Надпочечниковые тесты

Введение

• Регуляция системы
  • Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) система регулирует выработку кортизола
  • Секреция гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и вазопрессина в портальные вены гипоталамуса и гипофиза стимулирует высвобождение кортикотропина (АКТГ) из гипофиза
  • АКТГ, в свою очередь, стимулирует секрецию кортизола корой надпочечников

• Диагностическое значение
  • Измерения уровня кортизола и стимулирующего его АКТГ имеют решающее значение для диагностической и этиологической оценки гиперкортицизма и надпочечниковой недостаточности
  • Однако на лабораторные измерения влияют многие факторы, которые могут осложнить интерпретацию результатов
    • К ним относятся эпизодический и суточный характер секреции гормонов, а также использование различных методов анализа

• Область обзора
  • В данной теме рассматривается лабораторная оценка функции ГГН-системы, клинические показания к измерениям, а также потенциальные ошибки и предостережения при интерпретации результатов
  • Подробные подходы к диагностике синдрома Кушинга и надпочечниковой недостаточности обсуждаются отдельно
  • Лабораторная оценка выработки альдостерона надпочечниками, которая не регулируется ГГН-системой, также рассматривается в отдельных разделах

Основная физиология ГГН-системы

• Функциональные зоны коры надпочечников
  • Кора надпочечников состоит из трех функциональных зон, две из которых регулируются ГГН-системой:
  • Пучковая зона (средний слой коры) секретирует кортизол и регулируется системой КРГ-АКТГ
  • Сетчатая зона (самый внутренний слой коры) секретирует дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА-сульфат (ДГЭАС) и в меньших количествах андростендион и тестостерон
    • Эта зона также в основном регулируется системой КРГ-АКТГ, хотя пептиды, производные проопиомеланокортина (ПОМК), также могут вносить вклад в регуляцию
  • Клубочковая зона (самый наружный слой коры) секретирует альдостерон и регулируется преимущественно ренин-ангиотензиновой системой и уровнем калия в плазме

• Ритмы секреции
  • В норме секреция как АКТГ, так и кортизола имеет пульсирующий суточный ритм
    • Пиковые уровни наблюдаются за несколько часов до пробуждения, после чего следуют пульсирующие снижающиеся значения в течение дня с минимумом (надиром) вечером и в начале периода сна
  • Секреция кортизола обычно отражает секрецию АКТГ, но запаздывает на несколько минут
  • Кортизол имеет более длительный период полувыведения (около 80 минут против 8 минут для АКТГ), поэтому его колебания более сглажены
  • Суточный ритм определяет стратегии клинического тестирования: специфические для времени суток референсные диапазоны критически важны для интерпретации

• Предшественники и производные
  • ПОМК является предшественником АКТГ и источником бета-липотропина (бета-ЛП)
  • АКТГ и бета-ЛП расщепляются далее с образованием альфа- и бета-меланоцитстимулирующих гормонов, бета-эндорфина и мет-энкефалина
  • Ни ПОМК, ни другие производные гормоны, ни плазменный КРГ не имеют клинических показаний для измерения

Кортизол и кортизон

Сывороточный кортизол

• Общие сведения
  • Анализы на сывороточный кортизол измеряют общий кортизол, включая как свободную, так и связанную с белками фракции
  • Примерно 90% циркулирующего кортизола связано с белками
  • Методы измерения свободного кортизола в сыворотке существуют, но широко не используются, оставаясь преимущественно в сфере исследований (например, при сепсисе)
  • Слюнной кортизол может использоваться как суррогатный маркер свободного кортизола в сыворотке

• Клиническое применение
  • Утреннее значение кортизола в сыворотке может помочь исключить надпочечниковую недостаточность, но не является чувствительным тестом для выявления дефицита или избытка
  • Секреция эпизодична, а утренние интервалы широки и зависят от метода анализа
  • Одиночное значение в пределах нормы не позволяет сделать окончательный вывод

• Диагностика заболеваний
  • Надпочечниковая недостаточность: пациенты иногда имеют крайне низкие концентрации кортизола ранним утром
    • Измерения в другое время суток не играют роли в оценке хронической недостаточности
  • Синдром Кушинга: измерение кортизола перед сном может быть полезным, но используется редко из-за неудобства
    • Утренние значения обычно в норме или чуть выше, поэтому для диагностики Кушинга бесполезны

• Методы анализа
  • Существуют различные методы, различающиеся по специфичности
  • Структурные методы (ЖХ-МС/МС) являются наиболее специфичными именно для молекулы кортизола
  • Иммуноанализы (моноклональные и поликлональные) имеют вариабельную специфичность, что требует использования порогов, зависящих от конкретного теста
    • Иммуноанализы нового поколения с моноклональными антителами дают результаты, близкие к ЖХ-МС/МС

Особенности интерпретации 

• Влияние внешних факторов
  • На уровни кортизола в сыворотке могут влиять определенные лекарства, нутритивный статус, сопутствующие заболевания и возраст
• Экзогенные глюкокортикоиды
  • Введение глюкокортикоидов извне может изменить показатели сывороточного кортизола различными путями
  • При использовании иммуноанализа глюкокортикоиды, имеющие перекрестную реактивность с антителами теста, могут вызывать ложное повышение уровня кортизола
  • Гидрокортизон молекулярно идентичен кортизолу и обнаруживается всеми методами анализа
  • Экзогенные глюкокортикоиды также могут подавлять ГГН-систему, приводя к центральной надпочечниковой недостаточности и низким показателям кортизола
    • Чувствительность ГГН-системы индивидуальна: даже низкие дозы пероральных, ингаляционных или топических стероидов могут вызвать супрессию

• Нутритивный статус и масса тела
  • Тяжелый дефицит веса, голодание, расстройства пищевого поведения и ожирение могут приводить к физиологическому (неопухолевому) гиперкортицизму с повышенным средним уровнем кортизола
• Аномалии кортизол-связывающего глобулина (КСГ)
  • Диагностические пороги для сывороточного кортизола рассчитаны на нормальную концентрацию КСГ
  • Низкие концентрации КСГ (при генетическом дефиците, циррозе, критических состояниях или нефротическом синдроме) приводят к снижению общего уровня кортизола
  • Высокие концентрации КСГ повышают общий кортизол; в таких случаях суточный свободный кортизол мочи и кортизол слюны лучше отражают функцию ГГН-системы

• Депрессия и алкоголь
  • Тяжелые депрессивные расстройства могут вызывать физиологический гиперкортицизм, который трудно отличить от болезни Кушинга
  • Хроническое чрезмерное употребление алкоголя может вызвать неопухолевый гиперкортицизм (ранее называемый «псевдо-Кушингом»)
    • При этом обычно сохраняется суточный ритм с надиром (минимумом) перед сном
• Заболевания печени и почек
  • Тяжелая дисфункция печени снижает общий кортизол из-за падения синтеза КСГ и функции надпочечников (гепатоадренальный синдром)
  • Хроническая болезнь почек (ХБП) может вызвать АКТГ-зависимый неопухолевый гиперкортицизм
    • Из-за изменения метаболизма дексаметазона при ХБП результаты супрессивных тестов могут быть ложными

• Функция щитовидной железы и возраст
  • Тиреоидные гормоны регулируют скорость метаболизма кортизола: при гипертиреозе его клиренс ускорен, что может спровоцировать криз у пациентов с недостаточностью
  • С возрастом может наблюдаться увеличение уровня кортизола в слюне поздно вечером и среднего суточного уровня в сыворотке

Кортизол слюны

• Клиническое применение
  • Измерения кортизола в слюне точно отражают уровень свободного (биологически активного) кортизола в сыворотке
  • Концентрация не зависит от скорости слюноотделения
• Синдром Кушинга
  • При этом синдроме концентрация кортизола в слюне перед сном повышена
  • Метод удобен для серийных измерений в амбулаторных условиях, особенно при подозрении на циклический характер заболевания
  • Значение ниже верхнего предела нормы перед сном помогает исключить синдром Кушинга

• Надпочечниковая недостаточность
  • Утренние концентрации кортизола в слюне снижены; метод полезен при аномальных уровнях КСГ

Свободный кортизол мочи (UFC)

• Клиническое применение
  • Измерение суточного UFC дает интегральный показатель концентрации свободного кортизола за 24 часа
  • UFC не зависит от уровня КСГ или альбумина
  • В норме диапазон составляет от 10 до 55 мкг/сут (27–150 нмоль/сут) при измерении ЖХ-МС/МС

• Ограничения и предостережения
  • UFC менее чувствителен для выявления легкого гиперкортицизма, чем тест с 1 мг дексаметазона
  • Метод требует точного сбора мочи за 24 часа и исключения чрезмерного потребления жидкости
  • Параллельное измерение экскреции креатинина необходимо для проверки правильности сбора образца
  • Загрязнение образца гидрокортизоновыми мазями (топическое применение) приводит к ложному завышению результатов
  • Метод невалиден при умеренном и тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин)

