Нарушение водно-электролитного баланса

Введение

• Основное клиническое применение
  • Определение анионной щели (АЩ) сыворотки используется преимущественно в дифференциальной диагностике метаболического ацидоза
• Дополнительное диагностическое значение
  • Показатель АЩ сыворотки может отклоняться от нормы и при других состояниях, что может иметь важное диагностическое значение

Расчет анионной щели и нормальные значения

• Формула расчета
  • АЩ сыворотки рассчитывается на основании показателей натрия (Na), который является основным катионом крови, а также хлорида (Cl) и бикарбоната (HCO3) — основных анионов
  • Формула расчета: АЩ сыворотки = Na — (Cl + HCO3)
• Нормальные значения и технические особенности
  • Исторически нормальный диапазон АЩ составлял 12 ± 4 мэкв/л
  • В последние десятилетия нормальный диапазон АЩ снизился в связи с внедрением новых технологий, особенно в лабораториях, использующих ион-селективные электроды, которые фиксируют более высокие концентрации хлорида в сыворотке
    • В некоторых отчетах нормальный диапазон АЩ указывается как 6\pm3 мэкв/л
    • Каждой лаборатории рекомендуется устанавливать собственный «нормальный диапазон» для АЩ
• Вариации формулы
  • В некоторых странах в расчет АЩ включают калий (K), что делает нормальный диапазон примерно на 4 мэкв/л выше
  • В этом случае формула выглядит так: АЩ сыворотки = (Na + K) — (Cl + HCO3)

Физиологическая интерпретация

• Концепция неизмеряемых ионов
  • Если учитывать абсолютно все анионы и катионы, то их общая концентрация будет равна
  • Альтернативная формула определения АЩ: АЩ сыворотки = Все неизмеряемые анионы — Все неизмеряемые катионы
    • Под неизмеряемыми ионами понимаются все ионы сыворотки, кроме натрия, хлорида и бикарбоната
• Причины изменения АЩ
  • Увеличение АЩ может быть обусловлено ростом концентрации неизмеряемых анионов или снижением концентрации неизмеряемых катионов
  • Снижение или даже отрицательное значение АЩ развивается при уменьшении количества неизмеряемых анионов или увеличении количества неизмеряемых катионов
• Роль альбумина
  • Альбумин является основным неизмеряемым анионом в сыворотке крови
    • При pH 7,4 молекула альбумина несет примерно 16 отрицательных зарядов
  • Концентрацию альбумина необходимо учитывать при расчете и интерпретации АЩ
  • Формула коррекции АЩ при снижении уровня альбумина: Скорректированная АЩ = АЩ + (2,5 х [4,5 — Альбумин г/дл])
• Прочие неизмеряемые ионы
  • К другим неизмеряемым анионам относятся фосфаты, ураты и сульфаты
  • К неизмеряемым катионам относятся калий (если он не включен в основную формулу), ионизированный кальций, магний и некоторые аномальные моноклональные белки

Высокая анионная щель сыворотки

Основные причины повышения

• Метаболический ацидоз
  • Повышенная анионная щель (АЩ) сыворотки чаще всего обусловлена увеличением количества неизмеряемых анионов
  • В подавляющем большинстве случаев это вызвано одним из видов органического метаболического ацидоза
    • К ним относятся, например, лактоацидоз и кетоацидоз
• Менее распространенные причины
  • Значительно реже повышение АЩ связано с выраженной гиперальбуминемией или гиперфосфатемией
  • Причиной может быть наличие анионного парапротеина, обычно моноклонального иммуноглобулина A (IgA)
  • Теоретическое снижение неизмеряемых катионов практически не влияет на АЩ
    • Снижение уровней калия, ионизированного кальция или магния оказывает слишком незначительное количественное воздействие на общую АЩ

Метаболический алкалоз

• Механизмы повышения АЩ при алкалозе
  • Небольшое повышение сывороточной АЩ также наблюдается у пациентов с метаболическим алкалозом
  • Повышению АЩ при этом состоянии способствуют несколько факторов:
    • Щелочной pH плазмы заставляет молекулы альбумина высвобождать ионы водорода (эффект белковой буферизации), что увеличивает чистый отрицательный заряд каждой молекулы
    • Сокращение объема внеклеточной жидкости (дегидратация), сопровождающее частые формы алкалоза, повышает концентрацию альбумина и его вклад в отрицательный заряд
    • Алкемия увеличивает скорость образования и накопления различных органических кислот, таких как молочная кислота
      • Это смягчает рост бикарбоната и тяжесть алкемии, одновременно увеличивая АЩ

Артефактные изменения

• Технические ошибки и помехи
  • Любое ложное (артефактное) завышение концентрации натрия или занижение концентрации хлорида и/или бикарбоната приведет к ложному росту АЩ
• Псевдогипобикарбонатемия
  • Ложное снижение уровня бикарбоната в сыворотке может возникнуть на фоне гипертриглицеридемии
  • Это происходит при спектрофотометрическом измерении бикарбоната, вероятно, из-за поглощения света триглицеридами
  • Данный артефакт не наблюдается, если измерение бикарбоната проводится с помощью анализатора газов крови

Низкая анионная щель сыворотки

Определение и основные аспекты

• Пороговые значения
  • Определение «низкой» анионной щели (АЩ) должно устанавливаться каждой лабораторией индивидуально, но обычно это значение менее 3 мэкв/л
  • Некоторые причины низкой АЩ могут также приводить к отрицательным значениям АЩ (например, моноклональная гаммапатия IgG с высокой концентрацией антител)
• Роль лабораторных ошибок
  • Важной причиной низкой или отрицательной АЩ является случайная лабораторная ошибка
  • При получении такого результата измерения электролитов следует повторить для проверки воспроизводимости

Причины воспроизводимой низкой АЩ

• Снижение концентрации «неизмеряемых анионов»
  • Самой частой причиной в этой категории является гипоальбуминемия
  • Тяжелый гиперхлоремический метаболический ацидоз может снижать АЩ, так как протоны связываются с альбумином при падении pH, что уменьшает чистый отрицательный заряд альбумина
• Увеличение концентрации «неизмеряемых катионов»
  • К примерам относятся гиперкалиемия, гиперкальциемия и/или гипермагниемия
    • Чтобы рост концентрации этих катионов снизил АЩ, он не должен сопровождаться пропорциональным ростом «неизмеряемого аниона»
    • Например, при введении хлорида магния концентрация хлорида растет без изменения натрия или бикарбоната, что снижает АЩ
  • Тяжелая интоксикация литием может привести к низкой или отрицательной АЩ
    • В таких случаях низкая АЩ может служить диагностическим ключом к выявлению высоких концентраций лития
• Моноклональные белки и парапротеины
  • Моноклональные белки, особенно белки IgG, обычно являются катионными
    • В качестве неизмеряемых катионов их высокие концентрации снижают АЩ
  • Снижение АЩ также отмечалось у некоторых пациентов с поликлональной гаммапатией IgG

Псевдогиперхлоремия и другие факторы

• Вмешательство галоидных ионов
  • Бромид и иодид могут мешать работе многих анализаторов хлоридов, создавая эффект «псевдогиперхлоремии», что ведет к низкой или отрицательной АЩ
• Влияние необычных анионов и ферментов
  • Повышенная концентрация салицилатов или тиоцианатов также может вызвать псевдогиперхлоремию и патологическое снижение АЩ
• Псевдогипербикарбонатемия
  • Иногда развивается при высоком уровне фермента ЛДГ в образце (который используется в некоторых анализаторах бикарбоната), что приводит к снижению АЩ

Отрицательная анионная щель сыворотки

Общие положения

• Исключение ошибок
  • При получении отрицательного значения анионной щели (АЩ) сыворотки в первую очередь необходимо исключить спорадическую (невоспроизводимую) лабораторную ошибку
  • Если результаты анализов воспроизводятся при повторном измерении, следует рассмотреть специфические патологические или технические причины

Псевдогипонатриемия и ошибки измерения натрия

• Ошибки вытеснения
  • Могут быть вызваны высокими концентрациями липидов или белков в крови
  • В норме водная фаза плазмы составляет около 93% объема; при выраженной гиперлипемии или гиперпротеинемии этот процент снижается
  • Псевдогипонатриемия возникает в методах, зависящих от нормального процента водной фазы, таких как пламенная фотометрия и непрямая ионоселективная электрометрия (требующая этапа разведения)
• Гипервязкость
  • Высокая вязкость сыворотки или плазмы может уменьшить объем пробы, забираемой автоматическим аспирационным устройством
  • Это приводит к артефактному занижению результатов всех измеряемых аналитов, включая натрий
• Технические примечания
  • Методы, не требующие количественного разведения и не зависящие от процента водной фазы, не подвержены этим артефактам
  • Прямая ионоселективная электрометрия (используемая в анализаторах газов крови и прикроватных приборах) дает точные результаты
• Тяжелая гипернатриемия
  • При уровне натрия выше 170 мэкв/л анализаторы могут быть не откалиброваны для таких экстремальных диапазонов
  • В результате измеренное значение может оказаться ниже истинного, несмотря на то что оно находится в сверхвысоком диапазоне

Псевдогиперхлоремия

• Влияние гиперлипидемии и салицилатов
  • Выраженная гиперлипидемия может ложно завышать показатели хлорида при использовании колориметрических методов из-за рассеивания света липидами
  • Интоксикация салицилатами может ложно повышать уровень хлорида, изменяя проницаемость электродов
    • При метаболическом ацидозе с высокой АЩ, вызванном салицилатами, псевдогиперхлоремия может привести к расчетной АЩ, которая будет ложно снижена до нормы или отрицательных значений
    • При обнаружении необъяснимой отрицательной АЩ всегда следует назначать анализ на уровень салицилатов
• Влияние бромидов
  • Ионы бромида измеряются большинством анализаторов как хлориды, но реагируют гораздо сильнее
  • Каждый ион бромида может быть зафиксирован как три или более ионов «хлорида»
    • Например, уровень бромида 5 мэкв/л может быть измерен как дополнительные 15–20 мэкв/л хлорида
  • Источники бромида включают пиридостигмина бромид (для лечения миастении), декстрометорфана гидробромид, некоторые растительные препараты и противосудорожные соли брома

Резюме

Основные диагностические выводы

• Повышенная анионная щель (АЩ) сыворотки
  • АЩ сыворотки может быть повышена при состояниях, не связанных с органическим метаболическим ацидозом, что имеет важное диагностическое значение
  • К клиническим состояниям, вызывающим это отклонение, относятся:
    • Гиперальбуминемия и гиперфосфатемия
    • Анионные парапротеины (обычно моноклональные иммуноглобулины IgA)
    • Метаболический алкалоз
    • Спорадическая лабораторная ошибка или воспроизводимое артефактное повышение концентрации натрия
    • Артефактное снижение концентрации хлорида и/или бикарбоната
• Низкая анионная щель сыворотки
  • Низкая АЩ сыворотки обычно вызвана гипоальбуминемией
  • Данное состояние также может быть результатом:
    • Тяжелого метаболического ацидоза с нормальной АЩ (гиперхлоремического)
    • Увеличения концентрации неизмеряемых катионов, таких как калий, магний или литий
    • Наличия моноклональных белков IgG у пациентов с множественной миеломой
• Отрицательная анионная щель сыворотки
  • Отрицательная АЩ сыворотки обычно является следствием спорадической лабораторной ошибки
  • Воспроизводимая отрицательная АЩ может быть вызвана следующими факторами:
    • Выраженная гиперлипидемия
    • Интоксикация салицилатами
    • Прием препаратов или веществ, содержащих бромиды

