Меланома кожи и слизистых оболочек

• Меланома кожи
  • Злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи
  • В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) – такую болезнь называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага
  • С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.), первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов
    • В этом случае опухоль называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой слизистой оболочки подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза

• Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы 
• Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи является воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290–320 нм) и типа А (длина волны 320–400 нм)
  • При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1-й и 2-й отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5-й и 6-й – наименьшей
• Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило, сопряжено с I фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве
• Эпидемиологические данные показывают, что риск меланомы, связанный с ультрафиолетовым облучением, самый высокий у людей с прерывистым воздействием солнца и солнечными ожогами в детстве
• Также важно отметить такие факторы риска, как
  • Наличие гигантского или крупного врожденного невуса (площадью более 5 % площади поверхности тела)
  • Семейный анамнез меланомы кожи
  • Личный анамнез меланомы кожи
  • Синдром диспластических невусов
  • Использование PUVA-терапии (по поводу псориаза и других хронических дерматозов)
  • Пигментная ксеродерма
  • Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры)
  • Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно
• Большинство случаев меланомы у детей являются спорадическими, чаще связаны с ультрафиолетовым излучением (УФ), и по своим биологическим характеристикам этот вариант меланомы наиболее близок к меланоме у взрослых
• Этиология меланомы кожи у детей является предметом обсуждений
  • Существует взаимодействие наследуемых факторов и факторов окружающей среды
  • Есть несколько известных факторов риска у детей, к которым, в том числе, относят
    • Врожденный гигантский меланоцитарный невус (ВГМН)
    • Ретинобластому
    • Пигментную ксеродерму и случаи семейной меланомы
    • Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессоры)
• Например, в исследовании подростков в возрасте 15–19 лет было выявлено, что риск развития меланомы в 34 раза выше у детей с наличием 100+ невусов на коже и в 15 раз выше у детей с наличием 10+ крупных невусов диаметром > 5 мм 
  • В исследовании, проведенном в Австралии, были обследованы дети младше 15 лет. В этом исследовании Whiteman et al. обнаружили, что наличие многочисленных невусов, веснушек на лице, повышенная чувствительность к ультрафиолетовому воздействию кожных покровов и меньшая способность к загару свидетельствуют о более высокой частоте развития меланомы
• Меланома у детей традиционно подразделяется на три основные варианта, которые отличаются друг от друга этиологически, механизмами канцерогенеза и клиническим течением
  • Меланома, возникшая на фоне ВГМН – редкий вариант меланомы с наиболее неблагоприятным прогнозом
  • Спитцоидная (Spitzoid) меланома – на ее долю приходится примерно половина случаев всех меланом у подростков, и она характеризуется благоприятным течением
  • Меланома кожи, возникшая de novo – порядка 40-50% всех меланом кожи у детей, характеризуется узловым типом роста и агрессивным течением, по своим биологическим и молекулярно-генетическим характеристикам близка к меланоме кожи взрослых. Различие между этими подтипами важно для понимания, потому что существуют свои факторы риска и морфологические характеристики
• Меланома кожи, возникшая de novo, демонстрирует генетическое сходство с меланомой кожи у взрослых и в 40-60% случаев встречается мутация в гене BRAF
  • Меланома, возникающая на фоне ВГМН, имеет более низкую частоту, связанных с ультрафиолетом, мутаций
• Некоторые механизмы канцерогенеза при меланоме были изучены in vitro и in vivo
  • Способность ультрафиолетового излучения индуцировать и стимулировать рост меланомы также была показана на нескольких моделях животных
  • Ультрафиолетовое излучение может способствовать меланомагенезу через различные пути
  • Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения (особенно мутации, индуцированные ультрафиолетовым излучением типа B), встречаются в генах, участвующих в развитии меланомы 
  • Ультрафиолетовое излучение инактивирует белок-супрессор опухолей p16INK4A, тем самым способствуя прогрессированию меланомы
  • Ультрафиолетовое излучение уменьшает экспрессию E- и P-кадгерина как на нормальных, так и на злокачественных меланоцитах, повышая передачу сигналов B-катенина, что способствует появлению злокачественного фенотипа у меланоцитов, а также нарушает клеточную адгезию, что, в свою очередь, позволяет клеткам меланомы отсоединяться от соседних кератиноцитов, тем самым способствуя инвазивному фенотипу

