Мембранозная нефропатия (МН) 

• Мембранозная нефропатия (МН) 

• • Гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся общей гистопатологической картиной в виде диффузного утолщения и изменения структуры гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) в результате субэпителиальной и интрамембранозной депозиции иммунных комплексов и отложения матриксного материала, продуцируемого пораженными подоцитами

Первичная МН

• Идиопатическая
• Основой формирования иммунных комплексов является образование аутоантител к внутренним антигенам клубочка
  • Аутоантитела к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R) В российской популяции генетическим фактором высокого риска развития первичной МН является сочетанное носительство аллеля А полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 и генотипа А/А полиморфного маркера rs2187668 гена главного комплекса гистосовместимости (HLA-DQA1), ассоциированных соответственно с конформационными изменениями рецептора PLA2R, увеличивающими его иммуногенность, и выработкой специфических АТ к PLA2R
    • 80% пациентов
    • PLA2R-позитивная МН может сочетаться с заболеваниями, которые могут приводить к развитию вторичной МН 
    • Преобладание у этих пациентов антител, относящихся к субклассу ИгG4, повышает вероятность того, что эти случаи представляют собой первичную МН
  • Аутоантитела (преимущественно субкласса ИгG4) к подоцитарному белку домену тромбоспондина 1 типа, содержащему 7А (THSD7A) в крови и/или белок THSD7A в ткани почек
    • 1-5% пациентов 
    • При PLA2R-негативной МН 
    • Примерно у 20% пациентов с THSD7A-позитивной МН в течение 3 месяцев после выявления поражения почек диагностируют злокачественную опухоль
  • Невральный протеин 1, подобный эпидермальному фактору роста (NELL-1)
    • Белок, экспрессируемый различными клетками, в том числе подоцитами
    • При PLA2R-негативной МН
    • 2,5% пациентов
    • Преобладают аутоантитела субкласса ИгG1
  • Трасмембранный протеин семафорин 3В (Sem-3B), а в циркуляции – аутоантитела к Sem-3B в основном субклассов ИгG1 или ИгG3
    • При PLA2R-негативной МН
    • Преимущественно у детей в возрасте до 2 лет, реже у взрослых
  • Молекулы адгезии нервных клеток 1 (NCAM1), а в сыворотке крови определяются антитела к NCAM1
    • 2% пациентов
    • При PLA2R-негативной МН

Вторичная МН

• Около 30-35% всех случаев МН 
• Результат специфического поражения клубочков иммунными комплексами, в которые включены экзогенные антигены
• В составе иммунных депозитов могут присутствовать экспрессируемые подоцитами белки экзостозин 1 и экзостозин 2 (EXT1/EXT2)
  • Ассоциировано с системными аутоиммунными заболеваниями
• Молекулы адгезии нервных клеток 1 (NCAM1), а в сыворотке крови определяются антитела к NCAM1
  • У 6% пациентов с волчаночным нефритом V класса
• Причины вторичной МН см. таблицу

Аллоиммунная МН

• Отсутствие нейтральной эндопептидазы (NEP) — мембраноассоциированного антигенного белка подоцитов
  • Редкий неонатальный вариант МН у детей, рожденных от матерей с генетически обусловленным отсутствием NEP

Патогенез

• МН — иммунокомплексное заболевание
• В почках in situ формируются иммунные комплексы, состоящие из собственных подоцитарных или экзогенных антигенов и вырабатываемых к ним аутоантител, относящихся к классу ИгG
• Активация комплемента по классическому пути
  • Допускают манансвязывающий (лектиновый) путь активации
  • Независимый от комплемента механизм повреждения подоцитов аутоантителами
• Образование в субэпителиальном пространстве мембраноатакующего комплекса (МАК)
• МАК вызывает сублетальное повреждение подоцитов
• Развивается протеинурия и формируется нефротический синдром
• Поврежденный подоцит продуцирует компоненты матрикса
• Откладывает их в подлежащей ГБМ, вызывая ее характерное утолщение
• Нарушается связь поврежденных подоцитов с ГБМ 
• Активируются механизмы апоптоза 
• «Слущивание» подоцитов 
• Формированию очагов гломерулосклероза
• При аллоиммунной МН, вызванной АТ к NEP 
  • Аллоиммунизации к NEP плода в организме матери
  • Вырабатывание анти-NEP АТ (субклассов IgG4 или IgG1)
  • Проникновение АТ через плацентарный барьер 
  • Взаимодействие АТ с NEP подоцитов плода
  • Развитие типичной МН у новорожденных