Причины низкого или отрицательного анионного окна сыворотки

Неизмеряемые катионы, неизмеряемые анионы и анионное окно

• Список сокращений:
  • Na — натрий
  • HCO3 — бикарбонат
  • Cl — хлорид
  • K — калий
  • AG — анионное окно
  • UA — неизмеряемые анионы
  • UC — неизмеряемые катионы

Введение

• Определение состояния
  • Гипомагниемия определяется как концентрация магния в сыворотке крови ниже нормального диапазона
  • У взрослых этот показатель обычно составляет менее 1,7 мг/дл (1,4 мэкв/л или 0,7 ммоль/л), однако нормы могут варьироваться в зависимости от клинической лаборатории
• Механизмы развития
  • Гипомагниемия может быть вызвана повышенными потерями через желудочно-кишечный тракт или увеличением экскреции магния с мочой
• Связанные темы
  • В данном разделе рассматриваются вопросы оценки и лечения гипомагниемии
  • Регуляция баланса магния, причины и клинические проявления подробно описаны в отдельных темах UpToDate

Когда следует подозревать гипомагниемию

• Проблема диагностики
  • Поскольку определение магния в плазме не является рутинным лабораторным исследованием для большинства пациентов, гипомагниемия часто остается невыявленной
• Клинические ситуации для подозрения
  • Следует предполагать наличие гипомагниемии в следующих клинических условиях:
    • Пациенты с хронической диареей или синдромом мальабсорбции
    • Лица с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя
    • Пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые, как известно, вызывают гипомагниемию (таблица 1)
      • К таким препаратам относятся, например, ингибиторы протонной помпы
    • Пациенты с необъяснимой гипокалиемией или гипокальциемией
    • Лица с нейромышечными нарушениями, такими как тремор, тетания, судороги, слабость, апатия, делирий или кома
    • Пациенты с желудочковыми аритмиями

Оценка

Общий подход

• Цели обследования
  • Пациенты с гипомагниемией должны быть обследованы путем сбора анамнеза и проведения лабораторных тестов для выявления основной причины и определения наличия связанных симптомов
  • Если причина не очевидна, измерение экскреции магния с мочой помогает дифференцировать потери через желудочно-кишечный тракт и через почки
• Исключение ложной гипомагниемии
  • Ложная гипомагниемия может возникнуть при загрязнении пробы крови ЭДТА или при тяжелой гипоальбуминемии
  • Загрязнение ЭДТА можно заподозрить при одновременном наличии необъяснимой гиперкалиемии или гипокальциемии

Анамнез и начальное лабораторное тестирование

• Клиническая оценка
  • Мы оцениваем наличие симптомов, включая тремор, тетанию, судороги, слабость, апатию, делирий и кому
  • Проводится анализ принимаемых лекарств для выявления препаратов, способных вызвать гипомагниемию
    • К таким препаратам относятся ингибиторы протонной помпы и другие специфические медикаменты
  • Изучается семейный анамнез для поиска наследственных причин почечной потери магния

• Лабораторные и инструментальные исследования
  • Мы проверяем биохимический анализ крови на наличие других электролитных нарушений, таких как гипокалиемия и гипокальциемия
  • При подозрении на аритмию или сердечные осложнения назначается электрокардиограмма (ЭКГ)
    • При умеренном дефиците магния на ЭКГ могут наблюдаться расширение QRS и заострение зубцов T
    • При тяжелом дефиците возможны удлинение интервала PR, уменьшение зубцов T, а также предсердные и желудочковые аритмии

Оценка экскреции магния с мочой

• Методы измерения
  • Экскреция магния может быть измерена в суточной моче или путем расчета фракционной экскреции фильтруемого магния (FEMg) в разовой порции мочи
  • Формула для расчета фракционной экскреции выглядит следующим образом:

• • • В данной формуле U и P обозначают концентрации магния (Mg) и креатинина (Cr) в моче и плазме соответственно
    • Концентрация магния в плазме умножается на 0,7, так как только около 70% циркулирующего магния является свободным и способным к фильтрации

• Интерпретация результатов
  • При дефиците магния в плазме почечная экскреция должна быть снижена
  • Суточная экскреция более 10–30 мг или фракционная экскреция выше 3–4% указывает на почечную потерю магния
  • Суточная экскреция менее 10 мг или фракционная экскреция менее 2% обычно указывает на внепочечный источник потерь (чаще всего желудочно-кишечный)

Генетическое тестирование

• Показания к проведению
  • Генетическое тестирование целесообразно при необъяснимой гипомагниемии
  • Мы рекомендуем обследование детям, молодым взрослым или лицам без системных заболеваний, не принимающим вызывающие гипомагниемию препараты
• Протокол тестирования
  • Процесс начинается с назначения панели генов наследственных заболеваний почек
  • При отрицательном результате панели может быть рассмотрено индивидуальное тестирование на более редкие гены

Лечение гипомагниемии

Общие принципы

• Цели терапии
  • Лечение гипомагниемии должно быть сосредоточено на устранении первопричины
  • Некоторым пациентам требуется восполнение дефицита магния в зависимости от наличия симптомов и концентрации магния в плазме
• Устранение этиологических факторов
  • Пациенты с гипомагниемией должны получать лечение по поводу основного заболевания, если это возможно
  • Примеры терапевтических подходов:
    • Расстройства, связанные с употреблением алкоголя: гипомагниемия может быть обратимой при воздержании от алкоголя и улучшении питания, хотя часто требуется дополнительный прием магния
    • Лекарственно-индуцированная форма: отмена препарата-возбудителя часто приводит к разрешению состояния
    • При использовании препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) потеря магния с мочой может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения терапии, что требует длительного замещения

• • • Наследственные причины: специфической терапии генетических дефектов не существует, большинству пациентов требуется пожизненное восполнение магния
    • Сахарный диабет: коррекция гипергликемии может устранить гипомагниемию

Восполнение уровня магния

• Пациенты с сохранной функцией почек
  • Путь введения и доза подбираются на основании тяжести клинических проявлений и степени дефицита (алгоритм 1)
• Лечение при наличии тяжелых симптомов
  • Пациенты с симптомами (тетания, аритмии, судороги) должны получать магний внутривенно (в/в) при непрерывном мониторинге сердечной деятельности
  • Тактика при гемодинамической нестабильности:
    • Вводится 1–2 грамма сульфата магния (8–16 мэкв элементарного магния) в течение 2–15 минут
    • При сохранении нестабильности болюс вводится повторно
    • После стабилизации проводится инфузия 4–8 граммов сульфата магния в течение 12–24 часов
  • Тактика при гемодинамической стабильности:
    • Если уровень магния <1 мг/дл (0,4 ммоль/л): вводится 1–2 грамма сульфата магния за 30–60 минут, затем 4–8 граммов за 12–24 часа
    • Если уровень магния \ge1 мг/дл (0,4 ммоль/л): вводится 4–8 граммов сульфата магния медленно в течение 12–24 часов
• Особенности терапии у детей
  • Используется медленная инфузия сульфата магния в дозе 25–50 мг/кг
    • Максимальная разовая доза составляет 2 грамма сульфата магния

Пероральное и внутривенное восполнение

• Пациенты с минимальными симптомами
  • Предпочтительным является пероральный путь восполнения, однако из-за побочных эффектов (дискомфорт в ЖКТ, диарея) госпитализированным пациентам часто назначают в/в введение
• Пероральные препараты
  • Используются различные соли магния с ограниченной биодоступностью
    • Типичная доза составляет 240–1000 мг элементарного магния в день, разделенная на несколько приемов
  • Препараты замедленного высвобождения (хлорид или лактат магния) минимизируют почечную экскрецию и риск диареи
    • При тяжелом дефиците назначают 6–8 таблеток в день, при легком — 2–4 таблетки
• Плановая внутривенная терапия в стационаре
  • Доза и скорость зависят от концентрации магния в плазме:
    • Уровень <1 мг/дл: 4–8 г сульфата магния за 12–24 часа
    • Уровень 1–1,4 мг/дл: 2–4 г сульфата магния за 4–12 часов
    • Уровень 1,5–1,7 мг/дл: 1–2 г сульфата магния за 1–2 часа

Продолжительность терапии и особые группы пациентов

Длительность восполнения дефицита

• Разрыв между плазменным и клеточным уровнем
  • Уровни магния в сыворотке обычно быстро повышаются при лечении, однако для восполнения внутриклеточных запасов требуется больше времени
  • Пациентам с нормальной функцией почек целесообразно продолжать восполнение магния в течение как минимум одного-двух дней после нормализации концентрации магния в сыворотке

Пациенты с нарушением функции почек

• Меры предосторожности
  • При лечении пациентов с острым или хроническим повреждением почек магнийсодержащими препаратами следует соблюдать крайнюю осторожность
  • Восполнение дефицита у таких пациентов может потребоваться только при тяжелой гипомагниемии (т.е. <1 мг/дл [0,4 ммоль/л])
  • Крайне важно внимательно следить за концентрацией магния в плазме (после каждой дозы) и мониторировать признаки гипермагниемии
    • К признакам гипермагниемии относятся: покраснение лица, снижение сухожильных рефлексов, гипотензия и атриовентрикулярная блокада
• Рекомендуемый подход при отсутствии опубликованных данных
  • Пациентам с симптомами, умеренно сниженной функцией почек (СКФ 15–30 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой гипомагниемией следует вводить 2–4 грамма сульфата магния в/в медленно в течение 4–12 часов
  • Асимптомным пациентам с умеренно сниженной функцией почек можно назначать примерно половину стандартной дозы перорального препарата
• Пациенты на диализе
  • Тяжелый дефицит магния у пациентов без функции почек встречается крайне редко в отсутствие внепочечных потерь (например, диареи)
  • В таких случаях для коррекции гипомагниемии может быть достаточно лечения диареи

Неэффективность внутривенного введения магния

• Физиологический механизм потери
  • Концентрация магния в плазме подавляет его реабсорбцию в петле Генле — основном месте активного транспорта магния
  • При в/в инфузии резкое временное повышение концентрации магния в плазме частично подавляет стимул к его реабсорбции
    • В результате до 50 процентов введенного магния будет выведено с мочой
  • Поскольку захват магния клетками происходит медленно, адекватное восполнение запасов требует длительной коррекции гипомагниемии

Дополнительная терапия

Калийсберегающие диуретики

• Применение при почечных потерях
  • Пациентам с почечной потерей магния может помочь добавление амилорида или триамтерена
  • Эти препараты эффективно снижают экскрецию магния с мочой (согласно исследованиям на животных), предположительно за счет увеличения его реабсорбции в дистальном нефроне
• Доказательная база и эффективность
  • Данные об эффективности этих диуретиков у людей ограничены
  • В клинических испытаниях амилорид снижал экскрецию магния у пациентов с синдромом Гительмана, но не оказывал значимого влияния на концентрацию магния в плазме

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2)