• Когда избегать использования
  • Не рекомендуется использовать UFC для диагностики надпочечниковой недостаточности, так как значения часто перекрываются с нормой
  • Не подходит для титрования заместительной терапии глюкокортикоидами

Кортикотропин (АКТГ)

Измерение АКТГ в плазме

• Клиническое применение
  • Измерение уровня АКТГ в плазме необходимо для дифференциальной диагностики причин синдрома Кушинга и надпочечниковой недостаточности
  • Оно позволяет отличить АКТГ-зависимые формы (болезнь Кушинга, эктопический АКТГ-синдром) от АКТГ-независимых форм (опухоли надпочечников)
• Специфика сбора образцов
  • АКТГ очень нестабилен в плазме, так как быстро разрушается протеазами
  • Образцы крови должны собираться в пробирки с ЭДТА, немедленно помещаться на лед и центрифугироваться в охлаждаемой центрифуге
  • Плазму следует отделить и хранить в пластиковых пробирках (АКТГ прилипает к стеклу) в замороженном виде до момента анализа

• Методы анализа
  • Современные иммунохемилюминесцентные анализы (ИХЛА) используют два типа антител для захвата и обнаружения интактной молекулы АКТГ (1-39)
  • Эти методы обладают высокой чувствительностью (нижний предел обнаружения около 5 пг/мл или 1,1 пмоль/л)
  • На результаты могут влиять высокие концентрации фрагментов АКТГ, предшественников (ПОМК) или антитела пациента

Динамические тесты ГГН-системы

Тест с дексаметазоном

• Ночной супрессивный тест с 1 мг дексаметазона
  • Дексаметазон — мощный глюкокортикоид, который подавляет секрецию АКТГ у здоровых людей, что ведет к снижению уровня кортизола
  • Пациент принимает 1 мг дексаметазона внутрь между 23:00 и 00:00, а уровень кортизола в сыворотке измеряется на следующее утро между 08:00 и 09:00
  • Уровень кортизола <1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) считается нормальным ответом и исключает синдром Кушинга в большинстве случаев
• Ложноположительные и ложноотрицательные результаты
  • Ускоренный метаболизм дексаметазона (вызванный приемом фенитоина, карбамазепина или рифампицина) может привести к отсутствию супрессии у здоровых людей
  • Замедленный метаболизм (при заболеваниях печени или почек) может вызвать ложную супрессию у пациентов с болезнью Кушинга

Стимуляционный тест с АКТГ

• Оценка резерва надпочечников
  • Тест используется для диагностики надпочечниковой недостаточности
  • Внутривенное или внутримышечное введение 250 мкг синтетического АКТГ (козинтропина) должно вызвать значительный подъем уровня кортизола
  • Пиковый уровень кортизола >18–20 мкг/дл (500–550 нмоль/л) через 30 или 60 минут указывает на нормальную функцию надпочечников
    • Тест может быть ложноположительным при острой вторичной (центральной) надпочечниковой недостаточности, так как надпочечники еще не успели атрофироваться

Другие анализы и маркеры

ДГЭА-сульфат (ДГЭАС)

• Роль в диагностике
  • ДГЭАС является маркером секреторной активности сетчатой зоны коры надпочечников
  • Его уровень стабилен в течение дня и плавно снижается с возрастом (адренопауза)
  • Низкие уровни ДГЭАС часто наблюдаются при болезни Кушинга и вторичной надпочечниковой недостаточности
  • Чрезвычайно высокие уровни могут указывать на адренокортикальный рак или врожденную гиперплазию надпочечников

17-гидроксипрогестерон (17-ОПГ)

• Диагностика ВГН
  • Измерение 17-ОПГ является «золотым стандартом» для диагностики врожденной гиперплазии надпочечников (ВГН), вызванной дефицитом 21-гидроксилазы
  • Уровни следует измерять ранним утром, чтобы избежать влияния суточного ритма

Потенциальные ошибки в измерениях анализов

• Когда подозревать ошибку измерения
  • Возможность преаналитической ошибки или ошибки лабораторного измерения следует рассматривать всякий раз, когда представленные значения не соответствуют друг другу или крайне неожиданны, исходя из клинической картины
  • Тесты, дающие противоречивые или неожиданные результаты, всегда следует повторять, а постановку диагноза откладывать до устранения несоответствий
  • Пациентов следует опросить об использовании любых лекарств или добавок, которые могут мешать анализам, включая ингаляционные, интраназальные, топические или инъекционные препараты, содержащие глюкокортикоиды

• Лабораторные ошибки и интерференция
  • Эффективность платформенных иммуноанализов значительно улучшилась с внедрением моноклональных антител, и большинство из них хорошо коррелирует с результатами ЖХ-МС/МС
  • Загрязнение образца экзогенным кортизолом (гидрокортизоном) не может быть обнаружено ни одним методом анализа, но его можно идентифицировать путем одновременного измерения нормальной концентрации кортизона в слюне
• Другие источники ошибок
  • Неточные результаты могут быть следствием неправильного сбора или обработки образцов (преаналитическая ошибка)
  • Ошибки при сборе и обработке наиболее вероятны для измерений 24-часового свободного кортизола мочи (UFC) и АКТГ плазмы

Резюме

• Оценка функции ГГН-системы
  • Измерения кортизола и АКТГ чрезвычайно полезны для диагностики гиперкортицизма и надпочечниковой недостаточности
  • На интерпретацию влияют эпизодический и суточный ритмы секреции, а также различия в методах анализа
• Сывороточный кортизол
  • Утренние значения могут помочь при первичном скрининге на недостаточность
  • Одиночное значение в пределах референсного диапазона не является убедительным доказательством нормы

• Кортизол слюны
  • Более точно отражает уровень свободного (биологически активного) кортизола
  • Вечерний кортизол слюны важен для диагностики синдрома Кушинга и мониторинга рецидивов
  • Утренний кортизол слюны полезен при диагностике недостаточности у лиц с аномальным уровнем кортизол-связывающего глобулина (КСГ)
• Свободный кортизол мочи (UFC)
  • В основном используется для диагностики синдрома Кушинга
  • К недостаткам относятся необходимость 24-часового сбора и более низкая чувствительность по сравнению с вечерним кортизолом слюны
  • Не должен использоваться для диагностики надпочечниковой недостаточности или титрования дозы заместительной терапии
• Плазменный АКТГ
  • Используется для дифференциации первичной и центральной недостаточности, а также АКТГ-зависимых и независимых форм синдрома Кушинга

Анализ графических данных (Рисунок 1)

• Циркадный ритм секреции АКТГ
  • (A) Анализ пульсации концентрации АКТГ в плазме (образцы каждые 10 минут в течение 24 часов)
    • Линия предсказывает концентрацию в любой момент времени с помощью компьютерной деконволюции
  • (B) Скорость секреции АКТГ, рассчитанная компьютером
    • Суточный ритм концентрации АКТГ (и, следовательно, кортизола) является функцией изменения амплитуды, а не частоты секреторных импульсов АКТГ

Ингибиторы и индукторы цитохрома P450 3A (включая 3A4)

• В целях оценки лекарственного взаимодействия перечисленные выше ингибиторы и индукторы метаболизма CYP3A могут изменять концентрацию в сыворотке крови препаратов, элиминация или активация которых зависит от подсемейства ферментов печени CYP3A, включая CYP3A4
  • Данные классификации основаны на руководстве FDA
  • Другие источники могут использовать иную систему классификации, в результате чего некоторые агенты могут быть классифицированы иначе
  • Данные приведены для системных форм лекарственных средств
  • Степень ингибирования или индукции может изменяться в зависимости от дозы, метода и времени введения
  • Слабые ингибиторы и индукторы не указаны в этой таблице за исключением нескольких примеров
  • Клинически значимые взаимодействия могут иногда возникать из-за слабых ингибиторов и индукторов (например, если целевой препарат сильно зависит от метаболизма CYP3A4 и имеет узкий терапевтический индекс)
  • Соответственно, специфические взаимодействия следует проверять с помощью программы взаимодействия лекарственных средств, такой как программа лекарственных взаимодействий, включенная в UpToDate
• * Мифепристон является сильным ингибитором CYP3A4 при хроническом использовании (например, при гипергликемии у пациентов с синдромом Кушинга)
  • Ингибирующий эффект CYP3A4 при однократной дозе мифепристона 200 мг, вероятно, будет более слабым и кратковременным, однако специфические данные отсутствуют

• ¶ Классифицируется как слабый ингибитор CYP3A4 согласно системе FDA
• Δ Классифицируется как слабый индуктор CYP3A4 согласно системе FDA
• ◊ Комбинированная терапия в фиксированных дозах, принимаемая согласно утвержденному режиму, обладает умеренным индуцирующим действием на CYP3A4
  • Когда элаголикс используется в качестве монотерапии, он является слабым индуктором CYP3A4
  • Норэтиндрон и эстрадиол не являются индукторами CYP3A4