• В 2023 г. в Российской Федерации меланомой кожи заболело 13270 человек
  • В 2023 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 9,07 на 100 000 населения (в 2019 – 6,94), стандартизованный – 5,15 на 100 000 населения (в 2019 — 4,89)
    • Стандартизованный показатель заболеваемости составил 4,94 и 5,47 на 100 000 населения у мужчин и женщин соответственно
  • В структуре заболеваемости меланома кожи в 2023 г. составила 1,7 % у мужчин и 2,2 % у женщин. Среднегодовой темп прироста грубого показателя заболеваемости за 10 лет составил 3,28% у мужчин и 2,61% у женщин
  • Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола), 61,5 года (мужчины), 62,1 года (женщины)
• В 2023 г. от меланомы кожи в России умерло 1539 мужчин и 1552 женщины, грубый показатель смертности (оба пола) – 2,09 на 100 000 населения (2,45 – в 2019), стандартизованный – 1,13 на 100 000 населения (1,44 у мужчин и 0,94 у женщин)
  • Среднегодовой темп прироста смертности на интервале 2013-2023 годы оказался отрицательными -1,33% (снижение смертности на 12,3% за 10 лет – грубый показатель и 24,93% стандартизованный показатель)
• Средний возраст умерших – 65,6 года (оба пола), 64,4 года (мужчины), 66,7 года (женщины)
• В 2023 г. было зарегистрировано следующее распределение заболевших по стадиям
  • Стадия I – 42,5 %
  • Стадия II – 37,8 %
  • Стадия III – 10,8 %
  • Стадия IV – 7,9 %
  • Стадия не установлена у 1,0 %
  • Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 27,8 %. Летальность на 1-м году составила 6,9 % (в сравнении с 12,3% в 2013 г.)
• Под наблюдением на конец 2022 г. состояли 106 061 пациента (72,7 на 100 000 населения), из них 5 лет и более наблюдались 65 123 пациентов (61,4%). Индекс накопления контингентов составил 10,0, а летальность – 2,8 % (в сравнении с 4,3 % в 2011 г.)
  • При этом, согласно имеющимся отчетным формам, в 2022 г. 88,5 % пациентов меланомой кожи (среди тех, кто подлежал радикальному лечению) получили только хирургическое лечение
• Меланома является одной из самых агрессивных форм опухолей кожи и является второй по значимости причиной ЗНО у подростков и молодых людей в возрасте 15–29 лет
  • Заболеваемость меланомой резко возрастает с возрастом с 1,1 на миллион в возрасте от 1 до 4 лет до 10,4 на миллион в возрасте от 15 до 19 лет
  • С 1970-х годов заболеваемость меланомой у детей увеличилась со среднегодовым процентным изменением на 2–2,9% 
  • Обновленные анализы базы данных SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) демонстрируют снижение общих тенденций в период с 2000 по 2010 год
    • По данным базы SEER, ежегодно в США заболевает 4 ребенка на 1 миллион населения, и большинство детей находится в возрасте старше 10 лет. Кэмпбелл и соавторы отметили снижение заболеваемостью меланомой у детей на 11,6% в год в возрасте до 20 лет в период с 2004 по 2010 годы
    • Существуют также различия по полу: у лиц женского пола наблюдается несколько более высокий уровень заболеваемости. У девочек старше 4 лет чаще встречается меланома нижней части туловища, а у мальчиков старше 10 лет — меланома в области головы и шеи
• В 2022 г. в Российской Федерации меланомой кожи до 19 лет (0-19 лет) заболели – 35 пациентов, при этом до 14 лет – только 4 пациента (2 девочки и 2 мальчика) – см. также таблицу «Заболеваемость меланомой кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2023 году»
  • В структуре заболеваемости меланома кожи в 2023 г. составила менее 1 % и мальчиков и у девочек в обеих возрастных группах, и только в группе подростков 15-19 лет составила 2,3%
• В 2023 году в возрасте 0-19 лет от меланомы кожи умерло 4 пациентов (3 мальчиков и 1 девочка), при этом в возрасте до 5 лет не было зарегистрировано ни одной смерти от меланомы. В таблице ниже («Смертность от меланомы кожи в России по полу и возрасту среди детей в 2023 году») приведены данные по заболеваемости меланомой у детей в России в 2023 году

