Top.Mail.Ru
Узнать о курсе
О курсе
close-banner
2
2
Войти
Войти
Зарегистрироваться
Клинические рекомендации - Гематология

Множественная миелома

Год утверждения 2024
Вся информация Добавить в избранное В избранном
Калькуляторы
Алгоритмы
Гайды
Гайды
Определение Этиология и патогенез Эпидемиология МКБ Классификация Клиническая картина Диагностика Лечение Алгоритмы действий врача Реабилитация Профилактика и ДН Организация медицинской помощи Дополнительная информация Критерии оценки качества Информация для пациента О рекомендации Список сокращений

Определение

  • Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.) 
    • В-клеточная злокачественная опухоль
    • Морфологический субстрат —  плазматические клетки (ПК), продуцирующие моноклональный иммуноглобулин

Этиология и патогенез

  • Длительная, хроническая антигенная стимуляция после вирусных инфекций или других хронических заболеваний
  • Длительное воздействие токсических веществ и радиации
    • В результате формируется патологический клон В-клеток, способных к дифференцировке до ПК, но продуцирующих нефункциональный иммуноглобулин
  • Биологические и клинические особенности ММ связаны с генетическими аберрациями
    • Перестройка локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH)
    • Хромосомные делеции
    • Мутации соматических генов 
    • Хромосомная гипердиплоидия с участием нечетного числа хромосом

Эпидемиология

  • Приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей
  • До 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей
  • Преимущественно люди старшей возрастной группы
  • Средний возраст вновь заболевших − ≈70 лет
  • Распространенность среди населения моложе 40 лет не превышает 2%

МКБ

  • С90.0 − множественная миелома

Классификация

  • ММ классифицируется по стадиям и по факторам риска
  • Распространенной системой стадирования является классификация B. Durie и S. Salmon (табл.1), которая была заменена на международную систему стадирования (International Staging System – ISS), пересмотренную в 2014 г. 

Таблица 1. Стадирование ММ по системе B. Durie, S. Salmon

Стадия Признаки Клеточная масса, 1012/м2
I Совокупность следующих признаков: <0,6
1. Уровень гемоглобина >10 г/дл (низкая)
2. Нормальный уровень кальция сыворотки
3. Рентгенологически нормальная структура костей или одиночный очаг поражения
4. Низкий уровень М-протеина:
а) IgG <50 г/л
б) IgA <30 г/л
Белок Бенс-Джонса <4 г/сут
II Показатели, не соответствующие ни I, ни III стадиям 0,6-1,2
(средняя)
III Один или более из следующих признаков: >1,2
Уровень гемоглобина <8,5 г/дл (высокая)
Уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения
Множественные поражения костей (>3 литических очагов)
Высокий уровень М-протеина:
IgG >70 г/л;
IgA >50 г/л
Белок Бенс-Джонса >12 г/сут
  • Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:
    • А − нормальная (креатинин сыворотки <177 мкмоль/л или 2 мг/дл)
    • В − сниженная (креатинин сыворотки ≥177 мкмоль/л или 2 мг/дл)
  • Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2) 

Таблица 2.  Стадирование множественной миеломы по системе ISS

Стадия Показатели Медиана ОВ, мес
I β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л 62
Альбумин ≥3,5 г/дл
II β2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л 44
Альбумин <3,5 г/дл
или
β2-микроглобулин сыворотки 3,5-5,5 мг/л
III β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л 29
  • В 2014 г. ISS была пересмотрена 
    • Кроме показателей β2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 3)

Таблица 3. Пересмотренная международная система стадирования ММ

Прогностический фактор Критерии
Стадии ISS
I
II
III		 β-2 микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л, альбумин ≥3,5 г/дл
Критерии не соответствуют I или III стадиям
β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л
Цитогенетические аномалии по FISH
Высокий риск
Стандартный риск		 Наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16)
Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска
ЛДГ
Норма
Высокий уровень		 ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня
ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня
Новая модель стратификационного риска ММ
Стадии R-ISS
I
II
III		 ISS-стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH и нормальный уровень ЛДГ
Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS
ISS стадия III + цитогенетические аномалии высокого риска по FISH или высокий уровень ЛДГ
  • Второй пересмотр международной системы стадирования проведен в 2022 году (R2-ISS)
  • Выделили основные факторы риска, совокупность которых влияла на продолжительность выживаемости больных ММ
  • Система стадирования основана на оценке: 
    • Стадия ISS
    • Активность ЛДГ
    • Цитогенетические аномалии, включая del(17p), t(4;14) 1q+ (таблица 4)
  • Каждому из представленных факторов присваиваются соответствующие баллы, которые суммируются и по их совокупности определяется стадия заболевания или группа риска

Таблица 4. Второй пересмотр международной системы стадирования ММ (R2-ISS, 2022 г.)

Стадия по R2-ISS (риск) Сумма баллов Факторы прогноза и соответствующие баллы Пятилетняя ВБП, % Пятилетняя ОВ, %
I
(низкий риск)		 0
ISS II – 1 балл
ISS III – 1,5 балла
del(17p) – 1 балла
↑ ЛДГ– 1 балл
t(4;14) – 1 балл
1q – 0,5 балла
 55 88
II
(низкий промежуточный)		 0,5 — 1 40 75
III (промежуточный высокий) 1,5-2,5 25 56
IV (высокий) 3-5 17 37
ВБП — выживаемость без прогрессирования, ОВ – общая выживаемость

 

Клиническая картина

  • Клинические проявления ММ разнообразны
  • Определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями
    • Боли в костях
    • Переломы костей скелета
    • Компрессия спинного мозга
    • Радикулярные боли
    • Гиперкальциемия
      • Полиурия
      • Полидипсия
      • Тошнота, рвота
    • Почечная недостаточность
      • Тошнота, рвота
      • Недомогание
      • Слабость
    • Амилоидоз
      • Периферическая нейропатия
      • Отеки
      • Органомегалия
    • Инфильтрация миеломными клетками костного мозга
      • Анемия
      • Геморрагический синдром
    • Снижение уровня нормальных иммуноглобулинов
      • Частые инфекции
      • Пневмонии
    • Криоглобулинемия
      • Синдром РейноСосудистое расстройство, при котором спазм мелких артерий пальцев рук/ног вызывает их побледнение, синюшность, онемение и боль в ответ на холод или стресс
      • Акроцианоз
    • Синдром гипервязкости
      • Одышка
      • Транзиторные ишемические атаки
      • Тромбоз глубоких вен
      • Кровоизлияния в сетчатку глаза
      • Тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей
      • Носовые кровотечения 
  • Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов от нескольких месяцев до ≥2−3 лет

 

Множественная миелома, осложненная почечной недостаточностью

 

  • Основная причина поражения почек при множественной миеломе
    • Поражение структур нефрона моноклональными легкими цепями
  • Миеломная нефропатия (33-57% от всех причин почечной недостаточности)
  • AL-амилоидоз (21%)
  • Болезнь отложения легких цепей (22%)
  • Миеломная нефропатия (цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy) 
    • Морфологический вариант поражения почек при ММ
    • Образование белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев
    • Развитие тубулоинтерстициального воспаления и фиброза
  • Критерии миеломной нефропатии:
    • Креатинин >177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ <40 мл/мин
    • Высокий уровень секреции СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки (более 500 мг/л)
    • При иммуноэлектрофорезе мочи преобладает белок Бенс-Джонса
      • Протеинурия переполнения, канальцевая
  • Миеломная нефропатия – основная причина острого почечного повреждения при ММ
  • Повреждение почек усиливается при:
    • Гиперкальциемии
    • Дегидратации
    • Применении аминогликозидов, НПВС и противоревматических препаратов, внутривенном введении контрастных средств 
  • Для диагностики острого почечного повреждения необходимо использовать критерии RIFLE или AKIN (табл. 5)

Таблица 5. Диагностика острого почечного повреждения (критерии RIFLE и AKIN)

Критерии по креатинину и СКФ Критерии по темпу диуреза
Стадия R (риск)
Увеличение концентрации креатинина ≥50% или снижение СКФ >25% от исходного значения		 Стадия I
Увеличение концентрации креатинина ≥50% или более 0,3 мг/дл (26,4 мкмоль/л) от исходного значения		 Менее 0,5 мл/кг/час в течение 6 часов
Стадия I (повреждение)
Увеличение концентрации креатинина ≥100% или снижение СКФ >50% от исходного значения		 Стадия II
Увеличение концентрации креатинина ≥100% от исходного значения		 Менее 0,5 мл/кг/час в течение 12 часов
Стадия F (недостаточность)Увеличение концентрации креатинина ≥200% или снижение СКФ >75% от исходного значения или содержание креатинина в сыворотке более 4 мг/дл (≥354 мкмоль/л) с быстрым повышением более 0,5 мг/дл
(44 мкмоль/л)		 Стадия III
Увеличение концентрации креатинина ≥200% от исходного значения или содержание креатинина в сыворотке более 4 мг/дл (≥354 мкмоль/л) с быстрым повышением более 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) или необходимость заместительной почечной терапии		 Менее 0,3 мл/кг/час в течение 24 часов или анурия в течение 12 часов
Стадия L (утрата)
Полная утрата функции почек (необходимость заместительной почечной терапии) более 4-х недель
Стадия E (конечная стадия заболевания почек)
Необходимость заместительной почечной терапии более 3-х мес.
  • У пациентов со стабильной функцией почек стадию хронической болезни почек определяют на основании СКФ, определяемой по формулам MDRD или CKD-EPI (табл. 6)