• МН — наиболее распространенная причина нефротического синдрома у взрослых (20-40% случаев)
• Заболеваемость МН составляет примерно 1 случай на 100 000 населения в год
• Пик заболеваемости МН — 40-60 лет
• В российской популяции распространенность МН среди морфологически подтвержденных гломерулопатий составляет 14%
• Чаще заболевают мужчины

• Случаи вторичной МН следует классифицировать в зависимости от основного заболевания
  • N08.0 – Гломерулярные поражения при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
  • N08.1 – Гломерулярные поражения при новообразованиях 
  • N08.2 – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях 
  • N08.5 – Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани

• Во всех случаях МН должна быть указана стадия хронической болезни почек (ХБП)

По этиологии

• Первичная МН

• • Вариант нефропатии, при котором аутоиммунный ответ формируется как реакция на собственный подоцитарный антиген, а признаки заболевания, которое могло стать причиной вторичной нефропатии, отсутствуют

• Вторичная МН

• • Развивается на фоне аутоиммунных заболеваний, опухолей, инфекций, лекарственных воздействий и т.п

• Аллоиммунная МН

• • Обусловлена выработкой аллоиммунных антител к подоцитарному антигену другого человека

• В диагнозе по возможности следует указывать антиген, патогенетически связанный с развитием МН

• Причины развития МН подробно описаны в разделе “Этиология”

По стадиям морфологических изменений

• Основное клиническое проявление — постепенно развивающийся нефротический синдром 
• Отеки различной степени выраженности (от пастозности голеней, стоп, лица до полостных отеков)
  • Изменение локализации отеков в течение дня
  • При гидротораксе — одышка
  • При асците – чувство тяжести и распирания живота, увеличение его в объеме

• Уменьшение количества выделяемой мочи

• Появление пенящейся мочи

• АД 

• • В начале заболевания артериальное давление сохраняется в пределах нормальных значений
  • По мере прогрессирования развивается артериальная гипертензия
  • Повышенное АД в дебюте МН
    • У пациентов с предсуществующей АГ
    • При развитии гиперволемического варианта нефротического синдрома
• Тромбоэмболические осложнения — очень часто
  • Тромбоз глубоких вен (34,8% случаев)
    • При остром тромбозе — отек, местная болезненность в проекции глубоких вен, расширение коллатеральных вен пораженной конечности
    • При хроническом тромбозе — может протекать без болей, сопровождаться лишь отечностью конечности
  • Тромбоэмболия легочной артерии (26,1% случаев)
    • Одышка
    • Боль в груди
    • Пресинкопальное состояние или обморок
    • Кровохарканье
    • Нестабильность гемодинамики
  • Тромбоз почечных вен развивается у 13%
    • При остром тромбозе — боли в боковой и подвздошной областях на соответствующей тромбозу стороне и микро или макрогематурия
    • При двустороннем тромбозе может манифестировать острым повреждением почек (ОПП)
• Незначительная микрогематурия, развитие макрогематурии не характерно
• Функция почек 
  • В начале заболевания сохранна
  • Терминальная почечная недостаточность при  первичном МН развивается только в 10-20% случаев
• Для первичной МН характерно развитие спонтанных ремиссий
  • Вероятность развития спонтанных ремиссий тем выше, чем ниже уровни протеинурии и АТ к PLA2R на момент установления диагноза
• При вторичной МН клинические признаки основного заболевания, вызвавшего развитие нефропатии

Разработчик клинической рекомендации

• Ассоциация нефрологов России

Год утверждения: не утверждены МЗ РФ