• По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее — МКБ-10) такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, меланома подвздошной кишки будет иметь код С17.2, меланома сосудистой оболочки глаза – С69.3, меланома кожи – С43
• Злокачественная меланома кожи (С43, C51, C60.9, C63.2)
  • C43.0 Злокачественная меланома губы
  • C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век
  • C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода
  • C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица
  • C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи
  • C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, ануса и пограничной зоны, грудной железы)
  • C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава
  • C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава
  • C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
  • C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
  • С51 Злокачественное новообразование вульвы
  • C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации
  • C63.2 Злокачественные новообразования мошонки
  • C69.0 Злокачественное новообразование конъюнктивы
• Метастазы меланомы без выявленного первичного очага
  • C77 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага)
  • C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения
  • C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций
  • Меланома слизистых оболочек
  • C00–С14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки
  • С15–С26 Злокачественные новообразования органов пищеварения
  • С30-С32: Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха, Злокачественное новообразование придаточных пазух,Злокачественное новообразование гортани
  • С51–С53 Злокачественные новообразования женских половых органов
  • C60.9 Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации
• Меланома in situ
  • D03.0 Меланома in situ губы
  • D03.1 Меланома in situ века, включая спайку век
  • D03.2 Меланома in situ уха и наружного слухового прохода
  • D03.3 Меланома in situ других и неуточненных частей лица
  • D03.4 Меланома in situ волосистой части головы и шеи
  • D03.5 Меланома in situ туловища
  • D03.6 Меланома in situ верхней конечности, включая область плечевого пояса
  • D03.7 Меланома in situ нижней конечности, включая тазобедренную область
  • D03.8 Меланома in situ других локализаций
  • D03.9 Меланома in situ неуточненной локализации

Международная гистологическая классификация

Меланоцитарные опухоли кожи, эпизодически подвергающейся солнечному воздействию

• Меланома на коже с низким кумулятивным солнечным повреждением (поверхностно-распространяющаяся меланома) 8743/3
  • Простое лентиго и лентигинозный меланоцитарный невус 8742/0 (новый код)
  • Пограничный невус 8740/0
  • Сложный невус 8760/0
  • Дермальный невус 8750/0
  • Диспластический невус 8727/0
  • Пятнистый невус (nevus spilus) 8720/0
  • Невус особых локализаций (молочной железы, подмышечной области, волосистой части головы и уха)
    • Гало-невус 8723/0
    • Невус Мейерсона 8720/0
  • Рецидивирующий невус
  • Глубокопенетрирующий невус 8720/0
  • Пигментированная эпителиодная меланоцитома 8780/1 (новый код)
  • Комбинированный невус, включая невус/меланоцитому с инактивацией BAP1 8720/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже, подвергаемой хронической инсоляции

• Меланома по типу злокачественного лентиго 8742/3
• Десмопластическая меланома 8745/3

Спицоидные опухоли

• Злокачественная опухоль Спитц (Спитц-меланома) 8770/3
• Спитц-невус 8770/0
• Пигментированный веретеноклеточный невус (невус Рида) 8770/0

Меланоцитарные опухоли, возникающие на коже акральной локализации

• Акральная меланома 8744/3
• Акральный невус 8744/0 (новый код)

Меланоцитарные опухоли гениталий и слизистых оболочек

• Меланомы слизистых оболочек (гениталии, полость рта, пазухи носа): 8720/3
  • Лентиго-меланома слизистых оболочек 8746/3
  • Узловая меланома слизистых оболочек 8721/3
• Генитальный невус 8720/0

Меланоцитарные опухоли, происходящие из голубого невуса

• Меланома из голубого невуса 8780/3
• Голубой невус, без дополнительного уточнения 8780/0
• Клеточный голубой невус 8790/0
• Монгольское пятно
• Невус Ито
• Невус Ота

Меланоциатарные опухоли из врожденных невусов

• Меланома из гигантского врожденного невуса 8761/3
• Врожденный меланоцитарный невус 8761/0
• Пролиферативные узелки во врожденном невусе 8762/1

Меланоцитарные опухоли глаза

• Увеальная меланома
  • Эпителиодноклеточная меланома 8771/3
  • Веретеноклеточная меланома, тип А 8773/3
  • Веретеноклеточная меланома, тип В 8774/3
• Меланома конъюнктивы
• Меланома, без дополнительного уточнения 8720/3
• Конъюнктивальный первичный приобретенный меланоз с атипией/меланома in situ 8720/2
• Конъюнктивальный невус 8720/0

Узловая, невоидная и метастатическая меланома

• Узловая меланома 8721/3
• Невоидная меланома 8720/3
• Метастатическая меланома 8720/6

Стадирование

• Стадирование меланомы кожи по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.). Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла
• Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования (Таблица «Критерий Т (первичная опухоль)»)

Критерий Т (первичная опухоль)

• Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (Таблица «Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)»)
• Для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой), регионарными лимфатическими узлами считать
  • Голова, шея
    • Ипсилатеральные околоушные
    • Подчелюстные
    • Шейные
    • Надключичные лимфатические узлы
  • Грудная стенка
    • Ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы
  • Верхняя конечность
    • Ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы
  • Живот, поясница и ягодицы
    • Ипсилатеральные паховые лимфатические узлы
  • Нижняя конечность
    • Ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы
  • Край ануса и кожа перианальной области
    • Ипсилатеральная паховые лимфатические узлы
• В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными

Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)