Таблица 6. Классификация хронической болезни почек

Стадия Характеристика СКФ мл/мин/1,73 м2
1 Поражение почек с нормальной или повышенной СКФ ≥90
2 Минимальное снижение СКФ 60-89
3 Умеренное снижение СКФ 30-59
4 Выраженное снижение СКФ 15-29
5 Почечная недостаточность <15 или диализ
  • Острое почечное повреждение вследствие миеломной нефропатии является показанием к немедленному началу специфической терапии
    • Улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли 
  • Используют терапевтические схемы, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов
    • При необходимости терапию проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом
    • Все препараты вводятся в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни

Диагностика

  • Критерии установления диагноза/состояния согласно рекомендациям IMWG 2014 устанавливают при обязательном выявлении двух следующих признаков:
    • Сывороточный М-компонент (IgG или IgA) ≥30 г/л или белок Бенс-Джонса в моче ≥500 мг/сут и/или 10-60% клональных плазматических клеток в костном мозге
    • Отсутствие признаков поражения органов и тканей, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией или амилоидозом
  • При установлении диагноза симптоматической ММ должны быть обнаружены:
    • 10% и более плазматических клеток в костном мозге
    • И/или плазмоклеточная инфильтрация в биопсийном материале пораженной ткани 
  • При обязательном наличии как минимум одного критерия CRAB и/или SLiM, в том числе:
    • Один или более следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией (критерии CRAB):
      • Гиперкальциемия (сывороточный кальций на 0,25 ммоль/л или на 1 мг/дл превышающий верхнюю границу нормальных значений, или >2,75 ммоль/л, или >11 мг/дл)
      • Почечная недостаточность (клиренс креатинина <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л, или >2 мг/дл)
      • Анемия (гемоглобин на 20 г/л ниже нормальных значений или ниже 100 г/л)
      • Поражение костей (один или более остеолитический очаг, выявленный при рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ; при плазмоклеточной инфильтрации костного мозга менее 10% должно выявляться более 1 очага поражения костей для проведения дифференциальной диагностики с солитарной плазмоцитомой с минимальным вовлечением костного мозга)
    • При отсутствии симптомов комплекса «CRAB» – наличие как минимум одного маркера опухолевой активности (критерии SLiM)
      • Более 60% плазматических клеток в костном мозге
      • Соотношение вовлеченных/невовлеченных СЛЦ сыворотки более 100
      • Более 1 очага инфильтрации костного мозга по результатам МРТ: каждый очаг должен быть в диаметре не менее 5 мм.

→ Жалобы и анамнез

  • Тщательный сбор жалоб и анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и кровиУДД 5УУР C
    • У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме 
      • Для верификации диагноза

→ Физикальное обследование

  • Тщательный визуальный осмотрУДД 5УУР C
    • У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме
      • Для уточнения распространенности и тяжести течения заболевания

  • Оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1)
  • Осмотреть миндалины и полость рта
  • Пальпация должна включать: 
    • Оценку доступных групп периферических лимфатических узлов
    • Оценку печени, селезенки

Приложение Г1.1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG

  • Клиническая оценка общего состояния пациента с ММ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) 
Статус (баллы) Описание общего состояния пациента
0 Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания
1 Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)
2 Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении
3 Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования
4 Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели
5 Пациент мертв

 

→ Лабораторная диагностика

  • Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, СОЭУДД 5УУР C
  • Общий анализ мочиУДД 5УУР C
  • Определение количества белка в суточной мочеУДД 5УУР C
  • Анализ крови биохимический общетерапевтический УДД 5УУР C
  • КоагулограммаУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • Для уточнения состояния пациента
      • Выработки адекватной терапевтической тактики и/или (в случае ранее проведенной терапии) при развитии нежелательных явлений лечения 
  • Скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI или MDRDУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • Для уточнения состояния функции почек 
      • Определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или
      • Определения показаний к назначению гемодиализа 
  • Определить соотношение белковых фракций в крови и моче методом электрофореза с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов (кроме пациентов с несекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей)УДД 5УУР C
  • Исследование уровня бета-2-микроглобулина в кровиУДД 5УУР C
  • Исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче методом иммунофиксации с количественным определением концентрации М-градиентаУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ
      • Для уточнения активности основного заболевания 
      • Для оценки ответа на терапию
      • Для стадирования согласно международной классификации 

 

  • Характерным для ММ является увеличение содержания общего белка в сыворотке крови
  • При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент определяется у 80% пациентов ММ в виде пика, при иммунофиксации – у 93%
  • Нередко у пациентов с ММ выявляется экскреция патологического белка с мочой
    • Эти случаи относят к миеломе Бенс-Джонса
  • Для скрининга протеина используют электрофорез и иммунофиксацию
  • На основании концентрации парапротеинов определяется стадия ММ (см. раздел 1.5. Классификация ММ), глубина ответа на последующую противоопухолевую терапию (см. раздел 3.7. Определение эффективности лечения)
  • Иммунофиксацию необходимо выполнять, даже если при электрофорезе крови характерный пик не выявлялся
    • С целью уточнения моноклональной природы М-градиента, обнаруженного в ходе электрофореза белковых фракций, и его типирования 

  • Определение содержания СЛЦ каппа и лямбда в кровиУДД 3УУР B
    • Всем пациентам с несекретирующей, олигосекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей, а также при диализзависимой почечной недостаточности
      • Для уточнения активности основного заболевания 
      • Для оценки ответа на терапию 

  • Включение метода определения СЛЦ иммуноглобулинов в сыворотке крови позволяет увеличить диагностическую чувствительность имеющихся методов определения парапротеина, проводить мониторинг пациентов с ММ
  • Анализ СЛЦ иммуноглобулинов приобретает особое значение в прогнозировании ремиссии, поскольку противоопухолевый ответ по результатам их определения наступает раньше по сравнению с результатами стандартных иммунохимических исследований

  • Определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов системы MNSУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или ММ
      • Для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии 
  • Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в кровиУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • С целью уточнения необходимости терапии или профилактики реактивации вирусного гепатита 
  • Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в кровиУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • Для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии 
  • Получение цитологического препарата КМ путем пункции, с последующим цитологическим исследованием мазка КМ, а при необходимости исследованием биологического материала методом проточной цитофлуориметрии УДД 4УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • Для подтверждения и формулирования диагноза 
  • Получение гистологического препарата КМ и патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ (при необходимости с применением иммуногистохимических методов)УДД 4УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ 
      • Для подтверждения и формулирования диагноза 
      • Для оценки костномозгового кроветворения перед сбором СКК
  • Цитогенетическое исследование ПК (молекулярно-цитогенетическое исследование FISH-метод)УДД 4УУР C
    • Всем пациентам с впервые выявленной ММ, а также при 1 и 2-м рецидивах 
      • Для выявления наиболее прогностически важных цитогенетических аномалий: t(4;14), t(14;16), t(6;14), del 17p13, t(11;14), плоидности и изменений хромосомы 1 

  • Мутации t(4;14), t(14;16) и del17p включены в пересмотренную систему стадирования ММ R-ISS как относящиеся к высокому риску
  • При выполнения цитогенетического исследования методом FISH в дебюте заболевания при констатации первого и последующих рецидивов ММ исследуется наличие только вторичных цитогенетических аномалий (del17p, плоидности и изменений хромосомы 1) и только в случае если они не выявлялись в дебюте ММ

→ Инструментальная диагностика

  • КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза УДД 5УУР C
    • Всем пациентам при установке диагноза ММ/перед началом терапии
      • Для уточнения наличия и распространенности поражения костей
      • Для выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров 
  • Рентгенологическое исследование костей УДД 5УУР C
    • Всем пациентам при установке диагноза ММ/перед началом при невозможности выполнить КТ/низкодозную КТ 
      • Для уточнения наличия и распространенности поражения костей 
      • Для выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров
  • ПЭТ/КТ всего телаУДД 5УУР C
    • Всем пациентам при установке диагноза ММ/перед началом терапии, в качестве альтернативы КТ всего скелета 
      • Для уточнения наличия и распространенности поражения костей
      • Выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров 

  • При планировании этапа высокодозного лечения с поддержкой аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками динамика опухолевого процесса по данным ПЭТ/КТ имеет прогностическое значение

  • МРТ всех отделов позвоночника и органов малого тазаУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с подозрением на тлеющую миелому или на солитарную плазмоцитому, при подозрении на компрессию спинного мозга 
      • Для визуализации оболочек спинного мозга
  • ЭКГУДД 5УУР C
  • ЭхоКГ ( по показаниям)УДД 5УУР C
  • Ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей (по показаниям)УДД 5УУР C
  • УЗИ ОБП (по показаниям)УДД 5УУР C
  • Прицельная рентгенографию или КТ ОГКУДД 5УУР C
  • ЭГДС (по показаниям)УДД 5УУР C
    • Всем пациентам с верифицированной ММ перед началом терапии
      • Для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем, определения необходимости профилактики или лечения соответствующей коморбидности
  • Прием соответствующего врача-специалиста первичныйУДД 5УУР C
    • Всем пациентам с верифицированной ММ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения

→ Иная диагностика

  • Не применяются

Лечение

  • Назначение и применение лекарственных препаратов направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью
  • Их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении
  • Возможна коррекция доз с учетом состояния пациента

 