• Показания к применению
  • Ингибиторы SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин) могут использоваться как дополнительная терапия при гипомагниемии, рефрактерной к пероральным препаратам
  • Это особенно актуально, если первопричиной является почечная потеря магния
• Эффекты и механизмы
  • У пациентов с диабетом 2-го типа наблюдалось умеренное повышение уровня магния в сыворотке — это считается класс-эффектом данных препаратов
  • Имеются сообщения о стойком улучшении уровня магния при использовании ингибиторов SGLT2 даже у пациентов без диабета
    • Некоторые пациенты смогли полностью прекратить или снизить дозу принимаемых добавок магния
  • Предполагается, что ингибиторы SGLT2 увеличивают экспрессию эпидермального фактора роста (EGF) в толстом восходящем колене петли Генле, что благотворно влияет на реабсорбцию магния

Резюме и рекомендации

Когда подозревать гипомагниемию

• Клиническая настороженность
  • Поскольку уровень магния в плазме не входит в перечень рутинных лабораторных исследований, гипомагниемия часто остается невыявленной
  • Клинические ситуации, при которых следует подозревать наличие гипомагниемии, включают:
    • Хроническую диарею или мальабсорбцию
    • Расстройства, связанные с употреблением алкоголя
    • Лечение препаратами, которые могут вызывать гипомагниемию
    • Необъяснимую гипокалиемию или гипокальциемию
    • Нервно-мышечные нарушения, такие как тремор, тетания, судороги, слабость, апатия, делирий или кома
    • Желудочковые аритмии

Алгоритм обследования

• Исключение ложной гипомагниемии
  • Ложная гипомагниемия может возникнуть при загрязнении пробы крови ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) или при тяжелой гипоальбуминемии
  • Эти состояния должны быть исключены, чтобы избежать ненужного обследования и лечения
• Анамнез и первичные тесты
  • Пациентов следует обследовать для выявления первопричины, которая обычно очевидна из анамнеза (таблица 1)
  • Также необходимо оценить наличие любых клинических проявлений, связанных с дефицитом магния
• Оценка экскреции магния с мочой
  • Если причина остается неясной, измерение экскреции магния с мочой помогает дифференцировать желудочно-кишечные и почечные потери
  • Экскреция оценивается по результатам сбора суточной мочи или путем расчета фракционной экскреции профильтрованного магния (FEMg) в случайной пробе мочи
    • Суточная экскреция более 10–30 мг или фракционная экскреция выше 3–4% указывает на почечную потерю магния
    • Напротив, суточная экскреция менее 10 мг или фракционная экскреция менее 2% обычно указывает на внепочечный источник потерь (как правило, ЖКТ)
• Генетическое тестирование
  • Генетическое исследование обосновано при необъяснимой гипомагниемии, особенно у детей, молодых взрослых или лиц без системных заболеваний, не принимающих провоцирующих лекарств

Принципы лечения

• Этиологическая терапия
  • Лечение должно быть сосредоточено на устранении основной причины заболевания
  • Необходимость в восполнении магния зависит от тяжести симптомов и концентрации магния в плазме
• Восполнение дефицита магния (реплеция)
  • Способ введения препарата зависит от тяжести клинических проявлений (алгоритм 1):
    • Тяжелые симптомы: требуются внутривенные (в/в) инфузии магния при непрерывном кардиомониторинге
    • Минимальные симптомы или их отсутствие: рекомендуется восполнение дефицита (Степень 2C), при этом амбулаторным пациентам предпочтителен пероральный путь, а госпитализированным часто назначают в/в введение
• Особые случаи и дополнительная терапия
  • Нарушение функции почек: следует проявлять осторожность при использовании магнийсодержащих препаратов у пациентов с острым или хроническим повреждением почек
    • Необходимо тщательно контролировать концентрацию магния в плазме и следить за признаками гипермагниемии
  • Адъюнктивная терапия: калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен) или ингибиторы SGLT2 могут применяться при почечных потерях или рефрактерной гипомагниемии

Подход к восполнению дефицита магния у взрослых с гипомагниемией и нормальной функцией почек

• Гипомагниемия обычно определяется как концентрация магния в плазме <1,7 мг/дл, однако пороговые значения могут варьироваться в зависимости от лаборатории
• Помимо восполнения магния необходимо устранять основную причину его дефицита
• Следует соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов с острым или хроническим повреждением почек
• Внутривенное восполнение магния считается недостаточно эффективным, так как резкое повышение его концентрации в плазме подавляет стимул к реабсорбции в петле Генле, что ведет к выведению до 50% введенной дозы с мочой
• По этой причине в неэкстренных ситуациях магний следует вводить медленно
• Концентрацию магния следует измерять через 6–12 часов после каждой дозы ВВ магния; повторные дозы назначаются на основании этих измерений
• Уровни магния в плазме плохо коррелируют с общими запасами в организме, так как большая часть магния находится внутриклеточно
• Пероральное введение
• Доступно множество солей магния, которые различаются по содержанию элементарного магния и обладают ограниченной биодоступностью
• Препараты с замедленным высвобождением (например, хлорид магния, L-лактат магния) имеют преимущество, так как медленно всасываются и минимизируют почечную экскрецию
• При отсутствии препаратов с замедленным высвобождением можно использовать оксид магния, однако на фоне его приема часто возникает диарея

Причины дефицита магния

Сравнение содержания элементарного магния в препаратах магния

• В данной таблице перечислены характеристики отдельных препаратов магния, доступных в Соединенных Штатах; также доступны генерические (непатентованные) формы
• В большинстве пероральных продуктов магния в США дозировка указывается как содержание элементарного магния на таблетку (или на две таблетки)
• В некоторых других регионах дозировка может быть выражена как содержание соли магния или ммоль магния на таблетку
• Приведенные выше эквиваленты соответствуют этим выражениям, однако всегда следует проверять актуальную информацию о местном продукте
• Обратитесь к материалам UpToDate по гипомагниемии для обсуждения выбора препарата и дозирования
• Н/Д: не применяется; РСП: рекомендуемая суточная норма потребления
• * РСП элементарного магния для взрослых≥19 лет: мужчины — от 400 до 420 мг в день; женщины — от 310 до 320 мг в день; беременность — от 350 до 360 мг в день; грудное вскармливание — от 310 до 320 мг в день
• ¶ Указанное содержание элементарного магния приведено для гидратной формы, доступной в США и некоторых других странах
• В некоторых странах доступны продукты с другими гидратами, которые могут иметь иное содержание элементарного магния, чем указано выше; необходимо сверяться с местной маркировкой

Введение

• Определение и механизмы
  • Гипофосфатемия определяется как концентрация фосфора в сыворотке крови ниже нормального диапазона, соответствующего возрасту (например, менее 2,5 мг/дл [0,81 ммоль/л] у взрослых)
  • Гипофосфатемия может быть вызвана снижением чистой кишечной абсорбции, увеличением экскреции фосфатов с мочой или острым перемещением внеклеточного фосфата в клетки
• Структура обзора
  • В данной теме рассматриваются оценка и лечение пациентов с гипофосфатемией
  • Причины гипофосфатемии и клинические проявления дефицита фосфатов обсуждаются отдельно

Оценка

• Общий алгоритм
  • Оценка гипофосфатемии начинается с исключения ложной гипофосфатемии (псевдогипофосфатемии)
  • Пациенты с истинной гипофосфатемией должны быть обследованы путем сбора анамнеза и лабораторных исследований для выявления первопричины
  • Если причина не очевидна, измерение экскреции фосфатов с мочой может помочь отличить желудочно-кишечные потери фосфатов от почечных
• Исключение псевдогипофосфатемии
  • Ложная гипофосфатемия может возникать в определенных клинических ситуациях и должна быть исключена во избежание ненужных обследований и лечения
  • Обычно она вызывается парапротеинами (например, у пациентов с множественной миеломой) или лекарствами (например, липосомальным амфотерицином, большими дозами внутривенного маннитола), которые мешают проведению анализа на фосфаты
  • Если подозревается вмешательство парапротеина, разведение образца крови физиологическим раствором или использование безбелкового фильтрата может помочь устранить артефакт

Анамнез и начальное лабораторное тестирование

• Первичные действия
  • Причина истинной гипофосфатемии обычно очевидна из анамнеза (таблица 1)
  • В случае необъяснимой гипофосфатемии проводится следующая начальная оценка:
    • Повторное определение концентрации фосфора в сыворотке для выяснения, является ли гипофосфатемия стойкой
      • Транзиторная гипофосфатемия (например, из-за перераспределения фосфатов) обычно разрешается в течение 6-12 часов при условии коррекции первопричины
    • Анализ принимаемых пациентом лекарств для выявления препаратов, способных вызвать гипофосфатемию (таблица 2)
    • Изучение диетического анамнеза пациента для оценки наличия недостаточности питания

• Анализ биохимических параметров
  • Обзор показателей сыворотки включает уровни бикарбоната, азота мочевины крови, креатинина, глюкозы, кальция и магния
  • Уровень кальция в сыворотке может помочь идентифицировать две наиболее частые причины гипофосфатемии:
    • Если кальций повышен, следует измерить уровень паратгормона (ПТГ) для оценки наличия гиперпаратиреоза
      • Даже при тяжелом гиперпаратиреозе уровень фосфора в сыворотке почти никогда не опускается ниже 1,5-2 мг/дл
    • Если кальций понижен, следует измерить уровень 25-гидроксивитамина D для оценки наличия дефицита витамина D

Оценка экскреции фосфатов с мочой

• Методология
  • Измерение экскреции фосфатов с мочой помогает разграничить потери через ЖКТ и через почки
    • Нормальная реакция почек на дефицит фосфатов заключается в увеличении их реабсорбции, что ведет к практически полному прекращению экскреции фосфатов с мочой
  • Экскрецию можно измерить либо в суточной моче, либо путем расчета фракционной экскреции фильтруемого фосфата (FEPO4) из разовой порции мочи
• Интерпретация результатов
  • В норме при западной диете суточная экскреция фосфатов составляет 600-1200 мг
  • У пациентов с гипофосфатемией интерпретация проводится следующим образом:
    • Экскреция фосфата в суточной моче менее 100 мг или FEPO4 менее 5 процентов указывает на адекватно низкую почечную экскрецию
      • Это предполагает, что гипофосфатемия вызвана внутренним перераспределением (например, рефидинг-синдром) или снижением всасывания в кишечнике
    • Экскреция фосфата в суточной моче 100 мг и более или FEPO4 5 процентов и более указывает на почечную потерю фосфатов
      • Это предполагает избыточную продукцию фосфатурических гормонов (например, гиперпаратиреоз, повышение концентрации FGF23) или другие состояния

• Условия проведения анализа
  • Измерения наиболее надежны в отсутствие активного восполнения дефицита фосфатов
  • Рекомендуется прекратить прием добавок фосфора как минимум за 24 часа до сбора мочи

Интерпретация уровней экскреции фосфатов

Низкая экскреция фосфатов

• Физиологическая реакция почек
  • Нормальной реакцией почек на гипофосфатемию является снижение суточной экскреции фосфатов ниже 100 мг, а фракционной экскреции (FEPO4) — значительно ниже 5 процентов
  • Если почечный ответ в норме, то почечная потеря фосфатов не является причиной гипофосфатемии
• Основные причины при низкой экскреции
  • Гипофосфатемия при адекватно низкой экскреции обычно вызвана либо повышенным клеточным захватом, либо снижением всасывания в кишечнике
• Повышенное поступление фосфатов в клетки
  • Внутреннее перераспределение может быть спровоцировано инфузиями глюкозы и/или инсулина (например, при синдроме рефидинга или лечении сахарного диабета)
  • Острый респираторный алкалоз (например, при гипервентиляции) также способствует перемещению фосфатов внутрь клеток
• Снижение кишечной абсорбции
  • При отсутствии признаков перераспределения наиболее вероятной причиной является нарушение всасывания в кишечнике
  • Факторы, снижающие абсорбцию фосфатов:
    • Выраженное снижение потребления фосфатов с пищей (расстройства пищевого поведения или общее истощение)
    • Ускоренный кишечный транзит и усиленная секреция (хроническая диарея)
    • Связывание фосфатов в просвете кишечника при приеме солей кальция, магния или алюминия (хроническая терапия антацидами)
    • Ингибирование транспорта фосфатов в кишечнике (например, терапия ниацином)