• В соответствии с правилами классификации UICC для оценки состояния регионарных узлов допускается клинический или радиологический метод, в то время как правила AJCC строго прописывают выполнять морфологическую оценку состояния регионарных лимфатических узлов и указывать Nx всегда, когда биопсия сторожевого лимфатического узла не выполнялась или регионарные лимфатические узлы ранее удалены по иной причине). Исключение: морфологическое стадирование не требуется для меланомы с категорией̆ Т1, использовать только клинические данные
• Примечание
  • Сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов
  • Изолированные опухолевые клетки, которые представляют собой отдельные клетки или кластеры клеток не более 0,2 мм в наибольшем измерении и которые могут быть обнаружены при помощи рутинного окрашивания гематоксилином и эозином или иммуногистохимического окрашивания, выявляемые в регионарных лимфатических узлах, классифицируются как метастазы (N1, N2 или N3 в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов)
• Ниже приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см (Таблица » Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов»)

Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

• При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования — классифицировать их как отдаленные метастазы
• Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (Таблица «Критерий М (отдаленные метастазы)»)

Критерий М (отдаленные метастазы)

• Группировка критериев для определения стадии меланомы представлена ниже (Таблица «Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы кожи»)

Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы кожи

• При стадии Tis или T1 не требуется морфологическая верификация состояния лимфатических узлов. Допускается использовать клиническую оценку состояния лимфатических узлов для патологического стадирования
• Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфатические узлы одного региона стадировать как III стадию (IIIB (T0N1b, T0N1c) или IIIC (T0N2b, N2c, N3b или N3c))
• Онлайн-калькулятор для определения стадии pTNM по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра доступен на сайте 
• Стадирование меланомы верхних дыхательных и пищеварительных путей (С00–06, C10–14, C30–32) по классификации TNM UICC 8-го пересмотра (2017 г.)
• Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований
• Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли
  • Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли)
  • Т0 – отсутствие первичной опухоли
  • Тis – критерий неприменим
  • Т1 – критерий неприменим
  • Т2 – критерий неприменим
  • Т3 – опухоль ограничена только эпителием и/или подслизистым слоем (болезнь слизистой оболочки)
  • Т4а – опухоль прорастает в подлежащие мягкие ткани, хрящ, кость или прилежащую кожу
  • Т4b – опухоль прорастает в любую из следующих структур: головной мозг, твердая мозговая оболочка, основание черепа, черепно-мозговые нервы основания черепа (IX, X, XI, XII), жевательную клетчатку, превертебральноую клетчатку, средостение
• Меланома слизистых оболочек является агрессивной опухолью, поэтому критерии T1 и Т2 пропущены, как и стадия I и II
• Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:
  • Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов
  • N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет
  • N1 – наличие метастазов в регионарных лимфатического узлах
• Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:
  • М0 – отдаленных метастазов нет
  • М1 – наличие отдаленных метастазов
• Ниже приведена группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек (Таблица «Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей»)

Группировка критериев TNM для определения стадии меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей

• Оригинальная версия — Меланома кожи и слизистых оболочек
• Кодирование по МКБ: C00-C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C30, C31, C32, C51, C52, C53, C60.9, C63.2, C69.0, C77, C78, C79, D03, C43
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые, Дети
• Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Российское общество детских онкологов и гематологов

• AJCC – Американский объединенный комитет по раку
• ASCO – Американское общество клинической онкологии
• SNO – Общество нейроонкологии
• ASTRO – Американское общество радиационной онкологии
• CTCAE – Общие терминологические критерии неблагоприятных эффектов
• ECOG – Восточная объединенная группа онкологов
• GPA – шкала поэтапной прогностической оценки
• МАРК — митоген-активируемый протеинкиназный путь
• RECIST – Критерии ответа солидных опухолей на терапию
• UICC – Международный союз по борьбе с раком
• в/в – внутривенный
• ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
• Гр – Грей
• ИПК – ингибиторы протеинкиназы (код АТХ-классификации: L01E)
• ИПИ 3/ НИВО 1 – Ипилимумаб** 3 мг/ кг (в один день с ниволумабом** 1 мг/ кг)
• ИПИ 1/НИВО 3 – Ипилимумаб** 1 мг/ кг (в один день с ниволумабом** 3 мг/ кг)
• ИПИ 1/ПЕМБРО 200 – Ипилимумаб** 1 мг/ кг (в один день с пембролизумабом** 200 мг)
• КТ – компьютерная томография
• ЛФК – лечебная физкультура
• МКА – моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XС)
• МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
• МРТ – магнитно-резонансная томография
• ПЭТ/КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
• РОД – разовая очаговая доза
• СОД – суммарная очаговая доза
• СРТ – стереотаксическая радиотерапия
• СРХ – стереотаксическая радиохирургия
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ОВГМ – облучение всего головного мозга
• ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
• # – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)