→ Показания к началу терапии и определение стратегии лечения

  • Специфическая терапия не проводитсяУДД 5УУР C
    • Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой 
  • Инициировать начало специфической противоопухолевой терапииУДД 5УУР C
    • Пациентам с симптоматической ММ

  • Тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается
  • Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК
    • Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с ММ без серьезной сопутствующей патологии в программу лечения включают
  • Комбинация на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК
    • Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями 
  • При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать сопутствующие заболевания пациента и осложнения ММ
  • При наличии клинически значимой кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклины
  • Бортезомибсодержащие режимы с высокими дозами дексаметазона**
    • Для лечения пациентов с почечной недостаточностью 
  • При наличии жизнеугрожающих состояний противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений

→ Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)

  • Лечение одной из программ с включением бортезомиба** – VMP, VD, VCD (см. приложение А3.1.)УДД 1УУР B
    • Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК 

 

  • Значительное преимущество схемы VMP по сравнению с МР, позволило рассматривать схему VMP в качестве современной стандартной терапии 1-й линии пациентов с ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с ауто-ТГСК
  • Продолжительность лечения по схеме VMP — не менее 9 циклов
  • Еженедельное введение бортезомиба** вместо введения препарата 2 раза в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить частоту развития периферической полинейропатии
  • Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз в неделю используют у пожилых пациентов ММ как предпочтительную
  • С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** необходима своевременная редукция дозы препарата
  • Подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений
  • Эффективным методом ведения «первичных» пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD)
  • Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП 
  • Поддерживающая терапия пожилым пациентам не показана

  • Проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (см. приложение А3.1.) УДД 1УУР A
    • Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК
    • В качестве альтернативной опции, при наличии противопоказаний к применению бортезомиба**

 

  • Длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 мес 
  • В группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно
    • Медиана ВБП составила 26 мес
    • Показатель 4-летней ВБП – 33% 
  • При лечении Rd-18 эти показатели равнялись 21 мес. и 14% соответственно
  • В группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших ПР или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР) — 4-летняя ВБП составила 75%
  • Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R), различий в показателях ОВ достигнуто не было

  • Лечение одной из программ с включением даратумумаба** – DaraVMP, Dara-Rd (см. приложение А3.1.)УДД 2УУР A
    • Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ауто-ТГСК 

  • Применение даратумумаба** в комбинации с другими таргетными агентами (бортезомиб** или леналидомид**) характеризовалось достоверным увеличением частоты общего ответа, значимым улучшением параметров ВБП и ОВ
  • Подкожная форма даратумумаба может быть применена в качестве альтернативы внутривенной 
  • Оценка подкожного даратумумаба по сравнению с внутривенной формой у взрослых пациентов с ММ, которые получили ≥3 предыдущих линий терапии
    • Частота общего ответа — 41,1% в группе пациентов, получивших подкожный даратумумаб
    • Частота ответа — 37,1% в группе внутривенного введения 
    • В группе п/к даратумумаба наблюдалось статистически значимое снижение частоты инфузионных реакций 
  • Подкожная фиксированная доза даратумумаба 1800 мг имеет профиль пользы/риска, совместимый с внутривенной формой в дозе 16 мг/кг, в то время как форма для п/к введения снижает нагрузку на лечение пациентов вследствие короткой продолжительности введения

  • Добавление даратумумаба** к программе Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.)УДД 2УУР A
    • Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК

 

  • Эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации леналидомида** и дексаметазона** (Rd) 
    • У пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК
  • При медиане наблюдения 49,7 мес. медиана ВБП в группе DRd не была достигнута и составила 34,4 месяца в группе Rd  
  • Расчетная частота ВБП к 48 месяцам составила 60,2% в группе DRd и 38,2% в группе Rd
  • У пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 45,3 месяца в группе DRd и 29,6 месяца в группе Rd 
  • Общий ответ в группе DRd составил 93%
  • В контрольной группе – 82%
  • Полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе больных, получавших терапию Dara-Rd
  • Частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DRd
  • У пациентов с высоким цитогенетическим риском частота МОБ-негативности была в 10 раз выше в группе DRd

  • Добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов – см. приложение А3.1.)УДД 2УУР A
    • Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК 
      • В качестве альтернативной опции

  • Эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP)
    • У пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК
  • При медиане наблюдения 27,8 мес. 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%
  • В группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 мес 
  • Общий ответ в группе DVMP составил 91% 
  • В контрольной группе – 74%
  • Полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** 
  • Частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP
  • Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: 
    • Частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба**
    • Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время 1-го введения препарата

  • Комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид ** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.)  УДД 2УУР B
    • Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК 
      • В качестве индукционной терапии  

  • Эффективность комбинации леналидомид**+бортезомиб**+дексаметазон** и леналидомид**+дексаметазон** (группа контроля) 
    • У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не подлежащих ауто-ТГСК
  • Терапия RVd оказывала положительное влияние на такие показатели, как ВБП, ОВ и частота общего ответа
  • Статистически значимое улучшение ВБП в группе пациентов, получавших схему RVd
  • Продолжительность ВБП при лечении комбинацией RVd по сравнению с группой контроля составила 41 мес vs. 29 мес
  • Общий ответ в группе RVd составил 90,2% против 78,8% в группе пациентов, получавших Rd 
  • Общая выживаемость в группе RVd не достигнута, а в группе контроля – 69 мес
  • Медиана длительности ответа составила 50 мес. в группе RVd и 39 мес. в группе Rd 

  • Редукция доз препаратов (табл. 7)УДД 5УУР C
    • Пациентам, имеющим по крайней мере 1 неблагоприятный фактор (возраст ≥75 лет, сопутствующие заболевания c нарушением функции органов)

Таблица 7. Рекомендации по коррекция дозы препаратов для ослабленных пациентов (в индукции и при рецидиве)

Препарат
 Дозы
0 1 2
Бортезомиб** 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневного цикла #бортезомиб** 1,3 мг/м2:
1-й курс − в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневного цикла,
далее − в 1, 8, 15 и 22-й дни 35-дневного цикла		 #бортезомиб** 1,0 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22-й дни 35-дневного цикла
Дексаметазон** 40 мг в день
дни: 1, 8, 15, 22-й		 20 мг в день
дни: 1, 8, 15, 22-й		 10 мг в день
дни: 1, 8, 15, 22-й
Мелфалан** 0,25 мг/кг или 9 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед #мелфалан** 0,18 мг/кг или 7,5 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед #мелфалан** 0,13 мг/кг или 5 мг/м2 в 1-4-й дни каждые 4-6 нед
Леналидомид** 25 мг в 1-21-й дни 15 мг в 1-21-й дни 10 мг в 1-21-й дни
Преднизолон** 60 мг/м2 1-4-й дни 30 мг/м2 1-4-й дни 15 мг/м2 1-4-й дни
Карфилзомиб** 20 мг/м2 дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 цикл 1,
27 мг/м2 с цикла 2		 20 мг/м2 цикл 1,
27 мг/м2 с цикла 2 дни 1, 8, 15		 20 мг/м2 дни 1, 8 ,15
Иксазомиб** 4 мг дни 1, 8, 15 3 мг дни 1, 8, 15 2,3 мг дни 1, 8, 15
Помалидомид** 4 мг в день дни 1-21 3 мг в день дни 1-21 2 мг в день дни 1-21
  • Терапия комбинацией мелфалана** с преднизолоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) УДД 2УУР B
    • Пациентам старше 75 лет с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией 

→ Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК

  • Проведение высокодозной консолидации, включающей 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСКУДД 1УУР A
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний 

 

  • Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых пациентов возрастает риск трансплантат-ассоциированной летальности
  • Это важно для возрастной категории старше 70 лет, при которой указанный риск может достигать 8%
  • Миеломная нефропатия не является противопоказанием для выполнения ВДХТ с последующей ауто-ТГСК
  • Пациент может быть направлен в трансплантационный центр, располагающий возможностью проведения гемодиализа

 

Индукционный этап терапии

 

  • В качестве индукционной терапии применять один из следующих режимов терапии (описание режимов – см. приложение А3.1.):УДД 1УУР B
  • Бортезомиб**/леналидомид ** /дексаметазон** (VRd)УДД 1УУР B
  • Бортезомиб**/циклофосфамид**/дексаметазон** (VCd)УДД 2УУР B
  • Бортезомиб**/доксорубицин**/дексаметазон** (PAd)
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК

 

  • Триплеты, включающие бортезомиб**, считаются самыми эффективными режимами, так как имеют большую эффективность, чем VD
  • Во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба**

  • В качестве индукционной терапии назначается комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид** и дексаметазон**УДД 2УУР A
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК

 

  • Результаты исследования PETHEMA GEM2012 подтвердили эффективность применения RVD в качестве индукционной терапии у пациентов с ВДММ, подлежащих ауто-ТГСК:
    • Частота общего ответа ЧР после индукции составила 83,4%
    • Частота ПР – 33,4 %
    • После проведения ауто-ТГСК и консолидации, частота ПР увеличилась до 50%
    • МОБ-негативность констатирована в 65,9% случаев
  • Исследование IFM 2009:
    • Пациенты получали индукционную терапию, включавшую леналидомид**, бортезомиб** и дексаметазон** с последующей ауто-ТГСК в одной группе и без таковой в другой
    • Из числа пациентов в группе RVD + ауто-ТГСК, доля, достигших ответа ≥ОХЧР, составила 88%; ПР − 59%
    • В группе пациентов, получивших RVD без последующей трансплантации, данные показатели составили 77% и 48%
    • Медиана ВБП была значительно выше при RVD + ауто-ТГСК по сравнению с RVD без ауто-ТГСК 
  • У пациентов, которым показана ауто-ТГСК, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток следует проводить после 4 циклов терапии по схеме RVD