Неадекватно высокая экскреция фосфатов

• Признаки почечной потери фосфатов
  • Экскреция фосфатов с мочой более 100 мг/день или FEPO4 более 5 процентов указывает на почечную потерю фосфатов у пациентов с гипофосфатемией
  • Данное состояние обычно обусловлено гиперпаратиреозом, повышенной активностью фосфатонинов (например, FGF23) или генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев
    • Эти состояния снижают абсорбцию фосфатов в почках за счет угнетения натрий-фосфатных ко-транспортеров (NaPi-IIa и NaPi-IIc)
• Диагностический подход при почечной потере
  • Оценка генерализованной дисфункции проксимальных канальцев (синдром Фанкони):
    • На дисфункцию указывают глюкозурия (при норме глюкозы в плазме), гипоурикемия, аминоацидурия и метаболический ацидоз
    • Основные причины включают цистиноз, болезнь Вильсона, множественную миелому, воздействие тяжелых металлов и прием лекарств (например, тенофовира или ифосфамида)
• Дифференциация гиперпаратиреоза и влияния фосфатонинов
  • При изолированной потере фосфатов без других дефектов канальцев необходимы следующие тесты:
    • Сывороточный кальций и паратгормон (ПТГ)
    • Фактор роста фибробластов 23 (FGF23), если доступно
    • Метаболиты витамина D (25-гидроксивитамин D и 1,25-дигидроксивитамин D)
• Характеристика состояний
  • Гиперпаратиреоз:
    • Триада гиперкальциемии, гипофосфатемии и потери фосфатов характерна для первичного гиперпаратиреоза
    • Гипокальциемия без гиперкальциемии требует обследования на дефицит витамина D (вторичный гиперпаратиреоз)
  • Опосредованная фосфатонинами гипофосфатемия:
    • Повышение концентрации FGF23 приводит к изолированной фосфатурии
    • Характерны нормальные уровни ПТГ и 25-гидроксивитамина D при низком или неадекватно нормальном уровне 1,25-дигидроксивитамина D
    • Наблюдается при терапии карбоксимальтозатом железа, генетических мутациях или опухоль-индуцированной остеомаляции (TIO)
• Генетическое тестирование
  • Если ни одно из вышеперечисленных состояний не подтверждено, а потеря фосфатов сохраняется, следует рассмотреть вопрос о генетическом тестировании

Лечение гипофосфатемии

Лечение основной причины

• Общие принципы
  • В многих случаях устранения основной причины достаточно для нормализации уровня фосфора в сыворотке
  • Некоторым пациентам может потребоваться назначение препаратов фосфора в зависимости от концентрации фосфора и наличия симптомов
• Примеры клинических ситуаций
  • Коррекция диабетического кетоацидоза: гипофосфатемия обычно проходит спонтанно при возобновлении нормального питания
    • Рутинное восполнение фосфора при кетоацидозе не показало преимуществ, за исключением случаев тяжелой симптоматической гипофосфатемии
  • Желудочно-кишечные потери: уровень фосфора восстанавливается самостоятельно после устранения причины (например, диареи, приема антацидов или дефицита витамина D)
  • Первичный гиперпаратиреоз: хирургическое лечение обычно приводит к разрешению гипофосфатемии
    • Исключением является развитие «синдрома голодных костей» после паратиреоидэктомии

Восполнение дефицита фосфатов

• Подход к терапии
  • Выбор тактики зависит от концентрации фосфора в сыворотке, наличия явных симптомов и возможности перорального приема
  • Пациентам с уровнем фосфора в сыворотке ниже 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) показано назначение добавок фосфора
• Выбор пути введения
  • Пероральная терапия предпочтительнее внутривенной (в/в), так как в/в введение может вызвать транзиторную гиперфосфатемию с серьезными осложнениями
    • К осложнениям в/в терапии относятся гипокальциемия, острое повреждение почек и аритмии
  • Внутривенное восполнение оправдано при невозможности перорального приема или при экстремально низких уровнях фосфора, особенно при наличии симптомов
• Схемы восполнения (Алгоритм 1)
  • Уровень фосфора <1 мг/дл (0,32 ммоль/л): лечение начинают с в/в введения фосфатов, переходя на пероральный прием при достижении уровня 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л)
  • Уровень фосфора 1-2 мг/дл (0,32-0,64 ммоль/л):
    • Асимптомные пациенты: получают пероральную терапию (у них могут присутствовать скрытая миопатия и слабость)
    • Симптомные пациенты с уровнем 1-1,5 мг/дл: получают в/в терапию до достижения уровня 1,5 мг/дл, затем — перорально
    • Симптомные пациенты с уровнем >1,5-2 мг/дл: получают пероральную терапию
  • Восполнение прекращают при достижении уровня фосфора ≥2 мг/дл (0,64 ммоль/л), если нет показаний к хронической терапии

Режимы дозирования

• Пероральное дозирование
  • Начальная доза составляет от 30 до 80 ммоль фосфата в день, разделенная на несколько приемов
  • Фосфаты также можно получать с обезжиренным молоком (примерно 8 ммоль фосфата на 237 мл)
• Конкретные схемы доз
  • Уровень фосфора >1,5-2 мг/дл: 1 ммоль/кг элементного фосфора (минимум 40 ммоль, максимум 80 ммоль) в 3-4 приема за 24 часа
  • Уровень фосфора 1-1,5 мг/дл: 1,3-1,4 ммоль/кг элементного фосфора (максимум до 100 ммоль) в 3-4 приема за 24 часа
  • Особенности групп пациентов:
    • Пациенты с выраженным ожирением могут получать максимальные дозы или дозы, скорректированные по росту и весу
    • Пациенты со сниженной скоростью клубочковой фильтрации должны получать примерно половину от рекомендуемой начальной дозы
• Мониторинг и препараты
  • Уровень фосфора следует перепроверить через 2-12 часов после последней дозы для решения вопроса о повторном приеме
  • Пероральные добавки часто содержат смесь фосфатов натрия и калия (обычно 8 ммоль фосфата на таблетку)
    • Выбор препарата должен учитывать содержание калия и натрия, а дозирование должно проводиться строго в ммолях фосфата во избежание ошибок

Внутривенное дозирование (в/в)

• Риски в/в терапии
  • Внутривенное введение фосфатов потенциально опасно, так как они могут выпадать в осадок с кальцием
  • Осложнения включают гипокальциемию (из-за связывания кальция), почечную недостаточность (из-за преципитации фосфата кальция в почках) и потенциально фатальные аритмии
• Показания и схемы дозирования
  • В/в терапия показана при тяжелой симптоматической гипофосфатемии или невозможности перорального приема
  • Дозировка зависит от веса пациента и тяжести состояния:
    • Концентрация фосфора ≥1,4 мг/дл (0,45 ммоль/л): 0,2 ммоль/кг в течение четырех часов (макс. начальная доза 20 ммоль)
    • Концентрация фосфора 1,1-1,3 мг/дл (0,36-0,42 ммоль/л): 0,3 ммоль/кг в течение четырех часов (макс. начальная доза 30 ммоль)
    • Концентрация фосфора \le1 мг/дл (0,32 ммоль/л): 0,4 ммоль/кг в течение шести часов (макс. начальная доза 50 ммоль)

• Мониторинг
  • При в/в введении уровень фосфора следует проверять каждые шесть часов
  • Переход на пероральный прием осуществляется при достижении уровня 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л)
• Выбор препарата
  • Доступны формы фосфата калия или фосфата натрия (таблица 3)
  • Выбор зависит от уровня калия в сыворотке: фосфат калия содержит примерно 1,5 мэкв калия на каждый 1 ммоль фосфата
  • Во избежание ошибок дозу следует указывать в ммолях фосфата с обязательным уточнением типа соли (натриевая или калиевая)

Особые группы пациентов

• Пациенты с расстройствами, вызванными употреблением алкоголя
  • Склонны к тяжелой гипофосфатемии, которая часто становится выраженной (менее 1 мг/дл) только через 12-36 часов после госпитализации из-за перемещения фосфатов в клетки
  • Рекомендации по ведению:
    • Проведение серийного мониторинга уровня фосфора
    • Избегание растворов, содержащих декстрозу (глюкозу), если для этого нет прямых показаний, так как они стимулируют выброс инсулина и усугубляют гипофосфатемию
    • Коррекция дефицита витамина D при его наличии
• Пациенты на заместительной почечной терапии
  • Крайне часто встречается при использовании диализирующих растворов без добавок фосфатов
  • Требует регулярного в/в восполнения или перехода на диализирующие растворы, содержащие фосфаты
• X-сцепленная гипофосфатемия и опухоль-индуцированная остеомаляция
  • Данные состояния характеризуются почечной потерей фосфатов, опосредованной избыточной активностью FGF23
  • Подробное лечение этих расстройств обсуждается отдельно

Резюме и рекомендации

Общие принципы

• Определение и механизмы развития
  • Гипофосфатемия определяется как концентрация фосфора в сыворотке ниже нормального диапазона, соответствующего возрасту (например, менее 2,5 мг/дл [0,81 ммоль/л] у взрослых)
  • Гипофосфатемия может быть вызвана снижением чистой кишечной абсорбции, увеличением экскреции фосфатов с мочой или острым перемещением внеклеточного фосфата в клетки

Алгоритм оценки

• Исключение псевдогипофосфатемии
  • Ложная гипофосфатемия (псевдогипофосфатемия) может возникать в определенных клинических ситуациях (например, из-за парапротеинов или лекарств, мешающих проведению анализа)
  • Псевдогипофосфатемию следует исключить во избежание ненужных обследований и ненадлежащего лечения
• Анамнез и первичные лабораторные тесты
  • Пациенты с истинной гипофосфатемией должны быть обследованы для выявления первопричины, которая обычно очевидна из анамнеза (таблица 1)
  • При необъяснимой стойкой гипофосфатемии следует проанализировать принимаемые пациентом лекарства (таблица 2), диетический анамнез (на предмет недостаточности питания) и биохимические параметры сыворотки
    • Анализ включает уровни бикарбоната, азота мочевины крови, креатинина, глюкозы, кальция и магния

• Оценка экскреции фосфатов с мочой
  • Если причина остается неясной, необходимо измерить экскрецию фосфатов с мочой для выявления их избыточной почечной потери
  • Экскреция оценивается либо путем количественного сбора мочи за определенное время, либо путем расчета фракционной экскреции фильтруемого фосфата (FEPO4) из разовой порции
    • Экскреция в суточной моче менее 100 мг или FEPO4 менее 5 процентов указывает на адекватно низкую почечную экскрецию
      • Это предполагает, что гипофосфатемия вызвана внутренним перераспределением (например, рефидинг-синдром, острый респираторный алкалоз) или снижением кишечного всасывания (например, терапия антацидами, стеаторея)
    • Экскреция в суточной моче 100 мг и более или FEPO4 5 процентов и более указывает на почечную потерю фосфатов
      • Это предполагает избыточную продукцию фосфатурических гормонов (например, гиперпаратиреоз, повышение концентрации FGF23) или другие состояния