Циркадный ритм секреции АКТГ

• (А) Импульсный анализ концентраций АКТГ в плазме в образцах, полученных с 10-минутными интервалами в течение 24 часов. Линия представляет концентрацию АКТГ в плазме в любой момент времени, предсказанную компьютерной программой деконволюции
• (B) Рассчитанная компьютером скорость секреции АКТГ в любой момент времени
  • Циркадный ритм концентраций АКТГ в плазме и, следовательно, секреции кортизола и концентраций кортизола в плазме является функцией изменения амплитуды, а не частоты секреторных импульсов АКТГ
  • Чтобы перевести пг/мл в пмоль/л, умножьте на 0,22

Введение

• Надпочечниковая недостаточность в широком смысле классифицируется как первичная, вторичная или третичная
  • Классификация основана на том, проистекает ли дефицит кортизола из дефекта в надпочечниках, гипофизе или гипоталамусе соответственно

• Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность совокупно называются центральной надпочечниковой недостаточностью
• После подтверждения дефицита кортизола следующий шаг — определить уровень дефекта, который привел к недостаточности, для сужения дифференциального диагноза и определения последующего диагностического тестирования
• Установление этиологии надпочечниковой недостаточности важно, поскольку она может быть вызвана заболеванием, имеющим другие клинические последствия
  • Например, туберкулез или аутоиммунный полигландулярный синдром (при первичной надпочечниковой недостаточности)
  • Или опухоль гипофиза (при вторичной надпочечниковой недостаточности)

Установление уровня дефекта

• После установления дефицита кортизола определяется, локализуется ли дефект в надпочечниках (первичная надпочечниковая недостаточность) или в гипофизе или гипоталамусе (вторичная или третичная надпочечниковая недостаточность соответственно)
• Измерение плазменного уровня кортикотропина (АКТГ) может помочь различить первичную и центральную (то есть вторичную или третичную) надпочечниковую недостаточность (Алгоритм 1)
  • АКТГ может быть измерен вместе с уровнем кортизола в сыворотке рано утром (например, к 8:00) как часть первоначальной оценки
  • Альтернативно, АКТГ может быть измерен позже, после подтверждения дефицита кортизола
    • В этом случае повторно измеряется уровень кортизола рано утром вместе с уровнем АКТГ, чтобы подтвердить дефицит кортизола и помочь интерпретировать значение АКТГ

Измерение АКТГ

• Измерение АКТГ до глюкокортикоидной терапии (оптимально)
  • В идеале, образцы крови для измерения АКТГ берутся до начала глюкокортикоидной терапии, поскольку экзогенные глюкокортикоиды могут подавлять секрецию АКТГ
  • При умеренных или тяжелых признаках и симптомах надпочечниковой недостаточности или возможном надпочечниковом кризе, диагностическое тестирование никогда не должно откладывать начало лечения
    • У таких пациентов полезно получить уровни АКТГ и кортизола как часть первоначальной оценки

• Если глюкокортикоидная терапия уже начата в физиологической заместительной дозе
  • Образцы крови следует брать перед утренней дозой короткодействующего (например, гидрокортизона) или более длительно действующего (например, преднизолона) глюкокортикоида

• Если глюкокортикоидная терапия уже начата в супрафизиологической дозе
  • Высокие дозы глюкокортикоидов остро подавляют уровни АКТГ
  • Если супрафизиологическая терапия длится более двух недель, АКТГ может оставаться подавленным после прекращения приема глюкокортикоида, что может привести к неправильному диагнозу эндогенной центральной надпочечниковой недостаточности
    • В этой ситуации уровни АКТГ и кортизола следует измерять по крайней мере через 24 часа после последней дозы глюкокортикоида в качестве начального скринингового теста

Интерпретация АКТГ

• Если образец взят в надлежащих условиях и анализ надежен, измерение плазменного АКТГ обычно достаточно для распознавания первичной или центральной надпочечниковой недостаточности (Алгоритм 1)
  • Для большинства анализов нормальный диапазон АКТГ в 8:00 составляет примерно от 10 до $65~pg/mL$ (от 2 до $14~pmol/L$)
• АКТГ выше референсного диапазона
  • У пациентов с подтвержденным дефицитом кортизола, концентрация АКТГ выше верхнего предела референсного диапазона указывает на первичную надпочечниковую недостаточность
    • При первичной недостаточности дефицит кортизола приводит к потере отрицательной обратной связи, что увеличивает секрецию АКТГ
    • Уровень АКТГ обычно высокий, часто более чем в 2 раза выше верхнего предела референсного диапазона

• АКТГ ниже или в нижней половине референсного диапазона
  • Низкая (или неадекватно нормальная) концентрация АКТГ (например, менее примерно $35~pg/mL$ [ $8~pmol/L$ ] в большинстве анализов) указывает на центральную (то есть вторичную или третичную) надпочечниковую недостаточность
    • При центральной недостаточности концентрация АКТГ обычно находится в нижней половине референсного диапазона и неадекватно низка при наличии дефицита кортизола

• АКТГ в верхней половине референсного диапазона
  • Значение АКТГ в верхней половине референсного диапазона (например, между примерно 35 и $65~pg/mL$ [8 и $14~pmol/L$ ]) считается неопределенным для установления уровня дефекта
    • Это может отражать развивающуюся первичную надпочечниковую недостаточность или частичную центральную надпочечниковую недостаточность
  • Если уровень АКТГ неопределенный, могут помочь измерения плазменных уровней альдостерона и ренина и сывороточных электролитов

Альдостерон и ренин при неопределенном АКТГ

• Низкий альдостерон с повышенным ренином
  • Соответствует первичной надпочечниковой недостаточности, при которой наблюдается дефицит как минералокортикоидов, так и кортизола
  • В раннем развитии аутоиммунного адреналита дефицит минералокортикоидов может быть более выражен, чем дефицит кортизола, и, следовательно, предшествовать явному повышению АКТГ
• Нормальный альдостерон и ренин
  • Соответствует центральной надпочечниковой недостаточности, которая приводит к дефициту кортизола, но не минералокортикоидов
  • Однако, уровни могут быть нормальными при первичной надпочечниковой недостаточности, если основная причина затрагивает только функцию zona fasciculata
    • Например, при надпочечниковом кровоизлиянии, инфекционном адреналите или метастатическом заболевании

Дифференциация вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности

• Вторичную и третичную надпочечниковую недостаточность трудно дифференцировать, хотя это различие редко важно с терапевтической точки зрения
• Ранее для дифференциации использовалось динамическое тестирование с введением кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), но КРГ больше недоступен во многих регионах
• В отсутствие КРГ это различие обычно проводится только на клинической основе

Оценка причины первичной надпочечниковой недостаточности

• После установления диагноза первичной надпочечниковой недостаточности определяется основная этиология (Таблица 1, Алгоритм 2)

Клинический анамнез

• Ключевые элементы анамнеза, помогающие определить порядок диагностических тестов, включают:
  • Возраст и пол пациента
  • Клиническая обстановка (например, антикоагуляция или адренолитические препараты)
  • Наличие других аутоиммунных эндокринных заболеваний

• Конкретные компоненты клинического анамнеза
  • Аутоиммунитет
    • Личный или семейный анамнез аутоиммунных нарушений предполагает аутоиммунную надпочечниковую недостаточность
  • Злокачественное новообразование
    • Личный анамнез рака предполагает первичную надпочечниковую недостаточность, вызванную метастатическим заболеванием
    • К надпочечникам могут метастазировать первичные злокачественные новообразования молочной железы, легких, толстой кишки, а также меланома и лимфома
  • Инфильтративные нарушения
    • Анамнез гемохроматоза, саркоидоза или первичного амилоидоза предполагает инфильтративную причину
  • Антикоагуляция или гиперкоагуляционные состояния
    • Терапия гепарином или хроническая антикоагуляция, инфекция SARS-CoV-2 или анамнез антифосфолипидного синдрома предполагают адренальный геморрагический инфаркт
  • Иммунокомпрометация
    • Иммунокомпрометация и другие факторы риска туберкулеза, ВИЧ и диссеминированных грибковых инфекций предполагают инфекционную этиологию
  • Неврологические симптомы
    • У мужчин личный или семейный анамнез неврологических отклонений предполагает Х-сцепленную адренолейкодистрофию
  • Лекарственные средства
    • Адренолитические препараты (например, кетоконазол, флуконазол, митотан) соответствуют лекарственно-индуцированной надпочечниковой недостаточности
    • Если у пациента развивается недостаточность во время лечения адренолитическим препаратом и нет факторов риска альтернативных причин, дальнейшее диагностическое тестирование не требуется
    • Ингибиторы иммунных контрольных точек могут вызвать аутоиммунную первичную надпочечниковую недостаточность
    • Лекарственные средства, индуцирующие метаболизм кортизола (например, гормон роста или гормоны щитовидной железы) могут спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность только у лиц с основным нарушением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси
  • Анамнез операции или травмы
    • История серьезной операции или физической травмы может указывать на двустороннее повреждение надпочечников как причину