  • Применять 2-ю линию терапииУДД 5УУР C
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется выполнение ауто-ТГСК, при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомиб** − содержащими режимами (не достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов) 

 

  • Количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение и согласовывается с трансплантационным центром
  • Леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса

  • В качестве индукционной терапии не следует применять схемы терапии, включающие мелфалан** (описание режимов – см. приложение А3.1.)УДД 5УУР C
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК

 

  • Мелфалан** обладает миелосупрессивным эффектом, что может оказывать негативное влияние на мобилизацию ауто-ГСК

 

Трансплантационный этап

 

  • Выполнение мобилизации и сбора ГСК крови под лабораторным контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте методом проточной цитометрии
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии
      • Для последующего выполнения ауто-ТГСК  

 

  • Часто используемым режимом мобилизации является сочетание противоопухолевых препаратов (чаще всего циклофосфамида** в дозе 2-4 г/м2 с последующим назначением Г-КСФ и филграстим**) подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут 
  • Филграстим** может также применяться в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (подкожно в дозе 10 мкг/кг/сут до афереза) 
  • При недостаточной эффективности мобилизации или при проведении ее повторно возможно включение в режим плериксафора – 0,24 мг/кг/сут подкожно за 6-11 ч до афереза
  • Возможно применение плериксафора в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения)
  • При возможности собирать ауто-ГСК в количестве, достаточном для выполнения двух трансплантаций

  • Выполнение ВДХТ мелфаланом** и последующей трансплантации ауто-ГСКУДД 1УУР A
    • Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии, в случае успешного сбора ГСК крови

 

  • Пациенты, достигшие ПР или ОХЧР (см. дополнительную информацию) после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве кандидатов на выполнение ауто-ТГСК
  • В этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации высокодозным мелфаланом** (200 мг/м2) и значительного увеличения выживаемости пациентов без признаков прогрессирования заболевания
  • Интервал от мобилизации и сбора СКК до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 4 нед
  • При выраженном нарушении функции почек, не требующем проведения гемодиализа, а также пациентам старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана** до 140 мг/м2
  • Для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, рекомендуемая доза мелфалана** составляет 140 мг/м2
  • Гемодиализ проводится в –4-й, –2-й (перед введением мелфалана**) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата)

  • Иммунофенотипирование биологического материала (пунктат КМ)УДД 4УУР C
    • У пациентов c ММ, которым была выполнена ВДХТ и ауто-ТГСК, через 100 дней после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК 
      • Для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах 

 

Этап консолидирующего лечения

 

  • Проведение консолидирующей терапииУДД 2УУР A
    • Пациенты с  ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациенты 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК 
      • Для повышения качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения 

  • Консолидирующую терапию начинать через 3 мес. после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтверждающего отсутствие прогрессии заболевания
  • Консолидирующая терапия включает в себя проведение 2-3 курсов 
  • Одним из вариантов консолидирующего лечения у пациентов, у которых было собрано достаточное количество ГСК, может рассматриваться 2-я (тандемная) ауто-ТГСК
  • Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре

 

Этап поддерживающей терапии

 

  • В качестве терапевтических препаратов рассматриваются #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед. в течение 2 лет или до прогрессии и леналидомид** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии
  • Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП, ВДП и ОВ

 

  • Проведение поддерживающей терапии #бортезомибом**в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед в течение 2 лет или до прогрессии УДД 2УУР B
    • Пациенты с  ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациенты 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, ответивших на индукционную терапию бортезомибом** (достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов бортезомибсодержащей терапии), после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась)
      • С целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания 

  • Согласно IMWG поддерживающая терапия #бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции
  • Длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2 лет) потребует редукции дозы препарата у 1/3 пациентов
  • Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия #бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p

  • Проведение поддерживающей терапии леналидомидом** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии УДД 2УУР A
    • Пациенты с ММ в возрасте до 65 лет
    • Пациенты 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась)
      • С целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания

 

  • Во всех исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом** составила 1-2 года
  • При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом** по сравнению с плацебо были показаны удвоение ВБП, снижение риска прогрессирования заболевания на 50%
  • Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений
  • Вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей
  • Использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей
  • После ауто-ТГСК поддерживающую терапию назначать через 90-100 дней после переливания стволовых клеток
  • Проводится обследование пациента для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания
  • В центрах, где есть возможность проводить ИФТ или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг МОБ у пациентов, достигших ПР, результаты МОБ могут повлиять на тактику посттрансплантационной терапии

→ Лечение рецидивов ММ

  • Рецидивы при ММ неизбежно наступают у большинства пациентов
  • Выбор программы лечения рецидивов зависит от: 
    • Эффективности предшествующей терапии
    • Длительности ремиссии
    • Состояния и возраста пациента
    • Сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию
  • При поздних рецидивах (спустя 12 мес. после окончания лечения) возможно возобновление первичной терапии
  • При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия
  • Повторную ВДХТ с ауто-ТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, когда ремиссия после первой ауто-ТГСК продолжалась более 2-3 лет
  • Выжидательная тактика до появления показаний к противорецидивной терапии (появление CRAB-симптомов, быстрого нарастания М-градиента − см. следующую рекомендацию) УДД 5УУР C
    • Пациенты с ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией ММ, когда отмечается медленное нарастание уровня моноклонального белка при отсутствии клинических симптомов
  • Противорецидивная терапияУДД 5УУР C
    • Пациенты с признаками клинического рецидива, а также при быстром нарастании парапротеина (удвоение содержания М-градиента в течение 2 мес.) 

 

  • Признаки клинического рецидива — CRAB-симптомы:
    • Гиперкальциемия (содержание кальция крови >2,75 ммоль/л)
    • Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
    • Анемия (гемоглобин <100 г/л)
    • Костные поражения (литические повреждения или остеопороз с компрессионными переломами)

 

 Лечение рецидива ММ, не отягощенного двойной рефрактерностью

 

  • Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента, от предпочтений и опыта центра и лечащего врача
  • У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.):
    • Бортезомиб**-содержащие режимы
    • Леналидомид**-содержащие режимы
    • Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
    • Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, карфилзомиба** и дексаметазона**
    • Комбинация изатуксимаба**, #карфилзомиба** и дексаметазона**
  • Для лечения ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, избегая назначения бортезомиба**
  • Терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или противоопухолевыми препаратами (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 1УУР A
    • Пациенты с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**

 

  • Отмечается более высокая эффективность бортезомиба** (43%) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18%), улучшение показателей ВДП и ОВ
  • Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12-18%
  • Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ
  • У пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно (в/в), позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ
  • При подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при в/в введении препарата, развивались нежелательные явления
  • Подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ
  • Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов
  • Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel-PLD)
  • Возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40% пациентов
  • У пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63% случаев возобновление лечения этим препаратом позволило получить противоопухолевый ответ (55% пациентов получали дексаметазон**)
  • Медиана ВДП достигла 9,3 мес, ОВ – 1,7 года
  • Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом
  • У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом >6 мес. общая эффективность составила 76,9%, у пациентов с интервалом без лечения ≤6 мес. – 38,1%

 

  • Терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.)  качестве одной из возможных опцийУДД 1УУР A
    • Пациенты с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**

 

  • В исследованиях показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе
  • Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61 и 60,6%, а дексаметазоном** – 19,9 и 24%
  • ПР и почти ПР при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24% пациентов
  • Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** − 4,7 мес.)
  • Медиана ОВ составила соответственно 35 и 31 мес
  • Использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения
  • Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии 2-й линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии 3-й и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%)
  • Медиана ОВ существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после 2-й и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.)
  • Существуют данные, что при развитии рецидива после 1-й линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73%) по сравнению с бортезомибсодержащей терапией (41%)
  • Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение А3.2.)
  • При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения
  • Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика
  • Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты** (100 мг)
  • При более высоком риске тромбозов следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина натрия**
    • У обездвиженных пациентов
    • У лиц, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе
    • У пациентов, получающих Эпоэтин бета**
  • Для улучшения переносимости терапии проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов

 

  • Терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**

 

  • Терапия с применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду** 

 

  • Добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ
  • Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ – 48,3 мес. против 40,4 мес. 
  • Частота ремиссий была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1% (по сравнению с 66,7% в контрольной группе), а частота ПР составила 31,8% (9,3% в контрольной группе)
  • Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах
  • Другие негематологические осложнения 3-4-й степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку, сердечную недостаточность и гипертензию 
  • Лечение по схеме KRd следует применять при агрессивном течении рецидива, и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности

  • Терапия применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**

 

  • Применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.)
  • Увеличение ОВ при применении карфилзомиба** было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.)
  • Частота нежелательных явлений 3-4-й степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9 и 2,6% пациентов соответственно, одышка – у 5,6 и 2,2%, сердечная недостаточность – у 4,8 и 1,8%, острая почечная недостаточность – у 4,1 и 2,6%
  • В группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2-й степени и более была значительно ниже (6%), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32%)

 

  • Терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**

 

  • Добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой
  • Медианы ВБП составили 20,6 и 14,7 мес. 
  • Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78%), чем в группе плацебо (7%)
  • ПР в группе иксазомиба** достигли 12% пациентов, в группе плацебо – 7%
  • Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной
  • Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей
  • Тромбоцитопения 3 и 4-й степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19%), чем в группе плацебо (9%)
  • Частота развития периферической нейропатии составила 27% в группе иксазомиба** и 2% в группе плацебо
  • По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью
  • Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени
  • Фармакокинетика была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени
  • При умеренном и тяжелом нарушении функции печени и почек требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг

 

  • Терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в  качестве одной из возможных опцийУДД 1УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**

 

  • Эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии:
  • Достоверно чаще достигались ответы на терапию (93%), чем в контрольной группе (Rd) (76%), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57% против 23%) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (30% против 5%)
  • Медиана ВБП составила 44,5 мес. в группе DRd и 17,5 мес. в группе Rd
  • Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах 
  • Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**

 

  • Терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 1УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**

  • Эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии:
  • Чаще достигались ответы на терапию (85%), чем в контрольной группе (Vd) (63%), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30% против 10%) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (14% против 2%). Медиана ВБП составила 16,7 мес. в группе DVd и 7,1 мес. в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве − 27,0 мес. в группе DVd и 7,9 мес. в группе Vd
  • Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах 
  • Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**

 

  • Терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**

 

  • Эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба**:
  • Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб**, составила 79%, в группе без элотузумаба** – 66%; медианы ВБП – 19,4 и 14,9 мес
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4-й степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость
  • Инфузионные реакции развились у 10% пациентов, получавших элотузумаб**
  • Отличительными чертами иммуноонкологических препаратов являются отсроченный эффект и его длительное сохранение
  • В группе элотузумаба** почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении
  • Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4 лет наблюдения: число пациентов без прогрессии составило 21% в группе элотузумаба** и 14% в контрольной группе
  • Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб** 

 

  • Терапия с включением в схему лечения даратумумаба** и карфилзомиба** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия 

 

  • Эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела – даратумумаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона** (Kd) у пациентов с РР ММ, получивших от 1 до 3-х линий предшествующей терапии:
  • Медиана ВБП в группе DКd составила 28,6 месяца по сравнению с 15,2 мес. в группе Кd 
  • У пациентов с рефрактерностью к леналидомиду** медиана ВБП составила 25 месяцев в группе DКd и 9,3 месяца в группе Кd 
  • Общий ответ в группе DКd составил 84%, а в контрольной группе – 75%
  • Полный ответ на терапию достигался значительно чаще в группе DКd

 

  • Терапия с включением в схему лечения изатуксимаба** и #карфилзомиба** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия 

 

  • Добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона**(Kd):
  • Частота достижения ОХЧР была значимо выше в группе Isa-Kd и составила 73% против 56% в группе Kd
  • Режим Isa-Kd значимо повышал частоту достижения МОБ-негативности по сравнению с Kd – 30% и 13%
  • Добавление изатуксимаба** к режиму Kd не привело к повышению токсичности

 

Лечение рецидива ММ, отягощенного двойной рефрактерностью

 

  • Терапия с включением в схему лечения помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

 

  • Сравнение эффективности комбинации помалидомида** с дексаметазоном** в низкой дозе и только дексаметазона** в высокой дозе:
  • Общая эффективность лечения помалидомидом** и дексаметазоном** была значительно выше, чем при использовании дексаметазона** в высокой дозе
  • Улучшение показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дексаметазоном** в высокой дозе 
  • Медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ − 13,1 и 8,1 мес. 
  • Улучшение ОВ при лечении помалидомидом** и дексаметазоном** в низкой дозе было значительным
  • У пациентов, достигших минимального ответа на терапию, включавшую помалидомид**, ОВ составила 17,2 мес, при достижении частичного ответа – 19,9 мес
  • Помалидомид** метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида** только 2% неизмененного препарата выводится с мочой
  • У пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется изменения дозы помалидомида**
  • Применение помалидомида** требует профилактики тромботических осложнений
  • Терапию помалидомидом** в сочетании с низкими дозами дексаметазона** следует проводить до прогрессирования заболевания
  • При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения

 

  • Монотерапия даратумумабом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

 

  • Эффективность монотерапии даратумумабом** у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к ингибиторам протеасом и леналидомиду** ММ, получивших массивную терапию, составила 31%, медиана длительности сохранения ответа на терапию – 7,5 мес, медиана ОВ – 20,1 мес
  • При достижении стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено повышение показателя ОВ до 18 мес
  • Среди нежелательных явлений 3-й степени и выше наиболее частые:
    • Анемия
    • Тромбоцитопения
    • Нейтропения 
  • Инфузионные реакции развились у 48% пациентов

 

  • Монотерапия карфилзомибом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опций УДД 2УУР A
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

 

  • Терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

  • При добавлении элотузумаба** к Pd существенно улучшаются показатели ВБП по сравнению с Pd
  • Медиана ВБП составила 10,3 и 4,7 месяцев в группах, получавших EloPd или Pd, соответственно
  • При применении схемы EloPd показано увеличение частоты ответа по сравнению с применением только Pd

 

  • Терапия, включающая изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

 

  • Эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаб** к комбинации помалидомид** и дексаметазон**:
  • У большинства пациентов отмечалась резистентность к ингибиторам протеасом и леналидомиду** и у 94% больных резистентность к леналидомиду**
  • Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,5 месяца в группе изатуксимаб**, помалидомид**, дексаметазон** и 6,5 месяца в группе помалидомид**, дексаметазон**
  • Частота общего ответа в группе изатуксимаб**-Pd составила 60 % vs 35 %  в группе Pd 

 

  • Терапия, включающая даратумумаб, помалидомид** и дексаметазона**  (описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 2УУР B
    • Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии

 

  • Сравнение даратумумаба для подкожного введения в комбинации с  помалидомидом** и дексаметазоном** (DPd) с комбинацией Pd у пациентов с ММ, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии леналидомидом** и ингибитором протеасом:
  • В группе DPd  ЧОО составила 68,9%, сПО – 9,3%, ПО – 15,2%, OXЧО – 26,5%, ЧО – 17,9%
  • Риск развития смерти или прогрессирования был на  39% меньше в группе пациентов, получавших терапию DPd,  по сравнению с Pd
  • Медиана ВБП составила 12,4 мес. в сравнении с 6,9 мес.
  • Профиль безопасности комбинации DPd не отличался от уже известного профиля безопасности даратумумаба (п/к форма) и комбинации Pd
  • Медиана ОВ в группе DPd составила 34,4  месяца по сравнению с 23,7  месяца в группе Pd

 

  • Традиционная противомиеломная полихимиотерапия (режим VBMCP (M2), режим DCEP, описание режимов – см. приложение А3.1.) в качестве одной из возможных опцийУДД 5УУР C
    • Отдельным пациентам с рецидивом ММ, которым не могут быть назначены современные таргетные препараты
  • Терапия циклофосфамидом** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю (описание режимов – см. приложение А3.1.)УДД 5УУР C
    • Пациентам с рецидивом ММ старше 80 лет и/или с плохим физическим состоянием 
      • С паллиативной целью 
  • Монотерапия дексаметазоном** в высоких дозах (описание режимов – см. приложение А3.1.) – 4 цикла, либо до восстановления показателей крови в качестве одной из возможных опцийУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ с цитопенией 
  • Рассмотреть применение дистанционной лучевой терапииУДД 4УУР C
    • Пациентам с ММ с неконтролируемым болевым синдромом
    • При угрозах патологического перелома 
    • При компрессии спинного мозга 
      • С паллиативной целью 

 

  • Режим лучевой терапии определяется клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента
  • Разовая очаговая доза 8 Гр однократно или разовая очаговая доза 2,0-3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 10-30 Гр
  • При планировании ВДХТ с последующей ауто-ТГСК объем лучевой терапии должен быть ограничен с учетом необходимости проведения сбора стволовых клеток

→ Лечение больных ММ с почечной недостаточностью

Индукционная терапия больных с почечной недостаточностью

  • Проведение противоопухолевой терапии, включающей бортезомиб**УДД 1УУР B
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией

 

  • Бортезомиб**-содержащие схемы основные в лечении пациентов с миеломной нефропатией
  • Гидратация в объеме 3 л/сутки или 2 л/м2 в сутки
    • Для пациентов с сохраненной водовыделительной функцией
  • Следует начинать терапию бортезомибом** в стандартной дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни 3-недельного цикла
  • Подкожное введение бортезомиба** имеет такую же эффективность, как и внутривенное
  • Высокая доза дексаметазона** – 40 мг/день (20 мг для пациентов старше 75 лет) применяется в первом цикле терапии в режиме 4 дня введения – 4 дня пауза; затем – соответственно протоколу лечения
  • Суммарная доза дексаметазона** во время 1-го курса составляет 320 мг
  • Добавление третьего препарата к VD может быть эффективным
  • У пациентов, подходящих для ауто-ТГСК, бортезомиб** можно назначать в комбинации циклофосфамидом** и дексаметазоном**

  • Оценка гематологического ответа после каждого курса терапииУДД 1УУР B
  • Показатели секреции СЛЦ иммуноглобулинов должны снижаться после каждого курса
  • При отсутствии положительной динамики содержания СЛЦ, непереносимости бортезомиба** необходима смена программы лечения – переход на II линию терапии
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией (особенно у диализ-зависимых пациентов) 

 

  • Проведение противоопухолевой терапии, включающей леналидомид** в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в зависимости от предшествующей эффективности лечения, наличия осложнений в виде периферической полинейропатии, агрессивности заболеванияУДД 1УУР A
  • Доза леналидомида** должна корректироваться в зависимости от клиренса креатинина 
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией 