Подход к лечению

• Общая стратегия
  • Лечения основной причины часто достаточно для разрешения гипофосфатемии в многих случаях
  • Пациентам с уровнем фосфора в сыворотке менее 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) рекомендуется восполнение дефицита фосфатов (Степень 2C)
• Алгоритм восполнения дефицита (Алгоритм 1)
  • Уровень фосфора <1 мг/дл (0,32 ммоль/л): показано внутривенное (в/в) введение фосфатов (таблица 3)
    • Переход на пероральный прием осуществляется, когда уровень фосфора превысит 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л)
  • Уровень фосфора от 1 до 2 мг/дл (0,32-0,64 ммоль/л): тактика зависит от наличия симптомов и тяжести состояния:
    • Асимптомные пациенты: получают пероральную терапию фосфатами (таблица 3)
      • У многих из них могут быть не проявляющиеся клинически миопатия и слабость
    • Симптомные пациенты с уровнем 1-1,5 мг/дл: получают в/в терапию с последующим переходом на пероральную (таблица 3) при уровне фосфора более 1,5 мг/дл
    • Симптомные пациенты с уровнем от >1,5 до 2 мг/дл: получают пероральную терапию фосфатами (таблица 3)
  • Завершение терапии: восполнение фосфатов прекращают при достижении уровня ≥2 мг/дл (0,64 ммоль/л), если нет показаний к длительному лечению (например, при стойкой почечной потере фосфатов)

Ведение взрослых пациентов с гипофосфатемией 

• Определение и общие подходы к терапии
  • Гипофосфатемия у взрослых обычно определяется как уровень фосфора в сыворотке менее 2,5 мг/дл (0,81 ммоль/л)
  • У пациентов с гипофосфатемией необходимо устранять первопричину данного состояния
  • Восполнение фосфатов можно прекратить, когда уровень фосфора в сыворотке достигнет 2 мг/дл (0,64 ммоль/л) или более, за исключением случаев с показаниями к хронической терапии
  • Симптомы гипофосфатемии редко возникают, если концентрация фосфатов не опускается ниже 2 мг/дл (0,64 ммоль/л)

• Особенности перорального восполнения

• • Для выбора дозирования пероральных и внутривенных фосфатов на основе концентрации фосфора следует обращаться к врезке с алгоритмом
  • Пероральные добавки содержат различные соотношения фосфата натрия и калия, поэтому препараты следует выбирать с учетом содержания калия и натрия, а дозировку рассчитывать в ммоль фосфата
  • Обычные добавки фосфата калия и натрия содержат 250 мг (8 ммоль) фосфора на таблетку или пакет
  • Обезжиренное молоко также может использоваться для перорального восполнения (примерно 15 ммоль на порцию 480 мл)
  • Пациенты с нарушением функции почек должны получать примерно половину от рекомендуемой начальной дозы

• Особенности внутривенного восполнения

• • Внутривенный фосфат доступен в виде фосфата калия или фосфата натрия; выбор препарата может определяться уровнем калия в сыворотке
  • Фосфат калия обеспечивает примерно 1,5 мЭкв калия на каждый 1 ммоль фосфата
  • Во избежание медицинских ошибок дозу следует указывать в ммоль фосфата с обязательным уточнением соли натрия или калия

Основные причины гипофосфатемии

Лекарственные препараты и токсины, вызывающие гипофосфатемию

Характеристики некоторых препаратов фосфора

Введение

• Общие сведения
  • Автономная (первичная) гиперсекреция альдостерона является недостаточно диагностируемой причиной артериальной гипертензии
  • Классическими манифестными признаками первичного альдостеронизма являются гипертензия и гипокалиемия, однако в современных сериях случаев уровни калия часто остаются нормальными
• Основные подтипы первичного альдостеронизма
  • Односторонние альдостерон-продуцирующие аденомы (АПА; ≥10 мм) или альдостерон-продуцирующие микроузлы (<10 мм)
  • Двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА; двусторонняя гиперплазия надпочечников)
• Менее распространенные формы
  • Семейный гиперальдостеронизм (СГ) типов с I по IV и первичный альдостеронизм с судорогами и неврологическими нарушениями (PASNA)
  • Односторонняя гиперплазия или первичная надпочечниковая гиперплазия (вызванная микроузловой или макроузловой гиперплазией сетчатой зоны одного надпочечника)
  • Чистые альдостерон-продуцирующие адренокортикальные карциномы
  • Эктопические альдостерон-продуцирующие опухоли
  • В данном разделе будет рассмотрена диагностика первичного альдостеронизма; клинические проявления и лечение данного расстройства обсуждаются отдельно

Распространенность и клинические признаки

• Распространенность
  • Ранее считалось, что распространенность первичного альдостеронизма составляет менее 1 процента среди пациентов с гипертензией
  • Однако последующие исследования фиксируют значительно более высокую распространенность
    • В ретроспективном многоцентровом обзоре более широкое измерение концентрации альдостерона в плазме (КАП) и активности ренина плазмы (АРП) в качестве скринингового теста привело к заметному увеличению (в 1,3–6,3 раза) ежегодного выявления заболевания
    • Доля пациентов с гипертензией, у которых был обнаружен первичный альдостеронизм, выросла с 1–2 процентов до скрининга до 5–10 процентов после его внедрения

• Современные оценки
  • Кросс-секционное исследование выявило наличие непрерывного спектра ренин-независимой продукции альдостерона в каждой категории артериального давления
    • Более высокая продукция альдостерона была связана с более высоким давлением, усиленным калийурезом и низким уровнем калия в сыворотке
  • Скорректированная распространенность первичного альдостеронизма составила 11,3 процента у пациентов с нормальным давлением и 15,7, 21,6 и 22 процента у лиц с гипертензией 1-й стадии, 2-й стадии и резистентной гипертензией соответственно
  • Таким образом, первичный альдостеронизм представляется высокораспространенным и недостаточно распознаваемым
  • В связи с этим руководство Эндокринологического общества (Endocrine Society) от 2025 года предлагает проводить скрининг на первичный альдостеронизм всем лицам с гипертензией

Особенности клинической картины

• Варианты манифестации
  • Наличие первичного избытка минералокортикоидов следует серьезно подозревать у любого пациента с триадой признаков: гипертензия, необъяснимая гипокалиемия и метаболический алкалоз
  • Тем не менее, у большинства пациентов наблюдается нормокалиемия, а в редких случаях (преимущественно у молодых женщин) — гипокалиемия при нормальном артериальном давлении
    • У пациентов с нормальным давлением и гипокалиемией следует исключать скрытую рвоту, прием диуретиков и синдром Барттера
    • Эти расстройства приводят к вторичному гиперальдостеронизму с повышенной АРП, в то время как при первичном альдостеронизме значения АРП и прямой концентрации ренина (ПКР) подавлены
• Частота гипокалиемии
  • По оценкам, только от 9 до 37 процентов пациентов с первичным альдостеронизмом имеют гипокалиемию
  • Снижение частоты этого признака, вероятно, отражает более раннюю диагностику в условиях массового скрининга
  • Пациенты с редким генетическим расстройством — гиперальдостеронизмом, корригируемым глюкокортикоидами (ГКГ), — обычно имеют нормальный уровень калия

Диагностическая задержка

• Проблемы выявления
  • Низкая частота проведения тестов ведет как к пропущенным диагнозам, так и к задержкам в постановке диагноза
  • Международный опрос 684 человек показал, что более чем у трети респондентов между постановкой диагноза гипертензии и выявлением первичного альдостеронизма прошло не менее пяти лет
    • Эти данные подчеркивают необходимость обучения врачей важности тестирования и понимания рисков сердечно-сосудистой патологии и болезней почек, связанных с избытком минералокортикоидов
    • Своевременная диагностика и правильное лечение позволяют предотвратить развитие этих осложнений

Выявление случаев первичного альдостеронизма

Скрининг и выбор пациентов

• Рекомендации по тестированию
  • Скрининговое тестирование с измерением концентрации альдостерона в плазме (КАП) и уровня ренина (активности ренина плазмы [АРП] или прямой концентрации ренина [ПКР]) предлагается всем лицам с артериальной гипертензией
  • Распространенность первичного альдостеронизма среди таких пациентов значительно выше, чем считалось ранее
  • Широкое тестирование показало, что наиболее частой формой заболевания является нормокалиемическая, а не гипокалиемическая гипертензия
• Обоснование необходимости выявления
  • Идентификация первичного альдостеронизма важна из-за его высокой распространенности и ассоциации с более высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью по сравнению с первичной гипертензией при той же степени повышения давления
  • Лечение избытка минералокортикоидов приводит к регрессу или улучшению гипертензии и устранению повышенного сердечно-сосудистого риска
    • Несмотря на это, тестирование проводится лишь у 2–4% пациентов из групп высокого риска (включая лиц с резистентной гипертензией и гипокалиемией)
    • Пациенты, прошедшие тестирование, чаще получают антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и имеют лучший контроль давления в долгосрочной перспективе

Проведение начального тестирования

• Условия забора проб
  • Для начального тестирования необходимо получить парные измерения АРП (или ПКР), КАП и уровня калия в сыворотке утром у сидячего амбулаторного пациента
  • Сбор крови предпочтительно проводить утром (например, в 8:00) (алгоритм 1)

• Влияние медикаментов
  • Большинство антигипертензивных препаратов можно продолжать принимать во время биохимического тестирования
  • Стимуляция положением тела не требуется
    • Хотя некоторые препараты могут влиять на показатели, их прием обычно не прекращают при первичном скрининге

Интерпретация результатов

• Типичные находки при первичном альдостеронизме
  • Очень низкий уровень ренина: АРП обычно составляет ≤1 нг/мл/час (0,2778 нг/л в сек), а ПКР находится ниже нижней границы нормы (обычно ≤8,2 мМЕ/л)
    • Повышение АРП или ПКР у пациента с гипокалиемией и гипертензией чаще всего вызвано приемом диуретиков, реноваскулярной гипертензией или, реже, ренин-секретирующей опухолью
  • Повышенный уровень альдостерона: КАП обычно составляет ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) при измерении методом иммуноанализа или ≥7,5 нг/дл (208 пмоль/л) при использовании масс-спектрометрии (LC-MS/MS)
• Альдостерон-рениновое соотношение (АРС)
  • Хотя некоторые клиницисты используют соотношение КАП/АРП, оно подвержено влиянию многих лабораторных переменных
  • Значение КАП/АРП >20 нг/дл на нг/мл/час (при иммуноанализе) или >15 (при LC-MS/MS) указывает на первичный альдостеронизм
    • Высокий уровень КАП, не соответствующий значению ренина, редко встречается в отсутствие первичного альдостеронизма