Диагностическое тестирование

• Для большинства людей диагностическое тестирование следует начинать с измерения антител к 21-гидроксилазе, чтобы оценить аутоиммунную надпочечниковую недостаточность
• Положительные антитела к 21-гидроксилазе
  • Подтверждают этиологию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности
  • Пациенты должны пройти обследование на наличие сопутствующих аутоиммунных эндокринопатий (полигландулярные аутоиммунные синдромы)
    • Для всех пациентов проводится дополнительное тестирование на сывороточный кальций, фосфор, глюкозу натощак, свободный тироксин (T4) и ТТГ для оценки сопутствующего аутоиммунного гипопаратиреоза, диабета и гипотиреоза

• Отрицательные антитела к 21-гидроксилазе
  • У мужчин следующим шагом является измерение плазменных уровней жирных кислот с очень длинной цепью (ЖКДЦЦ) для оценки адренолейкодистрофии (АЛД)
    • Повышенные уровни ЖКДЦЦ согласуются с АЛД, что требует подтверждения генетическим тестированием
  • Для женщин и мужчин с нормальными уровнями ЖКДЦЦ следующим шагом является компьютерная томография (КТ) брюшной полости/таза с контрастным усилением

Дополнительная оценка на основе визуализации надпочечников

• КТ брюшной полости может выявить увеличение надпочечников, области некроза или кальцификацию, что может указывать на инфекционную, инфильтративную, геморрагическую или метастатическую причину
• Двустороннее увеличение надпочечников
  • Может указывать на инфильтративный процесс, такой как инфекционный адреналит или острый инфаркт надпочечников
• Двусторонние, очаговые массы с высокой аттенуацией (>10 HU)
  • Соответствуют метастазам в надпочечниках

• Все диагностические тесты отрицательны
  • Если антитела к 21-гидроксилазе и КТ нормальны, и нет факторов риска туберкулеза, этиологический диагноз основывается на вероятности аутоиммунитета
    • При личном анамнезе аутоиммунитета ставится предположительный диагноз антителонегативной аутоиммунной первичной надпочечниковой недостаточности
    • Без личного анамнеза аутоиммунитета назначается этиология идиопатической надпочечниковой недостаточности

Оценка причины центральной надпочечниковой недостаточности

• Длительное введение синтетических глюкокортикоидов в фармакологических дозах является наиболее распространенной причиной центральной (вторичной или третичной) надпочечниковой недостаточности
  • Экзогенные глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ гипофизом (вторичная) и КРГ гипоталамусом (третичная)
• Общие причины центральной надпочечниковой недостаточности из-за первичной дисфункции гипофиза: аденомы гипофиза, хирургическое вмешательство или лучевая терапия гипофиза
• Анамнез применения экзогенных глюкокортикоидов
  • Следует подозревать у любого пациента с недавним воздействием (прекращено в течение последних трех месяцев), особенно в условиях супрафизиологических доз ($\ge25~mg$ преднизолона или эквивалента ежедневно) в течение $\ge2$ недель
  • Для пациентов, у которых нет других факторов риска (например, травмы головы, опухоли гипофиза, применения опиоидов), анамнез недавнего супрафизиологического воздействия достаточен для установления причины

Оценка других причин

• Клинический анамнез
  • Ключевые элементы включают травму головы, опухоли турецкого седла, недавнюю операцию на гипофизе, аутоиммунитет и воздействие лекарственных средств (Таблица 2)
    • Анамнез аутоиммунитета предполагает возможный лимфоцитарный гипофизит
    • Опухоли (аденома гипофиза, краниофарингиома) и их лечение могут вызвать центральную недостаточность
    • Лекарственные средства, подавляющие выработку АКТГ (например, мегестрол, опиоиды), могут вызвать центральную недостаточность
    • Травма головы или послеродовое кровотечение (синдром Шихана) могут привести к дефициту АКТГ

• Оценка других гормонов гипофиза
  • Проводится биохимическое тестирование для оценки гипо- или гиперсекреции других гормонов гипофиза
    • Это помогает определить сопутствующие дефициты гормонов и сузить дифференциальный диагноз (например, наличие дисфункции задней доли исключает аденому гипофиза)

• МРТ турецкого седла
  • У большинства пациентов с центральной надпочечниковой недостаточностью проводится контрастное МРТ турецкого седла
  • МРТ может обнаружить первичные опухоли гипофиза или гипоталамуса, метастатическое заболевание, а также инфильтративные и лимфоцитарные формы гипофизита

• Все диагностические тесты отрицательны
  • Если этиология не установлена, а надпочечниковая недостаточность не связана с экзогенными глюкокортикоидами или травмой, она приписывается идиопатическому дефициту АКТГ

Резюме и рекомендации

• Установление уровня дефекта
  • Уровень кортикотропина (АКТГ) помогает различить первичную и центральную надпочечниковую недостаточность
  • Повышенный уровень АКТГ указывает на первичную недостаточность, тогда как низкое или неадекватно нормальное значение указывает на центральную
  • Неопределенный уровень АКТГ требует дополнительной оценки с помощью альдостерона и ренина
    • Низкий альдостерон с повышенным ренином соответствует первичной недостаточности
    • Нормальные уровни ренина и альдостерона наблюдаются при центральной недостаточности

• Оценка первичной надпочечниковой недостаточности
  • Большинству пациентов в первую очередь измеряют антитела к 21-гидроксилазе
  • При отрицательных антителах дополнительно измеряют ЖКДЦЦ (только у мужчин) и проводят КТ брюшной полости/таза с контрастным усилением

• Оценка центральной надпочечниковой недостаточности
  • Экзогенные глюкокортикоиды — наиболее частая причина
  • Если диагноз неясен, проводят МРТ гипофиза с контрастным усилением и оценивают дефицит других гормонов гипофиза
    • МРТ не требуется пациентам с недавним воздействием супрафизиологических глюкокортикоидов (например, $\ge25~mg$ преднизолона в течение $\ge2$ недель) при отсутствии других факторов риска дисфункции гипофиза

Различие между первичной и центральной надпочечниковой недостаточностью

Пояснения

• Надпочечниковая недостаточность может быть вызвана заболеваниями надпочечников (первичная), нарушением секреции АКТГ гипофизом (центральная, также называемая вторичной надпочечниковой недостаточностью) или нарушением секреции КРГ гипоталамусом (центральная, также называемая третичной надпочечниковой недостаточностью)

Определение этиологии первичной надпочечниковой недостаточности у взрослых

Пояснения

• Сокращения 

• • 21-OH-Abs: антитела к 21-гидроксилазе
  • ALD: адренолейкодистрофия
  • CT: компьютерная томография
  • PAI: первичная надпочечниковая недостаточность
  • VLCFA: очень длинноцепочечные жирные кислоты

• * Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы не включена в алгоритм, так как она проявляется в младенчестве или детстве, а не во взрослом возрасте

• ¶ Адренокортиколитический препарат митотан вызывает первичную надпочечниковую недостаточность
  • Другие препараты, подавляющие биосинтез кортизола (например, кетоконазол, осилодростат, метирапон), обычно не вызывают клинически значимую PAI
  • Исключение составляют пациенты с ограниченным резервом гипофиза или надпочечников

• Δ У взрослых с аутоиммунной первичной надпочечниковой недостаточностью заболевания щитовидной железы и диабет 1 типа являются наиболее вероятными сопутствующими эндокринными расстройствами
  • Данные патологии часто встречаются в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома II типа

• ◊ Для ознакомления с характерными признаками этих расстройств на КТ надпочечников следует обратиться к соответствующему разделу UpToDate, посвященному причинам PAI

Рекомендуемый алгоритм диагностики ВИЧ

Причины первичной надпочечниковой недостаточности

Основные причины гипопитуитаризма

Введение

• Оценка ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет важную роль в клинической практике, особенно при обследовании пациентов с гипертензией
• Наиболее распространенным показанием является обследование на первичный альдостеронизм
  • Первичный альдостеронизм присутствует у 5 до 20 процентов взрослых с гипертензией
  • Он часто не имеет гипокалиемии как клинического признака

• Кроме того, РААС часто оценивается у пациентов с:
  • Гипокалиемией (для оценки гиперальдостеронизма или других форм реального или кажущегося избытка минералокортикоидов)
  • Гиперкалиемией (для оценки гипоальдостеронизма)
  • Надпочечниковой недостаточностью (для различения первичной и центральной [то есть, вторичной или третичной])