 

  • Леналидомид** может назначаться пациентам с тяжелой, в том числе диализ-зависимой почечной недостаточностью
  • Необходим тщательный мониторинг гематологической токсичности
  • Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК выполнима у больных ММ с почечной недостаточностью
  • Доза мелфалана** должна быть ограничена 140 мг/м2

 

  • Применять следующие противоопухолевые препараты: бортезомиб**, леналидомид**, иксазомиб**, карфилзомиб**, элотузумаб**, помалидомид**, даратумумаб**, изатуксимаб** согласно представленным в приложении А3.1 схемам терапииУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией
      • Для лечения рецидивирующей/рефрактерной ММ с почечной недостаточностью 

 

  • Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента, от предпочтений и опыта центра и лечащего врача
  • Могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.):
    • Бортезомиб**-содержащие режимы
    • Леналидомид**-содержащие режимы
    • Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
    • Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация помалидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация изатуксимаба**, помалидомида** и дексаметазона**
    • Комбинация даратумумаба**, помалидомида** и дексаметазона**
  • Карфилзомиб** не требует модификации дозы 
  • Уровень доказательности А − у пациентов с клиренсом креатинина ≥15 мл/мин и В − у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин
  • Иксазомиб** назначают в дозе 4 мг 1 раз в неделю при СКФ >30 мл/мин
  • Препарат может быть использован и при СКФ <30 мл/мин в стартовой дозе 3 мг
  • При почечной недостаточности не требуется модификация доз моноклональных антител

 

  • Дополнительные методы обследования:УДД 5УУР C
  • Исследование КОС и газов крови (наличие и степень выраженности метаболического ацидоза)
  • Исследование характера протеинурии (для миеломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковой и смешанной протеинурии необходимо исключить наличие амилоидоза почек или болезнь депозитов легких цепей)
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, необходимо проводить дополнительные методы обследования

 

  • Коррекция дегидратации, исключение диуретиков
  • Исключение нефротоксичных препаратов
  • Коррекция электролитных нарушений и кислотно-щелочного состояния

 

  • Оценивать эффективность терапии с учетом критериев почечного ответа (табл. 7)УДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией 

Таблица 7. Критерии почечного ответа на противомиеломную терапию (IMWG) 

Почечный ответ Исходная СКФ (мл/мин/1,73 м2) СКФ после терапии (мл/мин/1,73 м2)
Полный ответ <50 ≥60
Частичный ответ <15 30-59
Минимальный ответ <15 15-29

→ Сопутствующая и сопроводительная терапия

  • Назначение терапии в соответствии с действующими профильными рекомендациямиУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ, получающим противоопухолевую и химио- терапию
      • Для профилактики тошноты и рвоты 
  • Проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** в начальной дозе 400 мг/кг каждые 4 недУДД 4УУР C
  • Определять концентрацию IgG и корректировать дозы 
    • Пациентам с ММ и симптоматической гипогаммаглобулинемией
    • Пациентам, страдающим тяжелыми или рецидивирующими инфекциями 
    • При неэффективности антибактериальных препаратов системного действия
      • Для достижения индивидуальных целей 

 

  • Первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторамиУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ при проведении курсов химиотерапии (например, DCEP) с высоким риском фебрильной нейтропении

  • Профилактическое назначение Г-КСФ: 
    • Филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов
    • До восстановления нормального числа нейтрофилов 
    • Или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов 
      • С целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей

 

  • Вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФУДД 5УУР C
    • Пациентам c ММ после зафиксированного ранее эпизода ФН
    • Пациентам с дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы)

 

  • Профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ):
    • Филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов 
    • До восстановления нормального числа нейтрофилов 
    • Или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению
      • С целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей

 

  • Профилактика тромботических осложнений в соответствии с группой риска одним из препаратов:УДД 5УУР C
  • Низкими дозами ацетилсалициловой кислоты** 100 мг 
  • Низкомолекулярными гепаринами 
  • Введением нефракционированного гепарина натрия** 
  • Прямыми пероральными антикоагулянтами 
  • Антагонистами витамина К 
    • Пациентам c ММ 
  • Введение бифосфонатов или деносумаба** в дозе 120 мг подкожно каждые 4 неделиУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ 
      • С целью профилактики костных осложнений и улучшения метаболизма костной ткани 
  • Прием противовирусных и противогрибковых препаратов системного действия в соответствии с действующими профильными рекомендациями 
    • Пациентам с ММ 
      • С целью профилактики герпетических инфекций, грибковых осложнений и профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с группой риска 

Обезболивание

  • Уточнение этиологии болиУДД 5УУР C
  • При выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям УДД 5УУР C
  • При исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома – проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациямиУДД 5УУР C
    • Пациентам с ММ при возникновении острого или хронического болевого синдрома 

Диетотерапия

  • Не применяется

→ Определение эффективности лечения

  • Оценка эффекта лечения согласно международным критериям (см. дополнительную информацию)УДД 5УУР C
    • Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу ММ

Приложение А3.1 Схемы лекарственного лечения множественной миеломы

Схемы лечения первичных пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию

  • VMP
  • 1‒4-й курсы:
    • Мелфалан** 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й
    • Лечение возобновляется на 43-й день
  • 5‒9-й курсы:
    • Мелфалан** 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 22, 29-й
    • Лечение возобновляется на 43-й день
  • Альтернативный вариант:
    • Мелфалан** 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1‒4-й
    • #Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 36-й день
    • Проводят 9 курсов

  • Dara-VMP
  • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-6-ю недели (всего 6 доз)
    • 1 раз в 3 недели в 7-54-ю недели (всего 16 доз)  
    • 1 раз в 4 недели с 55-й недели до прогрессии
  • #Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к
    • 2 раза в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях первого шестинедельного цикла (цикл 1, 8 доз)
    • Далее 1 раз в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях следующие 8 шестинедельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на цикл)
  • Мелфалан** 9 мг/м2 и преднизолон** 60 мг/м2 энтерально в дни 1-4-й 9 шестинедельных циклов (циклы 1-9)
  • VD
  • 1‒4-й курсы:
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4 и 9-12 (циклы 1, 2) и дни 1-4 (циклы 3, 4)  
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • 5‒8-й курсы:
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • VCP  
    • #Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Преднизолон** 30 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Лечение возобновляется на 36-й день
    • Проводят 8-9 курсов
      • Для пациентов с ММ старше 75 лет
  • Rd 
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
  • Dara-Rd 
  • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
  • Леналидомид** по 25 мг внутрь в дни 1-21-й повторяющихся 4-недельных циклов
  • Дексаметазон** по 40 мг 1 раз в неделю
  • MPR
    • Мелфалан** 0,18 мг/кг внутрь, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 2 мг/кг внутрь, дни 1-4-й
    • Леналидомид** 10 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • После 9 курсов продолжается терапия леналидомидом** в монорежиме в дозе 10 мг/сут с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла
  • VRD
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- дневного или 28-дневного цикла
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла, или с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения
    • Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого цикла
    • Лечение возобновляется на 22-й или 29-й день, соответственно
    • До 8 последовательных 21-дневных или 6 последовательных 28-дневных циклов
  • MP (7-дневная)
    • Мелфалан** 8-10 мг внутрь, дни 1-7-й
    • Преднизолон** 60 мг внутрь, дни 1-7-й
    • Лечение возобновляется на 43-й день
    • Проводят до достижения фазы плато
  • MP (4-дневная) 
    • Мелфалан** 9 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-4-й
    • Лечение возобновляется на 43-й день
    • Проводят до достижения фазы плато
  • СР 
    • Циклофосфамид** 200 мг в/м ежедневно или 400 мг в/м через день под контролем показателей крови. Прервать при нейтрофилах <1×109/л, тромбоцитах <75×109/л. Средняя суммарная доза составляет 6-8 г
    • Преднизолон** 40-60 мг/м2 внутрь, дни 1-7-й
    • Лечение возобновляется на 21‒28-й день после восстановления показателей крови

Схемы индукционной терапии первичных пациентов – кандидатов на аутологичную трансплантацию

  • PAD 
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Доксорубицин** 9 мг/м2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1-4-й
    • Дексаметазон** 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл – дни 1-4-й и 8-11-й, далее – дни 1-4-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • VCD 
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Циклофосфамид** 500 мг/м2, в/в капельно, дни 1, 8, 15-й
    • Дексаметазон** 40 мг в/в капельно или внутрь, дни 1, 8, 15 (120 мг на цикл)
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • VRD
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к в 1, 4, 8 и 11-й дни
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, с 1 по 14 день
    • Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого цикла
    • Лечение возобновляется на 22-й день