Последующее обследование при положительных результатах

• Оценка вероятности аденомы (АПА)
  • В случаях, соответствующих первичному альдостеронизму, необходимо оценить вероятность латерализованной продукции гормона (т.е. наличие аденомы)
• Категории вероятности латерализации
  • Высокая вероятность: пациенты с гипокалиемией, очень низким ренином (АРП <0,2) и высоким уровнем альдостерона (КАП >20 при иммуноанализе)
    • Таким пациентам не требуются дополнительные подтверждающие тесты перед переходом к классификации подтипов, если они рассматривают хирургическое лечение
  • Низкая вероятность: пациенты с нормокалиемией и умеренно повышенным альдостероном (менее 11 нг/дл при иммуноанализе)
    • Таким лицам обычно не требуется дальнейшее обследование; оправдана эмпирическая терапия АМКР
  • Промежуточная вероятность: последующее обследование зависит от предпочтений пациента в лечении
    • Для тех, кто рассматривает операцию, следующим шагом должен быть тест на подавление альдостерона

Отрицательные результаты начального тестирования

• Анализ причин ложноотрицательных результатов
  • Если результаты начального теста отрицательны, перед исключением диагноза следует рассмотреть возможные причины ложноотрицательных находок
  • При сохранении высокого клинического подозрения на первичный альдостеронизм рекомендуется повторное тестирование ввиду высокой внутрииндивидуальной вариабельности показателей

• Коррекция факторов влияния
  • Гипокалиемия должна быть устранена до проведения теста, так как низкий уровень калия подавляет секрецию альдостерона
    • При наличии гипокалиемии уровень калия в сыворотке необходимо нормализовать и повторить скрининг в другой день
  • Влияние лекарственных средств, повышающих уровень ренина (диуретики, ингибиторы АПФ, БРА), может привести к ложноотрицательному результату
    • Отмена таких препаратов на две-четыре недели перед повторным тестом может быть оправдана, если это не несет серьезных рисков для пациента

Влияние специфических групп препаратов

• Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)
  • Спиронолактон и эплеренон могут затруднять интерпретацию, так как их действие ведет к повышению активности ренина плазмы (АРП)
    • Не рекомендуется начинать прием АМКР до завершения диагностического обследования
  • Если у пациента сохраняется гипокалиемия на фоне приема АМКР, значит, рецепторы заблокированы не полностью
    • В этом случае подавленная АРП или ПКР все еще будут указывать на первичный альдостеронизм, и диагностику можно продолжать без отмены препарата
• Ингибиторы АПФ, БРА и прямые ингибиторы ренина
  • Данные препараты потенциально повышают концентрацию ренина, поэтому значение АРП >1 нг/мл/час на их фоне не исключает диагноз
    • Однако если при их приеме результаты тестирования положительны, это является диагностически значимым для первичного альдостеронизма

Другие причины гипертензии и гипокалиемии

• Вторичный гиперальдостеронизм
  • Следует подозревать при одновременном повышении ренина и альдостерона (соотношение КАП/АРП <10)
    • Чаще всего это вызвано терапией диуретиками, реноваскулярным заболеванием или злокачественной гипертензией
• Синдром Лиддла
  • Редкое генетическое заболевание, характеризующееся гипертензией, гипокалиемией и низким ренином
    • В отличие от первичного альдостеронизма, концентрация альдостерона в плазме при этом синдроме также остается низкой
• Синдром Кушинга
  • Избыток кортизола может активировать минералокортикоидные рецепторы, вызывая гипертензию и гипокалиемию
    • Особенно часто гипокалиемия встречается при эктопическом АКТГ-синдроме (до 50% случаев)

• Избыток других минералокортикоидов
  • Сочетание подавленного ренина и низкого уровня альдостерона указывает на действие иных минералокортикоидов
    • Причины включают дефицит 11-бета-гидроксилазы, опухоли, продуцирующие дезоксикортикостерон, или чрезмерное употребление корня солодки (лакрицы)

Отсутствие роли измерения калия в моче

• Целесообразность исследования
  • 24-часовой сбор мочи на калий не рекомендуется для рутинной диагностики первичного гиперальдостеронизма
    • Его использование ограничено случаями подозрения на скрытую рвоту или злоупотребление слабительными
• Интерпретация экскреции
  • Ранее этот тест использовался для подтверждения неадекватной потери калия (более 30 мЭкв/сут при гипокалиемии)
    • На точность результата сильно влияет потребление натрия и объем внеклеточной жидкости пациента

Тестирование на подавление альдостерона

Показания и общие принципы

• Назначение тестирования
  • Тестирование на подавление альдостерона используется для верификации диагноза первичного альдостеронизма
  • Анализ помогает определить необходимость проведения классификации подтипов, которая часто включает забор проб из вен надпочечников (ЗВН)
  • Тестирование показано лицам с промежуточной вероятностью латерализованной продукции альдостерона, которые готовы и способны на хирургическое лечение
• Ситуации, когда тестирование не требуется
  • Согласно руководству Эндокринологического общества 2025 года, тест обычно не нужен в трех случаях:
    • Если пациент с положительными результатами первичного скрининга не рассматривает вариант хирургического лечения
    • Если вероятность латерализации первичного альдостеронизма исходно высока
    • Если вероятность латерализации настолько низка, что проведение теста не имеет клинического значения

• Методы проведения
  • Тест может быть выполнен путем перорального приема хлорида натрия с измерением экскреции альдостерона в моче
  • Альтернативным методом является внутривенная инфузия хлорида натрия с последующим измерением концентрации альдостерона в плазме (КАП)

Протокол пероральной солевой нагрузки

• Порядок проведения теста
  • Многие эксперты предпочитают пероральную нагрузку натрием в течение трех дней
  • Перед началом необходимо купировать гипертензию и гипокалиемию, так как низкий калий подавляет секрецию альдостерона
  • Пациент должен придерживаться диеты с высоким содержанием натрия (5000 мг в день)
    • В качестве альтернативы можно использовать таблетки хлорида натрия (например, две таблетки по 1 г три раза в день во время еды)

• Сбор анализов и интерпретация
  • На третий день диеты измеряются электролиты сыворотки и собирается 24-часовая моча на альдостерон, натрий и креатинин
  • Экскреция натрия в моче должна превышать 200 мЭкв (4600 мг) для подтверждения адекватности нагрузки
    • Экскреция альдостерона более 12 мкг/сут (33 нмоль/день) в этих условиях соответствует гиперальдостеронизму

• Меры безопасности
  • Во время нагрузки уровень калия в сыворотке следует измерять ежедневно
    • Возникновение гипокалиемии на фоне приема натрия само по себе убедительно указывает на неподавляемый гиперальдостеронизм
  • Необходимо оценивать риски повышения натрия в рационе для пациентов с тяжелой гипертензией
  • Требуется активное восполнение хлорида калия при необходимости для предотвращения тяжелой гипокалиемии

Инфузионный солевой тест и другие методы

• Методика инфузионного теста
  • Альтернативный метод подавления выработки альдостерона заключается во внутривенном введении 2 л изотонического раствора в течение четырех часов (с 8:00 до 12:00)
  • В идеале процедура проводится в положении пациента сидя
    • У здоровых людей КАП падает ниже 5 нг/дл (139 пмоль/л), в то время как значения ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) подтверждают первичный альдостеронизм

• Точность и иные варианты
  • Доля ложноотрицательных результатов может достигать 30 процентов, но она ниже, если тест проводится сидя, а не лежа
  • Другие доступные подтверждающие исследования включают тест с подавлением флудрокортизоном и нагрузочную пробу с каптоприлом
    • Несмотря на наличие вариантов, предпочтительным методом остается пероральная солевая нагрузка

Классификация подтипов

Цель и основные подтипы

• Назначение классификации
  • Классификация подтипов необходима только пациентам с установленным диагнозом первичного альдостеронизма, которые рассматривают возможность хирургического лечения
  • Цель состоит в том, чтобы отличить одностороннюю альдостерон-продуцирующую аденому (АПА) или, в редких случаях, карциному от двусторонней гиперплазии надпочечников (идиопатического гиперальдостеронизма [ИГА])
  • Это различие критически важно, так как методы лечения этих двух состояний принципиально различаются
• Характеристика альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА)
  • Пациенты с АПА обычно имеют более высокие показатели секреции альдостерона, что приводит к тяжелой гипертензии и выраженной гипокалиемии (<3,2 мЭкв/л)
  • Уровни альдостерона в плазме (>20 нг/дл) и моче (>20 мкг/24 часа) у таких пациентов выше, и они обычно моложе (возраст <50 лет), чем пациенты с ИГА
  • Генетическая основа АПА выявляется у значительного числа пациентов; соматические варианты в генах KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1 и CACNA1D обнаруживаются более чем в 80 процентах удаленных аденом
• Характеристика идиопатического гиперальдостеронизма (ИГА)
  • Двусторонняя гиперплазия надпочечников составляет примерно 60 процентов случаев и обычно протекает легче, с меньшей гиперсекрецией альдостерона и более редкой гипокалиемией
  • Данное состояние следует лечить с применением антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

КТ надпочечников

• Роль визуализации
  • Компьютерная томография (КТ) надпочечников должна быть первым исследованием для определения подтипа (аденома против гиперплазии) и исключения карциномы надпочечника
  • КТ обладает превосходным пространственным разрешением по сравнению с МРТ для визуализации надпочечников
• Интерпретация результатов
  • Карциному надпочечника следует подозревать при обнаружении крупного (>4 см) одностороннего образования
  • Двустороннее утолщение надпочечников или микроузловые изменения указывают на гиперплазию; однако при гиперплазии надпочечники могут выглядеть нормальными на КТ
  • При обнаружении одиночной гиподенсной макроаденомы (от 1 до 2 см) и нормальной морфологии противоположного надпочечника у молодого пациента (<35 лет) с тяжелым первичным альдостеронизмом односторонняя адреналэктомия без предварительного забора проб из вен надпочечников (ЗВН) обычно считается оправданной
• Ограничения КТ
  • Результаты КТ часто вводят в заблуждение; многие пациенты с односторонним образованием на КТ при проведении биохимических тестов оказываются больными с двусторонней гиперплазией
  • Отсутствие образования не исключает аденому, так как АПА могут быть очень маленькими (например, <3 мм в диаметре)
  • В одном из исследований точность КТ составила лишь 53 процента; основываясь только на КТ, 25 процентов пациентов могли бы перенести ненужную или неправильную операцию

Забор проб из вен надпочечников (ЗВН)

• Золотой стандарт диагностики
  • Измерение уровня альдостерона в пробах венозной крови надпочечников является критериальным («золотым») стандартом для дифференциации односторонней аденомы от двусторонней гиперплазии
  • Односторонняя болезнь связана с выраженным (обычно четырехкратным по сравнению с противоположной стороной) увеличением концентрации альдостерона на стороне опухоли
• Показания к проведению
  • Для пациентов в возрасте ≥35 лет, желающих пройти хирургическое лечение, рекомендуется проведение ЗВН для подтверждения одностороннего характера болезни независимо от результатов КТ
  • КТ-негативные пациенты (с нормальными надпочечниками) также могут иметь односторонний источник секреции, выявляемый только с помощью ЗВН

Процедура забора проб из вен надпочечников (ЗВН)

• Методика проведения
  • В некоторых центрах ЗВН проводится без стимуляции козинтропином, однако предпочтительным является метод с непрерывной инфузией козинтропина (50 мкг в час)
    • Инфузия начинается за 30 минут до взятия проб и продолжается на протяжении всей процедуры
• Преимущества инфузии козинтропина
  • Минимизация колебаний секреции альдостерона, вызванных стрессом во время процедуры
  • Максимальное увеличение градиента кортизола между веной надпочечника и нижней полой веной (НПВ) для подтверждения успешности забора крови
  • Стимуляция максимальной секреции альдостерона из альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА)
• Сбор и обработка образцов
  • Концентрации альдостерона и кортизола измеряются в трех точках: правая вена надпочечника, левая вена надпочечника и НПВ
  • Для точной интерпретации данных лаборатория должна проводить измерения в различных разведениях (1:1, 1:10, 1:50)