Ренин

Варианты тестирования

• Ренин можно измерить по его ферментативной активности (активность ренина плазмы [АРП]) или по его массе (прямая концентрация ренина [ПКР])
• Активность ренина плазмы (АРП)
  • Ренин не влияет напрямую на артериальное давление, но делает это косвенно, генерируя ангиотензин
  • АРП измеряется путем инкубирования плазмы при 37^{\circC без добавления субстрата (ангиотензиногена)
  • Анализ вместо этого полагается на эндогенный ангиотензиноген в образце плазмы
  • Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием декапептида, ангиотензина I, который измеряется радиоиммуноанализом или жидкостной хроматографией-тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-ТМС)
  • АРП выражается как количество ангиотензина I, генерируемое за единицу времени
  • Рекомендуемое время инкубации обычно составляет 90 минут
    • Однако время инкубации следует продлить до 18 часов для образцов с очень низкой активностью (то есть, < 1 нг/мл в час)
    • Это необходимо для обеспечения достаточной генерации ангиотензина I, чтобы гарантировать воспроизводимость анализа в нижнем конце шкалы
  • Предлагается вычесть количество предварительно сформированного ангиотензина I в контрольной аликвоте, инкубированной при 4^{\circC, но это может снизить воспроизводимость теста

• Прямая концентрация ренина (ПКР)
  • Концентрация активной (расщепленной) формы ренина в плазме может быть измерена радиоиммуноанализом, но обычно измеряется автоматизированным иммунометрическим анализом
  • Автоматизированные иммунометрические анализы для измерения активного ренина были приняты во многих лабораториях, потому что они быстрее и удобнее, чем АРП или радиоиммуноанализы на концентрацию ренина

Выбор анализа

• АРП более затратна по времени, но, если доступна, имеет некоторые преимущества перед ПКР:
  • АРП, в отличие от ПКР, учитывает уровни эндогенного субстрата ренина (ангиотензиногена) и, следовательно, лучше отражает концентрации ангиотензина II
  • Это важно в контексте более высоких циркулирующих эстрогенов (например, беременность, экзогенные эстрогены), которые стимулируют продукцию субстрата ренина
  • В результате этого повышения ангиотензина II (через ангиотензин I) подавляется почечная продукция ренина через механизм отрицательной обратной связи, и ПКР падает
  • В отличие от этого, АРП остается относительно постоянной
  • Как следствие, при скрининге женщин, получающих экзогенные эстрогены, на первичный альдостеронизм с использованием отношения альдостерон/ренин, ложноположительные результаты могут возникать, когда ренин измеряется как ПКР, но не когда он измеряется как АРП
  • Устойчивое влияние преовуляторного всплеска эстрадиола также, как считается, лежит в основе сообщаемого возникновения ложноположительных отношений альдостерон/ренин с использованием ПКР (но не АРП) во время лютеиновой фазы менструального цикла

• Опасения также существуют относительно надежности автоматизированных иммунометрических, хемилюминесцентных методов измерения ПКР, особенно в нижнем конце клинического диапазона
  • Нижний конец этого диапазона критичен, когда отношение альдостерон/ренин используется для скрининга на первичный альдостеронизм
• Единицы отношения альдостерон/ренин также различаются, если используются анализы АРП или ПКР

Ключевые соображения для тестирования

• Факторы, специфичные для пациента
  • Диетический натрий
    • Перед измерением ренина у пациентов должен быть неограниченный диетический прием натрия (например, 2500 до 4500 мг ежедневно)
    • Ренин может быть стимулирован ограничением диетического натрия и подавлен потреблением диеты с высоким содержанием натрия
  • Функция почек
    • По мере снижения функции почек с возрастом уровни ренина постепенно падают
    • При хроническом заболевании почек снижается ренин-продуцирующая способность, а задержка натрия дополнительно способствует подавлению ренина
  • Пол, фаза менструального цикла и беременность
    • Первоначальное измерение ренина обычно может быть выполнено в любой фазе менструального цикла
    • Если первоначальные результаты сомнительны, повторный сбор образца в идеале должен быть выполнен во время менструации или фолликулярной фазы менструального цикла
    • У менструирующих женщин уровни ренина ниже во время менструации и фолликулярной (но не лютеиновой) фаз менструального цикла по сравнению с мужчинами того же возраста
    • Уровни ренина выше в лютеиновой фазе менструального цикла и во время беременности, отчасти из-за компенсаторного ответа на минералокортикоидную антагонистическую активность прогестерона
    • Повышение АРП во время лютеиновой фазы кажется большим, чем повышение ПКР, вероятно, потому, что всплеск эстрадиола в поздней фолликулярной фазе приводит к устойчивому повышению субстрата ренина (ангиотензиногена), которое сохраняется в лютеиновую фазу
  • Использование лекарств
    • Многие лекарства влияют на уровни ренина
    • Однако для первоначального тестирования на первичный альдостеронизм измерение ренина не требует отмены потенциально мешающих лекарств
    • Тем не менее, сопутствующие лекарства следует учитывать при интерпретации уровней ренина
    • Если первоначальные результаты тестирования сомнительны или подозревается лекарственное вмешательство, потенциально мешающие агенты обычно следует отменить на две-четыре недели до повторного измерения ренина, если это возможно
    • Диуретики (например, спиронолактон) следует отменить на шесть недель до тестирования
    • Для измерения ренина по другим показаниям подход к отмене лекарств до тестирования варьируется в зависимости от показания к измерению, безопасности отмены лечения и конкретного лекарства
    • Лекарства, увеличивающие ренин, включают: диуретики (например, спиронолактон), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина
    • Лекарства, снижающие ренин, включают: бета-блокаторы, клонидин и альфа-метилдопа (за счет снижения бета-симпатической стимуляции высвобождения ренина)
    • Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) снижают ренин, способствуя задержке натрия и ингибируя почечную продукцию простагландинов
    • Прямые ингибиторы ренина снижают АРП, но повышают ПКР
    • Если необходима альтернативная антигипертензивная терапия, минимально влияют на измерение ренина и могут быть использованы: верапамил медленного высвобождения и альфа-блокаторы (например, празозин, моксонидин)

• Сбор образца
  • Образцы крови для измерения ренина следует собирать утром, когда пациент сидит в вертикальном положении
  • Образцы не следует собирать в холодные пробирки
  • Образцы крови должны быть собраны, транспортированы и обработаны при комнатной температуре без охлаждения или обледенения
  • Затем плазма может быть заморожена и храниться при -80^{\circC перед анализом

• Время суток
  • Уровни ренина демонстрируют суточный ритм
  • Они самые высокие рано утром при пробуждении и снижаются в течение дня

• Поза
  • При принятии вертикального положения кровь перемещается в нижние конечности
  • Давление перфузии почек падает и симпатический отток увеличивается, что приводит к повышенному высвобождению ренина из юкстагломерулярных клеток

Альдостерон

Варианты тестирования

• Продукция альдостерона может быть оценена путем измерения альдостерона в сыворотке (или плазме) или экскреции альдостерона с мочой
• Альдостерон в сыворотке измеряется чаще, чтобы избежать неудобства 24-часового сбора мочи, который требуется для измерения экскреции альдостерона с мочой

• Альдостерон в сыворотке

• • Сывороточный альдостерон можно измерить радиоиммуноанализом

• • • Для анализа требуется высокоаффинное, высокоспецифичное антитело, поскольку концентрации альдостерона в сыворотке составляют менее 1 процента от концентраций кортизола
  • В большинстве лабораторий он был заменен более быстрыми, удобными методами прямого измерения альдостерона с использованием хемилюминесцентного иммуноанализа (ХЛИА) и автоматизированного оборудования

• Опасения по поводу ХЛИА включают:
  • Потенциал для ложноотрицательных тестов подавления
    • В одном анализе уровни альдостерона были ниже предела обнаружения анализа более чем в половине образцов, собранных у здоровых участников, и почти в половине образцов от пациентов с первичной гипертензией (ранее называемой «эссенциальной» гипертензией)
  • Неспецифическая интерференция, возможно, из-за краткости «промывки» непосредственно перед хемилюминесценцией
    • Эта интерференция приводит к неприемлемо высокому «холостому» значению у пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью или у тех, кто перенес двустороннюю адреналэктомию
  • Слабые стороны системы анализа
    • Система калибруется только двухточечной повторной калибровкой по отношению к сохраненной мастер-кривой, а два калибратора представляют собой восстановленный лиофилизированный альдостерон

• Высокоточные и воспроизводимые методы измерения альдостерона с использованием ЖХ-ТМС были разработаны и теперь используются в клинической практике
  • Включение полуавтоматизированной технологии означает, что эти методы могут генерировать результаты быстро и с относительно высокой пропускной способностью
  • Из-за их большей точности, все большее число учреждений переходит на эту технологию вместо иммуноанализов
  • Многоцентровое сравнение уровней альдостерона, измеренных ЖХ-ТМС против иммуноанализа, продемонстрировало тенденцию иммуноанализа существенно переоценивать концентрации альдостерона, особенно в нижнем конце диапазона, что приводит к частым ложноположительным результатам при тесте подавления солевым раствором