Схемы лечения рецидивов

  • Vel + PLD 
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Доксорубицин** (пегилированный, липосомальный) 30 мг/м2 в/в, день 4-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
    • Проводят 8 курсов
  • VCD с непрерывным приемом циклофосфамида** 
  • 1‒8-й курсы:
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • 9‒11-й курсы:
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-35-й
    • Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й
    • Лечение возобновляется на 36-й день
  • CVD 
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Циклофосфамид** 500 мг внутрь, дни 1, 8, 15-й
    • Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
    • Проводят 9 курсов
  • Rd 
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
  • VRd 
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-14-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь или в/в, дни 1, 8, 15-й
    • Лечение возобновляется на 22-й день
  • Кd 
    • Карфилзомиб** 56 мг/м2 в/в, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м2 в дни 1, 2-й 1-го цикла)
    • Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
  • KRd 
    • Карфилзомиб** 20 мг/м2 в/в, дни 1, 2-й, далее в дозе 27 мг/м2, дни 8, 9, 15, 16-й только в 1-м цикле, в дозе 27 мг/м2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й в циклах 2-12, начиная с цикла 13-го в дозе 27 мг/м2 в дни 1, 2, 15, 16-й
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
  • IxaRd 
    • Иксазомиб** 4 мг внутрь, дни 1, 8, 15-й
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • EloRd 
    • Элотузумаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1 и 2-м циклах. Дни 1, 15-й ‒ в последующих циклах
    • Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 8+28 мг в дни введения элотузумаба**, в остальные дни 40 мг внутрь
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • Dara-VD 
    • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-9-ю недели (всего 9 доз)
    • 1 раз в 3 недели в 10-24-ю недели (всего 5 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессии
    • Бортезомиб** 1,3 мг/м2 п/к в 1, 4, 8, 11-й дни повторяющихся 3-недельных циклов в течение 8 циклов
    • Дексаметазон** 20 мг энтерально в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни на протяжении 8 циклов терапии бортезомибом**
  • Dara-Rd 
    • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
    • Леналидомид** по 25 мг энтерально в дни 1-21-й повторяющихся 4-недельных циклов
    • Дексаметазон** по 40 мг 1 раз в неделю
  • Dara-Kd  
    • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
    • Карфилзомиб** 56 мг/м2 в/в, в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м2 в 1, 2-й день первого цикла)
    • Дексаметазон** 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й дни каждого цикла
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • Isa-Kd 
    • Изатуксимаб** 10 мг/кг в/в, в 1, 8, 15, 22 день первого цикла, в 1, 15 дни последующих циклов
    • #Карфилзомиб** 56 мг/м2 в/в, в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м2 в 1, 2-й день первого цикла)
    • Дексаметазон** 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й дни каждого цикла
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • Даратумумаб** (монотерапия) 
    • Даратумумаб** 16 мг/кг в/в
    • 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели
    • Далее до прогрессирования или до развития непереносимости
  • Pom+dex 
    • Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • Карфилзомиб** (монотерапия) 
    • Карфилзомиб** 20 мг/м2 в/в, дни 1, 2-й, далее в дозе 27 мг/м2, дни 8, 9, 15, 16-й только в 1-м цикле, в дозе 27 мг/м2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й ‒ последующие циклы
    • Лечение возобновляется на 29-й день
    • Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности
  • EloPd 
    • Элотузумаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1 и 2-м циклах, в последующих циклах 20 мг/кг в/в каждые 4 недели в день 1
    • Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • IsaPd  
    • Изатуксимаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1-м цикле.  Дни 1, 15-й ‒ в последующих циклах
    • Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1‒21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • DaraPd 
    • Даратумумаб 1800 мг п/к
    • 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз)
    • 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
    • Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • VMCP 
    • Винкристин** 1 мг/м2 в/в, день 1-й
    • Мелфалан** 6 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Циклофосфамид** 125 мг/м2 в/в, дни 1-4-й
    • Преднизолон** 60 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Лечение возобновляется на 22-29-й день
  • VBMCP (M2) 
    • Винкристин** 1,2 мг/м2 в/в, день 1-й
    • Кармустин** 30 мг/м2 в/в, день 1-й
    • Мелфалан** 8 мг/м2 внутрь, дни 1-4-й
    • Циклофосфамид** 400 мг/м2 в/в, день 1-й
    • Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь, дни 1-7-й
    • Лечение возобновляется на 36-43-й день
  • CD 
    • Циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в, дни 1-4-й
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4-й
    • Лечение возобновляется на 29-й день
  • DCEP 
    • Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1-4-й
    • Циклофосфамид** 400 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й
    • #Этопозид** 40 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й
    • #Цисплатин** 15 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й (доза снижается при почечной недостаточности)
    • Г-КСФ в дозировке согласно инструкции по применению препарата, с 5-го дня: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) до восстановления нормального числа нейтрофилов или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов
    • Лечение возобновляется на 29-й день или откладывается на 5‒10 дней по клиническим показаниям
  • Монотерапия дексаметазоном**
    • Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4-й, 9-12-й, 17-20-й
    • Лечение возобновляется на 29-35-й день

Приложение А3.2. Рекомендации по коррекции дозы леналидомида** в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина (КК), мл/мин Доза леналидомида**
≥50 25 мг 1 раз в день
30 ≤ КК <50 10 мг 1 раз в день
КК <30 15 мг через день
КК <15 (требуется гемодиализ) 5 мг 1 раз в день (в дни гемодиализа после процедуры гемодиализа)

Алгоритмы действий врача

  • Алгоритм проведения индукционной терапии

 

  • Алгоритм лечения рецидива ММ

 

Реабилитация

  • Комплексная реабилитация УДД 5УУР C
    • Всем пациентам с ММ на всех этапах терапии заболевания, после завершения лекарственного лечения 

  • Специальных методов реабилитации при ММ не существует
  • Реабилитация должна носить комплексный характер, охватывая медицинские и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизн
  • Объем медицинской реабилитации разрабатывается индивидуально для каждого пациента врачом-реабилитологом при участии врача-гематолога 
  • Программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников и медицинских психологов
  • Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий

Профилактика и ДН

  • Методов профилактики ММ в настоящее время не существует
  • Диспансерное наблюдение у врач-гематолога УДД 5УУР C
    • Всем пациентам с ММ на протяжении всей жизни, как в период лечения, так и вне лечения ММ

  • Контроль за течением заболевания и эффективностью терапии должен выполняться регулярно врачом-гематологом или врачом-онкологом по месту жительства пациента
  • Мониторинг парапротеина каждые 2−3 мес
  • Исследование свободных легких цепей
    • У пациентов олиго- или несекретирующей ММ 
  • После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи каждые 3 мес
  • Исследование КМ следует проводить только для подтверждения ПР и оценки эффективности лечения при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ иммуноглобулинов
  • Рентгенография костей по клиническим показаниям

  • Проведение плановых скрининговых обследований из-за повышенного риска развития вторых опухолейУДД 4УУР C
    • Пациентам, которым проводилось/проводится лечение с включением препарата леналидомид**

Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

  • Наличие диагноза симптоматическая множественная миелома для выполнения:
    • Планового курса специфической терапии, включающей химиотерапевтические препараты, таргетные препараты биологического механизма действия, требующей круглосуточного наблюдения за пациентом (в том числе при наличии тяжелой коморбидности, цитопенического синдрома)
    • Курса высокодозной химиотерапии
    • Трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток
    • Мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови
    • Эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации

Показания для экстренной госпитализации:

  • Наличие диагноза симптоматическая множественная миелома, осложненная:
    • Острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии
    • Тяжелым оссалгическим синдромом (в том числе с угрозой переломов, повреждения позвоночника, сдавления спинного мозга)
    • Тромботическими/геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии 
    • Тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии
    • Кардиальной патологией на фоне специфической терапии
    • Глубокой цитопенией

Показания к выписке пациента из стационара:

  • Завершение курса специфической терапии
  • Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии
  • Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по представленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод

Дополнительная информация

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

  • Оценка эффективности лечения ММ проводится согласно международным критериям, предложенным в 2006 г. и модифицированным в 2011 и 2016 гг. 
  • При оценке любое исследование нужно провести не менее 2 раз для подтверждения результатов
  • Оценка эффекта по уровню моноклонального белка в сыворотке крови и моче применима для пациентов с «измеряемой» болезнью
  • Заболевание считают «измеряемым» при концентрации М-протеина в сыворотке ≥10 г/л или в суточной моче ≥200 г.  
  • При отсутствии моноклонального белка в сыворотке крови и моче по данным электрофореза и иммунофиксации, но при его выявлении, «измеряемым» считают уровень «вовлеченных» СЛЦ иммуноглобулинов ≥100 мг/л
  • Нормальное соотношение κ/λ СЛЦ иммуноглобулинов составляет 0,26-1,65
  • У пациентов с почечной недостаточностью нормальным соотношением κ/λ СЛЦ иммуноглобулинов считается 0,37‒-3,1
  • Полный ответ (полная ремиссия) (ПО/ПР): 
    • Диагностируется при отсутствии парапротеина в сыворотке и моче по данным иммунофиксации
    • Количество плазматических клеток в миелограмме должно быть <5%
    • Мягкотканные плазмоцитомы при ПР отсутствуют
  • При миеломе, «измеряемой» только по уровню СЛЦ иммуноглобулинов, для оценки эффекта используется метод определения уровня СЛЦ иммуноглобулинов
  • Строгий полный ответ (строгая ПО/ПР): 
    • ПР при нормальном соотношении СЛЦ иммуноглобулинов и отсутствии клональных плазматических клеток в костном мозге по данным иммуногистохимического или иммунофлуоресцентного методов
  • Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):
    • М-протеин в сыворотке крови и моче определяется только при иммунофиксации, но не при электрофорезе или отмечается снижение уровня М-протеина в сыворотке на ≥90%, а М-протеина в моче до уровня <100 мг/сут
    • Для болезни, «измеряемой» только по уровню СЛЦ иммуноглобулинов, требуется снижение отношения уровня «вовлеченных» и «невовлеченных» СЛЦ иммуноглобулинов на 90% и более
  • Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧО/ЧР): 
    • Уровень М-градиента в сыворотке должен уменьшиться на ≥50%, а в моче на ≥90%, или абсолютное количество М-протеина в моче должно быть <200 мг/сут
    • Размеры мягкотканых плазмоцитом должны уменьшиться на ≥50%
    • При миеломе, «измеряемой» только по уровню СЛЦ иммуноглобулинов, частичный ответ устанавливается при снижении разницы уровня «вовлеченных» и «невовлеченных» СЛЦ иммуноглобулинов на 50%
  • Стабилизация: 
    • Несоответствие показателей критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования миеломы 
  • Прогрессия заболевания: 
    • Повышение уровня М-градиента на ≥25% от наименьшего достигнутого уровня в сыворотке (увеличение на ≥5 г/л), в моче (увеличение на ≥200 мг/сут)
    • Для пациентов с «неизмеряемой» болезнью стандартными иммунохимическими методами, но «измеряемой» только по уровню СЛЦ иммуноглобулинов,  прогрессирование устанавливается при увеличении разницы между «вовлеченными» и «невовлеченными» СЛЦ иммуноглобулинов на 100 мг/л
    • О прогрессировании свидетельствуют  увеличение числа плазматических клеток в костном мозге (не менее 10%), появление новых очагов в костях или увеличение размеров ранее определяемых, появление мягкотканных плазмоцитом или увеличение их размеров, гиперкальциемия, которую можно связать с плазмоклеточной пролиферацией