Подтверждение успешности и интерпретация

• Подтверждение катетеризации
  • Концентрации кортизола используются для проверки правильности установки катетера
  • При инфузии козинтропина соотношение кортизола в вене надпочечника к кортизолу в НПВ должно быть не менее 5:1 (типично более 10:1)
    • Без использования козинтропина пороговым значением считается градиент более 3:1
• Корректированные по кортизолу соотношения
  • Деление концентрации альдостерона на концентрацию кортизола в каждой вене позволяет устранить эффект разбавления крови
  • Коэффициент латерализации (отношение скорректированного альдостерона на стороне поражения к стороне без поражения) более 4:1 указывает на односторонний избыток альдостерона
  • Соотношение менее 3:1 характерно для двусторонней гиперсекреции (ИГА)
  • Значения между 3:1 и 4:1 представляют собой зону неопределенности

Нерекомендуемые тесты

• Методы с ограниченной доказательной базой
  • Молекулярная визуализация (ПЭТ/КТ с [11C]-метомидатом) изучается как неинвазивная альтернатива ЗВН, но пока не является стандартом
• Устаревшие или малоэффективные тесты
  • Маршевая проба (тест со стимуляцией положением тела): основывалась на изменении уровня альдостерона при переходе в вертикальное положение
    • Тест плохо дифференцирует аденому и гиперплазию и часто дает ложные результаты
  • Определение 18-гидроксикортикостерона: уровень выше 100 нг/дл часто встречается при АПА, но точность теста низка, и он не помогает в локализации
  • Сцинтиграфия с йодхолестерином: больше не используется в большинстве центров из-за плохой визуализации узлов менее 1,5 см и недоступности препарата в некоторых странах

Семейный гиперальдостеронизм и иные формы

• Типы семейного гиперальдостеронизма (СГ)
  • СГ тип I (ГКГ): обусловлен химерным геном CYP11B1/CYP11B2
  • СГ тип II: вызван герминальными мутациями в хлоридном канале CLCN2
  • СГ тип III: связан с мутациями в калиевом канале KCNJ5
  • СГ тип IV: обусловлен мутациями в гене CACNA1H
  • Признаки, указывающие на семейную форму: возраст пациента до 20 лет и семейный анамнез ранней гипертензии
• Первичная двусторонняя макроузловая гиперплазия (PBMAH)
  • Чаще связана с избытком глюкокортикоидов
  • При сочетанной секреции кортизола и альдостерона заболевание всегда является двусторонним, поэтому проведение ЗВН в таких случаях не требуется

Сопутствующая секреция кортизола

Клиническая значимость и скрининг

• Вероятность сочетанной секреции
  • Клинически значимая секреция кортизола альдостерон-продуцирующей аденомой (АПА) может наблюдаться у пациентов с образованиями более крупного размера (например, ≥1,5 см в диаметре)
  • Целесообразно проводить скрининг на это состояние у пациентов с АПА ≥1,5 см путем измерения базового уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) и проведения ночного теста с подавлением 1 мг дексаметазона
• Влияние на тактику ведения
  • Если у пациента с первичным альдостеронизмом и макроаденомой подтверждена автономная секреция кортизола, забор проб из вен надпочечников (ЗВН) не требуется
  • В этой ситуации макроаденома обычно секретирует оба гормона одновременно
  • Даже если первичный альдостеронизм вызван двусторонней гиперплазией или микроузлом в другом надпочечнике, адреналэктомия остается оправданной для лечения гиперкортицизма, так как эффективных вариантов долгосрочного медикаментозного лечения этого состояния нет

• Особенности лечения
  • При сохранении первичного альдостеронизма после односторонней адреналэктомии антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) являются отличным методом лечения
  • В случае подтвержденной секреции кортизола пациенты должны получать стрессовые дозы глюкокортикоидов в периоперационном периоде с последующим плановым снижением дозировки

Первичный альдостеронизм при беременности

Диагностика и риски

• Клиническое значение
  • Первичный альдостеронизм редко встречается во время беременности; в большинстве случаев он вызван аденомами (АПА)
  • Заболевание может привести к задержке внутриутробного развития, преждевременным родам, внутриутробной гибели плода и отслойке плаценты
• Методы выявления
  • Тестирование проводится так же, как у небеременных: утренний забор крови на КАП и активность ренина (АРП) или его концентрацию (ПКР)
  • Подавленный ренин и уровень альдостерона ≥10 нг/дл (277 пмоль/л) указывают на положительный результат скрининга
  • Если наряду с высоким альдостероном (>20 нг/дл) присутствует спонтанная гипокалиемия, подтверждающие тесты на подавление не требуются
• Ограничения тестов на подавление
  • Тест со стимуляцией каптоприлом противопоказан при беременности
  • Инфузионный тест с физраствором может плохо переноситься пациентками
  • Возможным вариантом является измерение натрия и альдостерона в суточной моче при обычном потреблении соли

Классификация подтипов у беременных

• Визуализация
  • Методом выбора является МРТ брюшной полости без гадолиния
  • Следует избегать проведения КТ, сцинтиграфии с йодхолестерином и забора проб из вен надпочечников (ЗВН) во время беременности
  • Согласно руководству 2025 года, ЗВН можно не проводить пациенткам моложе 35 лет с тяжелым гиперальдостеронизмом и четкой односторонней аденомой на снимках МРТ

Резюме и рекомендации

Основные положения

• Причины и распространенность
  • Наиболее частыми причинами являются аденомы (АПА) и двусторонний идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА)
  • Распространенность заболевания значительно выше, чем считалось ранее, при этом нормокалиемия встречается чаще, чем классическая гипокалиемия
• Протокол выявления
  • Согласно руководству Эндокринологического общества 2025 года, тестирование на первичный альдостеронизм следует проводить всем пациентам с гипертензией
  • Идентификация заболевания критически важна из-за высокого сердечно-сосудистого риска по сравнению с обычной гипертензией

Лабораторные критерии

• Начальные показатели
  • Измерения АРП (или ПКР), КАП и калия сыворотки должны проводиться предпочтительно в 8:00 утра у сидячего пациента
  • Типичные значения для первичного альдостеронизма:
    • АРП ≤1 нг/мл/час; ПКР ≤8,2 мМЕ/л
    • КАП ≥10 нг/дл (иммуноанализ) или ≥7,5 нг/дл (масс-спектрометрия)
    • Соотношение КАП/АРП обычно >20 (иммуноанализ) или >15 (масс-спектрометрия)

Алгоритм обследования и классификации

• Подтверждение диагноза
  • Тесты на подавление альдостерона (пероральная солевая нагрузка или инфузионный тест) показаны при промежуточной вероятности заболевания, если пациент готов к операции
• Классификация подтипов
  • Первым шагом является КТ надпочечников для дифференциации аденомы от гиперплазии и исключения карциномы
  • При наличии аденом ≥1,5 см обязательно оценивается сопутствующая секреция кортизола
  • Забор проб из вен надпочечников (ЗВН) рекомендуется всем пациентам старше 35 лет, планирующим операцию, независимо от данных КТ
  • ЗВН может не потребоваться лицам моложе 35 лет с тяжелой формой болезни и макроаденомой размером 1–2 см на снимках

Первичное обследование на первичный альдостеронизм (ПА)

• Первичное обследование на первичный альдостеронизм (ПА) у взрослых
  • Данный алгоритм обобщает подход к первичному тестированию на ПА у взрослых. Многие эксперты согласны с тем, что начальное тестирование показано всем взрослым с гипертензией, учитывая высокую распространенность ПА, его недостаточную диагностику и возможность снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности с помощью таргетного лечения
  • Список сокращений:
    • АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина; АРО — альдостерон-рениновое отношение; БКК — блокатор кальциевых каналов; ПКР — прямая концентрация ренина; ENaC — эпителиальный натриевый канал; ИА — иммуноанализ; ВЭЖХ-МС/МС — жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия; АМКР — антагонист минералокортикоидных рецепторов; ПА — первичный альдостеронизм; АПР — активность ренина плазмы
  • * Большинство антигипертензивных препаратов могут мешать тестированию. Однако препараты часто не обязательно отменять для получения диагностических результатов, и результаты первичного тестирования могут помочь в принятии решения о целесообразности отмены потенциально мешающих препаратов на срок от 2 до 4 недель перед повторным тестированием
  • ¶ Бета-блокаторы и агонисты альфа-2 рецепторов центрального действия (например, клонидин) могут снижать ренин и повышать АРО. Однако эти эффекты не имеют клинического значения, поскольку у пациентов без ПА концентрация альдостерона не будет повышена, в то время как у пациентов с ПА повышенный уровень альдостерона все равно будет очевиден
  • Δ Клиническое подозрение на ПА обычно выше при наличии любого из следующих признаков:
    • Спонтанная гипокалиемия
    • Резистентная к лечению гипертензия
    • Более молодой возраст (например, <50 лет)
    • Если ни один из этих признаков не присутствует, подозрение на ПА обычно низкое
  • ◊ ИА менее чувствителен, чем ВЭЖХ-МС/МС для измерения альдостерона. Поэтому, если уровень альдостерона близок к диагностическому порогу, повторное тестирование обосновано
  • § Повышенное АРО может подтверждать диагноз ПА, но не является обязательным. Это отношение зависит от клинических, лабораторных и аналитических переменных. Поэтому авторы UpToDate используют абсолютные значения альдостерона и ренина для интерпретации этого отношения, а не используют АРО изолированно

Алгоритм выбора начальной терапии при вероятном первичном альдостеронизме (ПА)

• Выбор начальной терапии для взрослых с вероятным первичным альдостеронизмом (ПА)
  • Данный алгоритм обобщает подход к выбору лечения для взрослых, у которых на основании первичного обследования вероятен ПА. Он предназначен для использования совместно с материалами UpToDate по диагностике и лечению ПА у взрослых
  • Список сокращений:
    • АПА — альдостерон-продуцирующая аденома; СВН — селективный венозный забор крови из надпочечников; КТ — компьютерная томография; ПКР — прямая концентрация ренина; ИА — иммуноанализ; ВЭЖХ-МС/МС — жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия; АМКР — антагонист минералокортикоидных рецепторов; ПА — первичный альдостеронизм; АПР — активность ренина плазмы
  • * Классификация подтипа проводится для дифференциации АПА от двусторонней гиперплазии надпочечников. Она не требуется пациентам, которые не рассматривают или не являются кандидатами на хирургическое лечение
    • У пациентов с подозрением на семейный гиперальдостеронизм также следует провести генетическое тестирование.
    • Показания к генетическому тестированию включают возраст <20 лет и семейный анамнез ранней гипертензии или ПА
  • ¶ Если КТ надпочечников показывает одностороннюю аденому диаметром ≥1,5 см, перед СВН следует провести обследование на предмет сопутствующей секреции кортизола
    • Если присутствует автономная сопутствующая секреция кортизола, СВН не требуется, так как адреналэктомия показана для лечения гиперкортицизма
    • Если образование надпочечника имеет признаки, указывающие на адренокортикальный рак (например, размер >4 см, неправильная форма, высокая плотность на КТ), обычно требуется биохимическое обследование на феохромоцитому и односторонняя адреналэктомия, а СВН проводить не следует
  • Авторы UpToDate проводят СВН, даже если КТ надпочечников не выявляет аденому, так как некоторые АПА меньше предела обнаружения КТ-визуализации
    • Если СВН недоступно, консервативное лечение АМКР является обоснованным вариантом
    • Альтернативно, для пациентов с тяжелым ПА и односторонней аденомой может быть проведена односторонняя адреналэктомия, однако важно понимать, что узел может быть нефункционирующим и операция может не привести к излечению