• Экскреция альдостерона с мочой

• • Измерение экскреции альдостерона с мочой требует 24-часового сбора мочи
  • Альдостерон, обычно в форме его 18-глюкуронида, может быть измерен иммуноанализом или ЖХ-ТМС

Ключевые соображения для тестирования

• Факторы, специфичные для пациента
  • Перед измерением альдостерона гипокалиемия должна быть скорректирована добавками хлорида калия (KCl)
  • Пациенты должны соблюдать диету с неограниченным потреблением натрия (например, 2500 до 4500 мг ежедневно)

• Объемный статус
  • Концентрации альдостерона в сыворотке регулируются объемом внеклеточной жидкости
  • Они увеличиваются обезвоживанием, диетическим ограничением натрия или натриевым диурезом, и уменьшаются пероральной или внутривенной загрузкой натрия

• Концентрация калия в плазме
  • Секреция альдостерона регулируется, среди прочего, циркулирующими концентрациями калия
  • Циркулирующие уровни альдостерона увеличиваются при гиперкалиемии и уменьшаются при гипокалиемии

• Использование лекарств
  • Для первоначального тестирования на первичный альдостеронизм измерение альдостерона не требует отмены потенциально мешающих лекарств
    • Тем не менее, сопутствующие лекарства следует учитывать при интерпретации уровней альдостерона
  • Если первоначальные результаты тестирования сомнительны или подозревается лекарственное вмешательство, потенциально мешающие агенты обычно следует отменить на две-четыре недели до повторного измерения альдостерона, если это возможно
    • Диуретики (например, спиронолактон) следует отменить на шесть недель до тестирования
    • Для измерения альдостерона по другим показаниям подход к отмене лекарств до тестирования варьируется в зависимости от показания к измерению, безопасности отмены лечения и конкретного лекарства
  • Лекарства, увеличивающие альдостерон, включают: диуретики (например, спиронолактон), бета-блокаторы, клонидин, альфа-метилдопа и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
  • Лекарства, снижающие альдостерон, включают: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, прямые ингибиторы ренина и блокаторы рецепторов ангиотензина
  • Если необходима альтернативная антигипертензивная терапия, минимально влияют на измерение альдостерона и могут быть использованы: верапамил медленного высвобождения и альфа-блокаторы (например, празозин, моксонидин)

• Менструальная фаза, экзогенные прогестагены и беременность
  • Первоначальное измерение альдостерона может быть выполнено в любой фазе менструального цикла
  • Если первоначальные результаты сомнительны, повторный сбор образца в идеале должен быть выполнен во время менструации или фолликулярной фазы менструального цикла
  • Концентрации альдостерона имеют тенденцию увеличиваться в лютеиновой фазе менструального цикла, во время которой они значительно выше у менструирующих женщин, чем у мужчин того же возраста
    • Экзогенные прогестагены также увеличивают уровни альдостерона
  • Уровни альдостерона увеличиваются до 10 раз по сравнению с нормой к третьему триместру беременности

• Сбор образца
  • Как и для ренина, образцы крови для измерения альдостерона следует собирать утром, когда пациент сидит в вертикальном положении
• Время суток
  • Концентрации альдостерона в сыворотке демонстрируют суточные колебания, с самыми высокими концентрациями утром примерно во время пробуждения и самыми низкими концентрациями вечером

• Поза
  • При принятии вертикального положения альдостерон в плазме повышается
  • Это частично является результатом увеличения ренина
  • Кроме того, метаболический клиренс альдостерона снижается из-за уменьшения печеночного кровотока

Интерпретация результатов

Значения в пределах референсного диапазона

• Уровни ренина и альдостерона в пределах референсного диапазона не исключают основного патологического состояния
• Они обычно находятся в пределах референсного интервала при:
  • Центральной надпочечниковой недостаточности (пангипопитуитаризм или изолированный дефицит кортикотропина [АКТГ])
  • Синдроме Кушинга (хотя уровни ренина и альдостерона могут быть низкими, если гиперкортизолизм тяжелый)

Ренин

• Ожидаемые утренние значения активности ренина плазмы (АРП) для сидящих, здоровых людей колеблются примерно от 1 до 4 нг/мл в час (0.8 до 3.0 нмоль/л в час)
• Соответствующие значения прямой концентрации ренина (ПКР) составляют 8 до 35 мЕ/л (13.3 до 58.4 нг/л или пг/мл)
• Референсные диапазоны варьируются в клинических лабораториях

Альдостерон

• Утренние концентрации альдостерона в сыворотке (и плазме), измеренные иммуноанализом, колеблются от 5 до 30 нг/дл (140 до 830 пмоль/л) у сидящих, здоровых людей с неограниченным потреблением натрия
• Уровни, как правило, примерно на 25 процентов ниже при измерении жидкостной хроматографией-тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-ТМС)
• Экскреция альдостерона с мочой колеблется примерно от 5 до 19 мкг (14 до 53 нмоль) за 24 часа у здоровых людей при измерении иммуноанализом
• При измерении ЖХ-ТМС уровни также, как правило, примерно на 25 процентов ниже
• При патологических состояниях экскреция альдостерона с мочой варьируется аналогично тому, как это описано ниже для альдостерона в сыворотке

Высокий уровень ренина

• Подход к интерпретации повышенного уровня ренина зависит от соответствующего уровня альдостерона

• Высокий уровень альдостерона (Вторичный гиперальдостеронизм)

• • Уровни ренина и альдостерона могут быть высокими у пациентов с вторичным гиперальдостеронизмом из-за повышенных уровней ренина/ангиотензина, например, при:
    • Стенозе почечной артерии или рениноме (вызывающие ренин-зависимую гипертензию)
    • Злокачественной гипертензии
    • Псевдогипоальдостеронизме типа 1
    • Сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме, при которых отек связан с относительной внутрисосудистой гиповолемией
    • Использовании диуретиков (включая спиронолактон) или препаратов, содержащих прогестерон или дроспиренон
    • Синдроме Барттера или синдроме Гительмана

• Низкий (или неопределяемый) уровень альдостерона (Дефицит минералокортикоидов)

• • Уровни ренина также повышены при состояниях дефицита минералокортикоидов, при которых уровни альдостерона низкие или даже неопределяемые
  • Причины включают:
    • Первичная надпочечниковая недостаточность
    • Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) из-за дефицита белка STAR, ферментов CYP11A1, 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B2), 21-гидроксилазы (CYP21A2) или альдостеронсинтазы (CYP11B2)

Низкий уровень ренина

• Уровни ренина низкие при состояниях, которые вызывают аберрантно увеличенную передачу сигналов минералокортикоидов, поскольку возникающее расширение объема подавляет высвобождение ренина
• Уровни ренина также часто низкие у пациентов с хроническим заболеванием почек из-за сниженной ренин-продуцирующей способности и задержки натрия

• Высокий уровень альдостерона (Первичный альдостеронизм)

• • Уровни ренина низкие в сочетании с повышенными уровнями альдостерона при первичном альдостеронизме
    • При этом продукция альдостерона является избыточной относительно статуса натрия в организме и независимой от его нормальной регуляции ренином/ангиотензином
• Первичный альдостеронизм может быть вызван альдостерон-продуцирующей опухолью надпочечников, двусторонней гиперплазией надпочечников или глюкокортикоид-корригируемым альдостеронизмом
• У некоторых пациентов с первичным альдостеронизмом уровни альдостерона могут быть в пределах референсного диапазона, но являются неадекватно «нормальными» в условиях избытка натрия в организме и подавления ренина

• Низкий уровень альдостерона (Гипоренинемический гипоальдостеронизм/Соль-зависимая гипертензия)

• • Гипоренинемический гипоальдостеронизм связан с заболеваниями почек, включая диабетическую болезнь почек
  • При соль-зависимых формах гипертензии с низким уровнем ренина концентрации альдостерона обычно хронически низкие из-за подавления секреции ренина
  • Низкие уровни ренина и альдостерона также очевидны при аберрантной активации минералокортикоидных рецепторов в отсутствие гиперальдостеронизма
  • Соль-зависимые формы гипертензии включают:
    • Синдром Лиддла
    • Семейная гиперкалиемическая гипертензия (синдром Гордона)
  • Аберрантная активация минералокортикоидных рецепторов происходит при:
    • Врожденном или приобретенном (например, из-за употребления лакрицы) дефиците 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2
    • Патогенных вариантах в гене минералокортикоидного рецептора, которые вызывают конститутивную активацию рецептора и позволяют прогестерону и спиронолактону действовать как агонисты, а не антагонисты
    • ВГН из-за дефицита 11-бета-гидроксилазы или 17-альфа-гидроксилазы (эти формы ВГН связаны с чрезмерной продукцией минералокортикоида дезоксикортикостерона [ДОК])
    • Первичной глюкокортикоидной резистентности
    • ДОК-продуцирующих опухолях надпочечников
    • Синдроме эктопической продукции АКТГ

