин <40 пг/мл
- Оценка агрессивности МРЩЖ у носителя мутации RET
- Высочайший риск агрессивного МРЩЖ — мутация М918Т
- Тиреоидэктомия в течение 1го года жизни
- Высокий риск агрессивного МРЩЖ — мутация С634Х и А883Р
- Тиреоидэктомия в 5 лет/раньше при выявлении кальцитонина
- Лимфодиссекция при кальцитонине >40 пг/мл и/или подозрении на мтс в ЛУ шеи
- Высочайший риск агрессивного МРЩЖ — мутация М918Т
-
- Умеренный риск агрессивного МРЩЖ
- Ежегодное обследование с 5 лет
- Хирургическое лечение при повышении уровня кальцитонина/выявлении новообразования ЩЖ
- Умеренный риск агрессивного МРЩЖ
Диспансерное наблюдение
- Кальцитонин и РЭА в крови
- Через 2-3 месяца после операции, затем 1р/6-12 мес
- Биохимическая ремиссия — кальцитонин <10 пг/мл
- УЗИ шеи
- Отсутствие нормализации уровня кальцитонина в п/о периоде, но <150 пг/мл
- УЗИ мягких тканей шеи, КТ ОГК с в/в контрастированием, сцинтиграфия костей, МРТ ОБП с в/в контрастированием (печень) или ПЭТ КТ с 18F-DOРА или с 68Gа-DOТА ТАТЕ
- При п/о кальцитонине >150 пг/мл
- Оценка мтс
- ТТГ
- Через 1-2 мес п/о, затем ≥1 р/год
- Контроля адекватности заместительной терапии
- Ионизированный кальций/общий кальций, неорганический фосфор в крови, ПТГ
- При п/о гипопаратиреозе через 1-2 мес п/о, далее по показаниям
Организация медицинской помощи
- МП оказывается в соответствии с ФЗ от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»
- ПСМСП
- Учреждения
- Центр амбулаторной онкологической помощи
- Первичный онкологический кабинет
- Поликлиническое отделение онкологического диспансера
- Консультация в течение 5 дней после выдачи направления
- Результаты биопсийного исследования — ≤15 дней
- Возможность принятия решений на онкологическом консилиуме, в т.ч. с применением телемедицинских технологий
- Учреждения
- Показания для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме
- Осложнения онкологического заболевания, требующих оказания СМП в экстренной и неотложной форме
- Осложнения лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия) онкологического заболевания
- Показания для госпитализации в медицинскую организацию планово
- Необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара
- Показания к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, ДЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара
- Показания к выписке из медицинской организации
- Завершение курса лечения или одного из этапов оказания СМП, в т.ч. ВМП, в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях
- Отказ пациента или его законного представителя от СМП, в т.ч. ВМП, в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях
- В случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка ЛПУ, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих
- Необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания МП
Дополнительная информация
Факторы, влияющие на исход медуллярного РЩЖ
- Стадия заболевания на момент диагностики МРЩЖ
- Локализация и количество метастазов
- Развитие нежелательных явлений таргетных препаратов
Критерии оценки качества
| № | Критерии качества | Оценка выполнения |
| 1 | Выполнено исследование уровня кальцитонина в сыворотке крови при установлении диагноза | Да/Нет |
| 2 | Выполнено УЗИ ЩЖ и ПЩЖ, УЗИ ЛУ (одна анатомическая область) шеи | Да/Нет |
| 3 | Выполнена ТАБ | Да/Нет |
| 4 | Выполнено определение кальцитонина в смыве из пункционной иглы при умеренно повышенном уровне базального кальцитонина | Да/Нет |
| 5 | Проведено предоперационное исключение феохромоцитомы или подтверждено ее наличие | Да/Нет |
| 6 | Выбран и выполнен оптимальный объем хирургического вмешательства в соответствии с предоперационным стадированием | Да/Нет |
| 7 | Проверен уровень кальция в крови после операции | Да/Нет |
| 8 | Проведена заместительная гормональная терапия после хирургического вмешательства | Да/Нет |
| 9 | Исследован уровень кальцитонина и РЭА через 2-3 месяца после операции | Да/Нет |
| 10 | Выполнены КТ ОГК, МРТ печени или ПЭТ всего тела при уровне п/о кальцитонина >150 пг/мл |
Да/Нет |
| 11 | Проведено лечение ингибиторами протеинкиназы в соответствии с наличием показаний |
Да/Нет |
| 12 | Проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RET в крови | Да/Нет |
О рекомендации
Разработчик клинической рекомендации
- Российская ассоциация эндокринологов
- Ассоциация онкологов России
- Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»
- Ассоциации эндокринных хирургов
- Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
- Общероссийская общественная организация «Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи»
- Некоммерческая организация «Ассоциация онкологических организаций Сибири и Дальнего Востока»
Год утверждения: 2024
Пересмотр не позднее: 2026