Критерии оценки качества

№ Критерии качества Оценка выполнения
1 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня общего гемоглобина, эритроцитов тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием скорости оседания эритроцитов (СОЭ) да/нет
2 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен общий (клинический) анализ мочи да/нет
3 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, общего билирубина, общего кальция, калия в крови, определение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови) да/нет
4 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнено определение соотношения белковых фракций в крови (кроме пациентов с несекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей) и моче методом электрофореза с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов да/нет
5 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания выполнено исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче методом иммунофиксации с количественным определением концентрации М-градиента (и уровня β2-микроглобулина при диагностике) да/нет
6 Пациенту с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме, при подозрении на рецидив заболевания выполнено получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция), с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), а при необходимости исследованием биологического материала (костный мозг) методом проточной цитофлуориметрии для подтверждения и формулирования диагноза да/нет
7 Пациенту при установке диагноза ММ перед началом терапии, при оценке эффекта терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания выполнена КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза (предпочтение отдается низкодозной КТ всего скелета) для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров или рентгенологическое исследование костей (включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника, таз, плечевые и бедренные кости) или ПЭТ/КТ да/нет
8 Пациенту с симптоматической ММ начато проведение специфической противомиеломной терапии да/нет
9 Пациенту с признаками клинического рецидива, а также при быстром нарастании парапротеина (удвоение содержания М-градиента в течение 2 мес.) начато проведение противорецидивной терапии да/нет
10 Пациенту, завершившему запланированное лечение по поводу ММ, выполнена оценка эффекта лечения согласно международным критериям, предложенным в 2006 г. и модифицированным в 2011 и 2016 гг. да/нет

Информация для пациента

  • ММ – заболевание опухолевой природы и в настоящее время является неизлечимым
  • Современные инновационные лекарственные препараты и трансплантационные методики позволяют достичь значимого противоопухолевого эффекта так называемой ремиссии
  • Ремиссия – это состояние, при котором минимизирована опухолевая масса, купированы основные клинические проявления заболевания 
  • Современные лечебные мероприятия обеспечивают длительный контроль за опухолевым процессом, сохраняя качество жизни пациентов
  • Лечение ММ длительное
  • Первичная терапия в большинстве случаев проводится в стационарных условиях
  • По мере купирования клинических симптомов продолжение лечения возможно в условиях дневных стационаров или амбулаторно-поликлинических и даже домашних условиях
  • Лекарственные препараты обладают побочными эффектами
    • Пациенты должны сразу сообщать лечащему врачу обо всех нежелательных явлениях, возникающих на фоне лечения

О рекомендации

  • Оригинальная версия — Множественная миелома
  • Кодирование по МКБ: C90.0
  • Год утверждения (частота пересмотра): 2024
  • Пересмотр не позднее: 2026
  • Возрастная категория: Взрослые
  • Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество, Региональная общественная организация «Общество онкогематологов»

Список сокращений

  • CD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид** и преднизолон**
  • CRAB – совокупность органных повреждений при симптоматической множественной миеломе: гиперкальциемия, дисфункция почек, анемия, повреждения костей
  • CVD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон**
  • Dara-Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, леналидомид** и дексаметазон**
  • Dara-VD – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, бортезомиб** и дексаметазон**
  • Dara-VMP – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, мелфалан**, бортезомиб** и преднизолон**
  • DCEP – режим химиотерапии, включающий циклофосфамид**, этопозид**, цисплатин** и дексаметазон**
  • DHAP – режим химиотерапии, включающий цисплатин**, цитарабин**, дексаметазон**
  • EloRd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, леналидомид** и дексаметазон**
  • EloPd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, помалидомид** и дексаметазон**
  • Ig − иммуноглобулин
  • IMWG – Международная группа по изучению множественной миеломы
  • IsaPd – режим иммунохимиотерапии, включающий изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон**
  • ISS – международная система стадирования (International Staging System – ISS)
  • IxaRd – режим иммунохимиотерапии, включающий иксазомиб**, леналидомид** и дексаметазон**
  • KRd – режим иммунохимиотерапии, включающий карфилзомиб**, леналидомид** и дексаметазон**
  • MP – режим химиотерапии, включающий мелфалан** и преднизолон**
  • MPR – режим иммунохимиотерапии, включающий мелфалан**, леналидомид** и преднизолон**
  • PAD – режим иммунохимиотерапии, включающий доксорубицин**, бортезомиб** и дексаметазон**
  • Pom + dex – режим иммунохимиотерапии, включающий помалидомид** и дексаметазон**
  • Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон**
  • RD – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон**
  • R-ISS – пересмотренная (revised) международная система стадирования
  • VBMCP (M2) – режим химиотерапии, включающий винкристин**, кармустин**, мелфалан**, циклофосфамид** и преднизолон**
  • VCD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон**
  • VCP – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб**, циклофосфамид** и преднизолон**
  • VD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и дексаметазон**
  • Vel + PLD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и пегилированный липосомальный доксорубицин**
  • VMP – режим иммунохимиотерапии, включающий мелфалан**, бортезомиб** и преднизолон**
  • VRD – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид**, бортезомиб** и дексаметазон**
  • АВК – антагонисты витамина К
  • Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
  • АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
  • ВБП – выживаемость без прогрессирования
  • ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин 
  • ВДП – выживаемость до прогрессии
  • ВДХТ – высокодозная химиотерапия
  • ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
  • ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения
  • ГКС – глюкокортикоиды
  • Г-КСФ** – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор  (L03AA Колониестимулирующие факторы по ATX классификации)
  • ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
  • Кd – режим иммунохимиотерапии, включающий карфилзомиб** и дексаметазон**
  • КТ – компьютерная томография
  • ЛДГ − лактатдегидрогеназа
  • МГНЗ – моноклональная гаммапатия неопределенного значения
  • МЕ – международная единица
  • ММ – множественная миелома
  • МНО – международное нормализованное отношение
  • МОБ – минимальная остаточная болезнь
  • МРТ – магнитно-резонансная томография
  • НМГ – низкомолекулярные гепарины (B01AB Группа гепарина)
  • НФГ – нефракционированный гепарин (B01AB Группа гепарина)
  • ОВ – общая выживаемость
  • ОХЧР – очень хорошая частичная ремиссия
  • п/к – подкожно
  • ПВ – протромбиновое время
  • ПК – плазматические клетки
  • ПО – противоопухолевый ответ
  • ПР – полная ремиссия
  • ПХТ – полихимиотерапия
  • ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
  • КТ – компьютерная томография
  • СКФ – скорость клубочковой фильтрации
  • СЛЦ – свободные легкие цепи (иммуноглобулинов)
  • СР – режим химиотерапии, включающий циклофосфамид** и преднизолон**
  • ТВ – тромбиновое время
  • ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
  • УЗИ – ультразвуковое исследование
  • ХБП – хроническая болезнь почек
  • ХТ – химиотерапия
  • ЧР – частичная ремиссия
  • ЭКГ – электрокардиограмма
  • ЭФГДС – эзофагогастродуоденоскопия
  • ЭхоКГ – эхокардиография
  • ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
  • # – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
Для оформления полного доступа к клинической рекомендации — оформите подписку Оформить подписку

Лекарственные препараты

Алгоритм проведения индукционной терапии

Алгоритм проведения индукционной терапии

Алгоритм лечения рецидива ММ

Алгоритм лечения рецидива ММ
+

Связаться с нами

    Нажимая «Связаться» вы соглашаетесь с политикой обработки персональных данных

    Вход

    Нет аккаунта?

    Зарегистрироваться

    Уже есть аккаунт?

    Войти

    Введите e-mail

    Туда мы отправим письмо с новым паролем

    Вы не ввели имя пользователя или адрес электронной почты

    Вы не ввели адрес электронной почты

    Вы не ввели имя

    Вы не ввели фамилию

    Вы не ввели пароль

    Вы не ввели пароль еще раз

    Забыли пароль?

    Вы должны согласиться с условиями

    Вы не подтвердили что вы не робот

    Или зарегистрируйтесь с помощью

    Яндекс ID ВКонтакте
    Картинка
    Ваш заголовок

    Ваш текст содержимого

    Успешно скопировано!