Резюме

Измерение ренина

• Ренин можно измерить по его ферментативной активности (активность ренина плазмы [АРП]) или по его массе (прямая концентрация ренина [ПКР])
  • АРП более времязатратна, но, если доступна, имеет некоторые преимущества перед ПКР
• Перед измерением ренина у пациентов должен быть неограниченный диетический прием натрия (например, 2500 до 4500 мг ежедневно)
• Многие лекарства влияют на уровни ренина
  • Однако для первоначального тестирования на первичный альдостеронизм измерение ренина не требует отмены потенциально мешающих лекарств

• Образцы крови для измерения ренина следует собирать утром, когда пациент сидит в вертикальном положении
• Образцы крови должны быть собраны, транспортированы и обработаны при комнатной температуре без охлаждения или обледенения

Измерение альдостерона

• Продукция альдостерона может быть оценена путем измерения альдостерона в сыворотке (или плазме) или экскреции альдостерона с мочой
  • Альдостерон в сыворотке измеряется чаще, чтобы избежать неудобства 24-часового сбора мочи

• Перед измерением альдостерона гипокалиемия должна быть скорректирована добавками хлорида калия (KCl)
• Пациенты должны соблюдать диету с неограниченным потреблением натрия (например, 2500 до 4500 мг ежедневно)
• Для первоначального тестирования на первичный альдостеронизм измерение альдостерона не требует отмены потенциально мешающих лекарств
• Как и для ренина, образцы крови для измерения альдостерона следует собирать утром, когда пациент сидит в вертикальном положении

Интерпретация результатов

• Значения в пределах референсного диапазона
  • Уровни ренина и альдостерона в пределах референсного диапазона не исключают основного патологического состояния
  • Они обычно находятся в пределах референсного интервала при центральной надпочечниковой недостаточности и синдроме Кушинга
• Повышенный уровень ренина
  • Уровни ренина и альдостерона могут быть высокими у пациентов с вторичным гиперальдостеронизмом из-за повышенных уровней ренина/ангиотензина
  • Уровни ренина также повышены при состояниях дефицита минералокортикоидов, при которых уровни альдостерона низкие или даже неопределяемые

• Низкий уровень ренина
  • Уровни ренина низкие в сочетании с повышенными уровнями альдостерона при первичном альдостеронизме
  • При этом продукция альдостерона является избыточной относительно статуса натрия в организме и независимой от его нормальной регуляции ренином/ангиотензином
  • При соль-зависимых формах гипертензии с низким уровнем ренина концентрации альдостерона обычно хронически низкие из-за подавления секреции ренина
  • Низкие уровни ренина и альдостерона также очевидны при аберрантной активации минералокортикоидных рецепторов в отсутствие гиперальдостеронизма

Введение

• Клинические подозрения
  • На возможное наличие синдрома Кушинга указывают определенные симптомы и признаки
  • К сожалению, ни один из них не является патогномоничным, и многие из них неспецифичны (например, ожирение, гипертензия, нерегулярный менструальный цикл и непереносимость глюкозы)
    • В результате диагноз должен быть подтвержден биохимическими тестами

• Этапы диагностики
  • Диагностика синдрома Кушинга включает три этапа: подозрение на основании симптомов и признаков пациента, документирование наличия гиперкортицизма и определение его причины
  • В данном материале рассматривается обследование для определения наличия у пациента гиперкортицизма (синдрома Кушинга)
    • Патофизиология, причины, клинические проявления и подход к дифференциальной диагностике установленного гиперкортицизма обсуждаются отдельно

Обзор диагностического подхода

Кого следует тестировать

• Группы риска
  • Мы предлагаем проводить тестирование на гиперкортицизм у пациентов, у которых этот диагноз наиболее вероятен, включая следующих:
    • Необычные для их возраста находки (остеопороз или гипертензия у молодых взрослых)
    • Множественные прогрессирующие признаки синдрома Кушинга, особенно те, которые обладают предсказательной ценностью, такие как широкое лицо (плетора), проксимальная миопатия, стрии (шириной >1 см, красные или фиолетовые) и легкое появление синяков
    • Необъяснимые тяжелые признаки (резистентная гипертензия, остеопороз) в любом возрасте
    • Инциденталомы надпочечников

Исключение экзогенных глюкокортикоидов

• Важность анамнеза
  • Перед обследованием на возможный синдром Кушинга крайне важно, чтобы тщательный сбор анамнеза исключил прием экзогенных глюкокортикоидов, так как такие пациенты не должны обследоваться на наличие синдрома
  • Самой частой причиной гиперкортицизма является прием назначенных глюкокортикоидов, обычно по поводу неэндокринных заболеваний
    • Однако синдром Кушинга также может быть вызван другими пероральными, инъекционными, местными и интраназальными глюкокортикоидами, а также высокими дозами мегестрола ацетата или других прогестинов с некоторой внутренней глюкокортикоидной активностью

• Лекарственные взаимодействия и формы
  • Ритонавир подавляет метаболизм многих глюкокортикоидов через фермент CYP3A4 и может вызвать избыточное воздействие некоторых ингаляционных или инъекционных стероидов, что ведет к развитию синдрома Кушинга
  • Синдром Кушинга также может быть вызван использованием кремов, содержащих глюкокортикоиды, или травяных препаратов, а также злоупотреблением глюкокортикоидами при любом способе введения

• Влияние на лабораторные показатели
  • Все глюкокортикоиды (включая мощные ингаляционные и местные формы, такие как беклометазон и флуоцинолон, и особенно ингаляционный флутиказон) подавляют секрецию кортикотропина (АКТГ), если они даются в достаточных дозах
  • Таким образом, концентрации АКТГ в плазме и кортизола в сыворотке, а также экскреция кортизола с мочой могут быть низкими, если только не вводится гидрокортизон (который и является кортизолом) или кортизон
    • Экскреция кортизола с мочой может быть ложно завышена при вульвовагинальном применении гидрокортизона

Симулятивный синдром Кушинга

• Особенности состояния
  • Тайный прием глюкокортикоидов известен как симулятивный (артифициальный) синдром Кушинга — редкое расстройство, которое может наблюдаться у лиц, близких к медицинским профессиям
  • Симулятивный синдром Кушинга встречается менее чем у 1 процента пациентов с синдромом Кушинга, но даже тщательный сбор анамнеза может не выявить это расстройство, и его может быть трудно исключить с помощью лабораторных тестов

• Диагностические зацепки
  • Важными ключами к диагнозу являются низкие или изменчивые значения кортизола в моче, что указывает на прием синтетического глюкокортикоида или периодический прием гидрокортизона или кортизона
  • Чрезмерно высокие значения кортизола в моче относительно его концентрации в сыворотке указывают на добавление гидрокортизона непосредственно в образцы мочи

• Методы верификации
  • Наиболее ценным лабораторным тестом является обнаружение синтетических глюкокортикоидов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии или газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ-МС)
    • Этот подход не позволяет обнаружить избыточный прием экзогенного гидрокортизона, который идентичен эндогенному кортизолу

Начальное тестирование

• Общие рекомендации
  • Для исключения синдрома Кушинга необходимо использовать тесты с высокой чувствительностью
  • Пациентам с высокой клинической вероятностью диагноза рекомендуется проведение двух различных тестов первой линии
    • Если результаты тестов первой линии противоречивы, рекомендуется проведение дополнительных тестов второй линии

• Внешние факторы и условия
  • Тестирование следует проводить, когда пациент находится в стабильном состоянии, без острых сопутствующих заболеваний (таких как инфекция или тяжелый физический стресс)
    • Наличие острого заболевания может привести к физиологической гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызывая ложноположительные результаты

Тесты первой линии

Свободный кортизол в суточной моче (UFC)

• Методика проведения
  • Данный тест измеряет количество несвязанного кортизола, экскретируемого с мочой за 24 часа
  • Однократное нормальное значение UFC не исключает синдром Кушинга, особенно если клиническое подозрение остается высоким
    • Рекомендуется проведение как минимум двух или трех сборов суточной мочи для учета вариабельности секреции кортизола

• Интерпретация результатов
  • Значения UFC, превышающие верхний предел нормы в три раза и более, убедительно свидетельствуют в пользу диагноза
  • Умеренно повышенные значения могут наблюдаться при состояниях «псевдо-Кушинга» (например, при депрессии, алкоголизме или сильном стрессе)

• Технические ограничения
  • Точность теста зависит от полноты сбора мочи за сутки, что следует проверять путем измерения уровня экскреции креатинина
  • На результаты могут влиять почечная недостаточность (СКФ <60 мл/мин) и чрезмерное потребление жидкости (более 5 литров в день)

Ночной тест подавления дексаметазоном (1 мг)

• Процедура выполнения
  • Пациент принимает 1 мг дексаметазона внутрь между 23:00 и 24:00 часами
  • Уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующее утро между 08:00 и 09:00

• Критерии диагностики
  • Уровень кортизола менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) считается нормальным ответом и исключает наличие синдрома с высокой вероятностью
    • При использовании этого жесткого порога тест обладает чувствительностью более 95%

• Возможные искажения
  • Ложноположительные результаты могут быть вызваны нарушением абсорбции дексаметазона или ускоренным его метаболизмом (например, при приеме фенитоина или фенобарбитала)
  • Женщины, принимающие эстрогенсодержащие препараты (пероральные контрацептивы), могут иметь ложно повышенные уровни кортизола из-за увеличения уровня кортизол-связывающего глобулина

Поздний вечерний (ночной) кортизол в слюне

• Физиологическое обоснование
  • У здоровых людей секреция кортизола достигает минимума (надира) в полночь
  • Потеря нормального циркадного ритма и отсутствие ночного снижения уровня кортизола — один из самых ранних признаков синдрома Кушинга

• Преимущества метода
  • Слюна содержит только свободную (биологически активную) фракцию кортизола, уровень которой не зависит от концентрации связывающих белков
  • Пробы легко собираются пациентом самостоятельно в домашних условиях, что исключает стресс, связанный с забором крови
    • Для достоверности требуется как минимум два измерения в разные вечера

• Особенности интерпретации
  • Тест демонстрирует высокую чувствительность и специфичность (более 90%)
    • Следует избегать курения, приема пищи и чистки зубов непосредственно перед сбором слюны, чтобы избежать загрязнения пробы

Дальнейшая оценка результатов

Физиологический гиперкортицизм (Псевдо-Кушинг)

• Дифференциальная диагностика
  • Состояния, отличные от синдрома Кушинга, могут вызывать повышение уровня кортизола (физиологический гиперкортицизм)
  • Клинически у таких пациентов редко наблюдаются специфические кожные признаки (легкое образование синяков, истончение кожи) или проксимальная миопатия
    • Эти состояния необходимо исключить перед окончательным подтверждением диагноза

• Состояния, требующие внимания
  • Беременность может вызывать физиологическое повышение уровня кортизола
  • Тяжелое ожирение (особенно висцеральное) и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
  • Психологический стресс, тяжелые депрессивные расстройства и меланхолия
  • Плохо контролируемый сахарный диабет и хронический алкоголизм (особенно в период абстиненции)
  • Физический стресс, включая тяжелые заболевания, госпитализацию, хирургические вмешательства и боль
  • Обструктивное апноэ сна

• Состояния без выраженных клинических признаков Кушинга
  • К ним относятся нервная анорексия и сильное недоедание
  • Интенсивные хронические физические нагрузки и гипоталамическая аменорея
  • Высокий уровень кортизол-связывающего глобулина (повышает общий кортизол, но не UFC)
  • Глюкокортикоидная резистентность
    • Мы рекомендуем не проводить рутинное тестирование у таких пациентов, если только у них не развиваются специфические признаки, такие как широкие пурпурные стрии или проксимальная миопатия

Доступные тесты и их интерпретация

Свободный кортизол в суточной моче 

• Клиническая значимость
  • Экскреция кортизола с мочой за 24 часа является прямым и надежным показателем суточной секреции гормона
  • Это интегральный показатель концентрации свободного (несвязанного) кортизола в сыворотке крови
    • Самыми важными факторами являются полный сбор мочи за 24 часа и использование надежной референсной лаборатории

• Ограничения и ложные результаты
  • UFC имеет ограниченную ценность при субклиническом гиперкортицизме (например, при инциденталомах надпочечников)
  • Ложноположительные результаты возможны при высоком потреблении жидкости (более 5 литров в день экскреция кортизола повышается на 64%)
  • Ложноотрицательные результаты могут наблюдаться при нарушении функции почек, так как экскреция кортизола снижается пропорционально ухудшению их работы

Поздний вечерний кортизол в слюне (подробно)

• Методология и преимущества
  • Метод основан на том, что нормальный вечерний минимум кортизола сохраняется при псевдо-Кушинге, но исчезает при истинном синдроме Кушинга
  • Сбор слюны неинвазивен, может проводиться дома, а кортизол остается стабильным при комнатной температуре в течение нескольких дней
    • Это лучший метод для диагностики циклического или интермиттирующего синдрома Кушинга

• Интерпретация и возрастные особенности
  • Критерии интерпретации могут различаться в зависимости от используемого лабораторного метода
  • У пожилых мужчин с диабетом или гипертензией может наблюдаться плохая специфичность теста с риском ложноположительных результатов

Поздний вечерний кортизол в сыворотке**

• Применение в стационаре
  • Тест основан на отсутствии ночного надира кортизола в крови у больных
  • Он менее удобен для рутинной практики и обычно проводится в специализированных центрах
    • Значение выше 7,5 мкг/дл (207 нмоль/л) используется для идентификации синдрома

Особые популяции пациентов

• Беременность
  • Мы рекомендуем использовать 24-часовой UFC или кортизол в слюне вместо дексаметазонового теста
• Инциденталома надпочечников
  • Ночной тест с 1 мг дексаметазона (DST) является тестом первой линии для этой группы
  • У таких пациентов часто встречается субклинический гиперкортицизм (мягкая автономная секреция кортизола)

• Нарушение функции почек
  • Измерение UFC требует нормальной функции почек
  • Для пациентов с хронической болезнью почек мы рекомендуем ночной тест с 1 мг дексаметазона вместо мочи

Резюме и рекомендации

• Кого следует тестировать
  • Мы предлагаем проводить тестирование на гиперкортицизм у пациентов с высокой вероятностью диагноза, включая лиц со следующими признаками:
    • Необычные для возраста клинические находки (например, остеопороз или артериальная гипертензия у молодых взрослых)
    • Наличие множественных прогрессирующих признаков синдрома Кушинга, особенно тех, которые обладают высокой прогностической ценностью (плетора лица, проксимальная миопатия, широкие багровые стрии и легкое появление синяков)
    • Тяжелые клинические проявления (резистентная гипертензия, тяжелый остеопороз) в любом возрасте, не имеющие другого объяснения
    • Случайно обнаруженные образования надпочечников (инциденталомы)

• Исключение приема экзогенных глюкокортикоидов
  • Перед началом любого биохимического обследования необходимо тщательно собрать анамнез, чтобы исключить использование внешних глюкокортикоидных препаратов
    • Пациенты, принимающие такие препараты, не подлежат обследованию на эндогенный синдром Кушинга, так как их симптомы обусловлены лекарственным воздействием

• Стратегия начального тестирования
  • Для пациентов с низкой степенью клинического подозрения мы рекомендуем использовать один из следующих тестов первой линии:
    • Поздний вечерний кортизол в слюне (два измерения)
    • Свободный кортизол в суточной моче (два измерения)
    • Ночной тест с 1 мг дексаметазона (DST)
  • Для пациентов с высокой степенью клинического подозрения мы рекомендуем начинать обследование сразу с двух или трех вышеуказанных тестов первой линии
    • Если в качестве первого теста выбран свободный кортизол в моче (UFC), его результат должен быть однозначно повышенным (в три раза выше верхней границы нормы), в противном случае диагноз остается неопределенным и требуются другие исследования

• Критерии нормального ответа
  • Мы предлагаем использовать верхний предел референсного диапазона для UFC и кортизола в слюне в качестве границы нормы
  • Для теста с дексаметазоном критерием нормального подавления считается концентрация кортизола в сыворотке менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л)

• Дополнительное обследование и подтверждение диагноза
  • При получении хотя бы одного аномального результата (который может быть как истинным признаком болезни, так и ложноположительным итогом) мы рекомендуем дальнейшее обследование
    • Этот этап обязательно включает исключение причин физиологического гиперкортицизма и направление пациента к эндокринологу
  • Диагноз синдрома Кушинга считается установленным, когда результаты как минимум двух различных тестов первой линии однозначно отклоняются от нормы и не могут быть объяснены другими состояниями

• Действия при нормальных результатах
  • Если результаты тестов в норме, наличие синдрома Кушинга маловероятно (за исключением редких случаев легкого или циклического течения болезни)
    • Не рекомендуется дальнейшее обследование, если только симптомы не прогрессируют или не возникает серьезных подозрений на циклическую форму заболевания

• Дальнейшие шаги
  • Как только диагноз гиперкортицизма подтвержден биохимически, необходимо провести дополнительное обследование для установления его этиологии
    • Это включает дифференциальную диагностику между АКТГ-зависимыми формами (болезнь Кушинга, эктопический АКТГ-синдром) и АКТГ-независимыми формами (опухоли надпочечников)

Синдром Кушинга: признаки и симптомы

Эпизодическая секреция кортизола при синдроме Кушинга

• Концентрации кортизола в сыворотке крови в течение дня у пациентов с различными формами синдрома Кушинга
• Эпизодический выброс гормона наблюдается как при АКТГ-зависимых, так и при АКТГ-независимых (аденома надпочечников) формами синдрома
• Для перевода концентрации кортизола в сыворотке в нмоль/л умножьте на 27,6