Пороговые значения АРО в зависимости от метода анализа и того, измеряются ли КАП*, АПР и ПКР в традиционных единицах или единицах СИ

Интерпретация пороговых значений АРО

• Данная таблица систематизирует критические уровни альдостерон-ренинового отношения (АРО) для скрининга на первичный альдостеронизм
• Список сокращений:
  • КАП — концентрация альдостерона в плазме
  • АПР — активность ренина плазмы
  • ПКР — прямая концентрация ренина
• Методологические особенности:
  • * Значения ПКР могут варьировать в зависимости от используемого коммерческого набора для анализа
  • ¶ Выделенные жирным шрифтом значения (30 для КАк в нг/дл и 750 для КАк в пмоль/л) наиболее часто используются в качестве общепринятых пороговых величин в клинической практике
• Единицы измерения:
  • Традиционные единицы (нг/дл, нг/мл/час) остаются стандартом во многих лабораториях, однако переход на единицы СИ требует точного пересчета согласно приведенной сетке

Отношения альдостерона в венах надпочечников у пациентов с односторонними АПА, двусторонней ИГП и односторонней ПГН

• В период с 1990 по 2003 год 203 пациента прошли процедуру селективного забора крови из вен надпочечников (СВН)
• Успешная двусторонняя катетеризация вен надпочечников была достигнута у 95,6% пациентов
• Чувствительность и специфичность отношения латерализации КАк*, скорректированного по кортизолу, >4,0 для одностороннего заболевания составляют 95,2% и 100% соответственно
• Закрашенные символы указывают на то, что диагноз был подтвержден хирургически

Мочеполовая анатомия: Селективный забор крови из вен надпочечников (СВН)

• Селективный забор крови из вен надпочечников (СВН) может быть выполнен путем одновременной или последовательной канюляции вен надпочечников

• • Как показано на изображении, используется чрескожный доступ через бедренную вену
  • Под рентгеноскопическим контролем правильное положение кончика катетера подтверждается введением небольшого количества контрастного вещества
  • Путем мягкой аспирации кровь забирается из обеих вен надпочечников и наружной подвздошной вены
  • Правую вену надпочечника бывает трудно катетеризировать, так как она имеет малый калибр, небольшую длину и угловатый ход
  • Малая длина правой вены надпочечника проблематична, так как она может не обеспечивать стабильное положение катетера во время дыхательных движений
  • Левая вена надпочечника является притоком нижней диафрагмальной вены, и образец крови слева обычно получают из общего ствола нижней диафрагмальной вены непосредственно проксимальнее впадения левой вены надпочечника
  • При технике последовательного забора используется только одно место пункции бедренной вены, и сначала забирается кровь из правой вены надпочечника, так как это обычно занимает больше времени
  • Затем с помощью другого катетера быстро забирается кровь из левой вены надпочечника, после чего — из наружной подвздошной вены
  • Концентрации альдостерона и кортизола измеряются во всех трех точках
  • Поскольку требуются абсолютные значения, образцы крови должны исследоваться в серийных разведениях: 1:1, 1:10 и 1:50
  • Частота осложнений при СВН очень низка в центрах с опытными интервенционными радиологами

Карцинома надпочечника

• КТ органов брюшной полости демонстрирует крупную инвазивную левостороннюю альдостерон-продуцирующую адренокортикальную карциному

Альдостерон-продуцирующая аденома

• КТ органов брюшной полости демонстрирует гиподенсное образование правого надпочечника размером 1,5 см у пациента с биохимически подтвержденным первичным альдостеронизмом

Введение

• Определение и механизмы
  • Гипонатриемия, определяемая как концентрация натрия в сыворотке крови ниже 135 мэкв/л, обычно вызвана нарушением нормальной экскреции воды
  • У здоровых людей потребление воды не приводит к гипонатриемии, так как подавление высвобождения аргинин-вазопрессина (АВП; также известного как антидиуретический гормон) позволяет выводить избыток воды с разбавленной мочой
• Нарушение экскреции воды
  • Почечная экскреция воды нарушена у большинства пациентов с гипонатриемией, что обычно связано с неспособностью подавить секрецию АВП
  • Редкое исключение составляют пациенты с психозом и первичной полидипсией, которые потребляют такое количество жидкости, что возможности почек по ее выведению оказываются превышены даже при адекватном подавлении АВП
• Диагностические особенности
  • У многих пациентов имеется одна причина гипонатриемии, однако иногда в снижение уровня натрия в плазме вносят вклад сразу несколько факторов
    • Например, у пациента с ВИЧ-инфекцией могут одновременно присутствовать гиповолемия, синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) и надпочечниковая недостаточность

Обзор диагностического подхода

• Первоочередные задачи
  • Оценка гипонатриемии должна следовать логической последовательности для получения ответов на несколько ключевых вопросов
  • Первым шагом является определение того, имеется ли у пациента псевдогипонатриемия, гипертоническая или изотоническая гипонатриемия, а не истинная гипотоническая гипонатриемия
• Анализ причин гипотонической гипонатриемии
  • После подтверждения гипотонической формы гипонатриемии необходимо оценить причину нарушения экскреции воды:
    • Значительно ли снижена скорость клубочковой фильтрации (СКФ)
    • Принимает ли пациент тиазидные диуретики
    • Находится ли пациент в отечном состоянии (например, при сердечной недостаточности или циррозе)
    • Имеется ли истинная гиповолемия и какова ее причина
    • Имеется ли синдром неадекватного антидиуреза (СНАД) и какова причина его возникновения

• Дифференциальная диагностика при максимально разбавленной моче
  • Если осмоляльность мочи оказывается минимальной (<100 мосмоль/кг), следует рассмотреть четыре возможности:
    • Имело ли место чрезмерное потребление воды, подавляющее нормальную способность к ее выведению
    • Был ли рацион дефицитным по белку, что резко ограничило выведение растворенных веществ с мочой
    • Измерялась ли осмоляльность мочи после того, как причина повышенного выброса АВП уже была устранена
    • Имеется ли у пациента «reset osmostat» (переустановка осмостата)

• Клиническая тактика
  • Ответы на эти вопросы дает целенаправленный сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные данные
  • Если подозревается острая гипонатриемия или у пациента присутствуют неврологические симптомы, терапия может потребоваться до завершения полного диагностического алгоритма

Первичная оценка

Общий подход

• Первые шаги диагностики
  • Первичный диагностический подход к взрослому пациенту с гипонатриемией состоит из направленного сбора анамнеза, физикального обследования и выборочных лабораторных тестов
  • Когда гипонатриемия обнаруживается впервые, ключевые особенности анамнеза и результаты нескольких лабораторных тестов обычно уже доступны и служат ориентиром для дальнейших действий
• Исключение гипертонической гипонатриемии
  • При наличии гипергликемии концентрацию натрия в сыворотке следует скорректировать с учетом уровня глюкозы, чтобы исключить гипертоническую гипонатриемию
  • Также на предмет изотонической или гипертонической гипонатриемии следует обследовать пациентов со следующими характеристиками:
    • Недавние операции с использованием больших объемов промывочной жидкости с низким содержанием электролитов (например, урологические или внутриматочные процедуры)
    • Лечение маннитолом, глицерином или внутривенным иммуноглобулином
    • Наличие липемической (жирной) сыворотки или обтурационной желтухи
    • Известная плазмоклеточная дискразия

• Гипотоническая гипонатриемия
  • Пациенты, у которых нет гипергликемии или вышеуказанных признаков, скорее всего, страдают гипотонической гипонатриемией

Анамнез и физикальное обследование

• Оценка объема жидкости
  • Анамнез потери жидкостей, богатых электролитами (рвота, диарея, прием диуретиков), может указывать на гиповолемию
  • Физикальные признаки дефицита внеклеточной жидкости включают снижение тургора кожи, низкое давление в яремных венах или ортостатическую гипотензию
• Образ жизни и сопутствующие заболевания
  • Необходимо уточнить данные о низком потреблении белка и/или высоком потреблении жидкости
  • Анамнез должен включать поиск признаков злокачественных новообразований, заболеваний ЦНС, легких, ВИЧ-инфекции, COVID-19, сердечной или печеночной недостаточности
• Лекарственный анамнез
  • Важно выявить прием тиазидных диуретиков, десмопрессина, экстази, а также антидепрессантов, антиэпилептиков и антипсихотиков
• Клинические признаки
  • Периферические отеки и асцит могут указывать на сердечную недостаточность, цирроз или почечную недостаточность
  • Симптомы и признаки могут указывать на надпочечниковую недостаточность или гипотиреоз
  • Оценка скорости развития гипонатриемии и тяжести симптомов необходима для выбора тактики терапии

Лабораторные исследования

• Первично доступные тесты
  • На момент постановки диагноза обычно доступны результаты базовой метаболической панели:
    • Глюкоза сыворотки
    • Креатинин сыворотки
    • Калий и бикарбонат сыворотки
  • Липемический вид сыворотки предполагает возможность изотонической гипонатриемии (псевдогипонатриемии)
• Когда измерять осмоляльность сыворотки
  • Осмоляльность сыворотки (норма 275–290 мосмоль/кг) не требуется всем пациентам, она измеряется в специфических сценариях
  • Тоничность (эффективная осмоляльность) определяет распределение воды между клетками и внеклеточной жидкостью
    • В отличие от осмоляльности, тоничность отражает только те растворенные вещества, которые не проходят свободно через клеточные мембраны (соли натрия, глюкоза)

Неэффективные осмоли

• Влияние мочевины и азотемии
  • При терминальной стадии болезни почек мочевина повышает измеренную осмоляльность, но не влияет на тоничность
    • Мочевина свободно проникает через мембраны и не заставляет воду выходить из клеток, поэтому она является неэффективным осмолем
  • Расчет тоничности при азотемии:
    • Тоничность = измеренная осмоляльность сыворотки — (АМК / 2.8)
• Влияние алкоголя
  • У пациентов с расстройством употребления алкоголя этанол может маскировать низкую осмоляльность, вызванную гипонатриемией
    • Этанол, как и мочевина, является неэффективным осмолем
  • Расчет тоничности при интоксикации этанолом:
    • Тоничность = измеренная осмоляльность сыворотки — (Этанол / 3.7)

Пациенты с потенциально нормальной или повышенной тоничностью плазмы

Общие сведения

• Распространенность типов гипонатриемии
  • Большинство пациентов имеют гипотоническую гипонатриемию
  • Анамнез, физикальный осмотр и первичные лабораторные данные могут указывать на наличие псевдогипонатриемии, гипертонической или изотонической гипонатриемии
• Клинические примеры
  • Липемическая сыворотка, обтурационная желтуха или моноклональная гаммапатия могут указывать на псевдогипонатриемию
  • Тяжелая гипергликемия или недавние операции на простате или матке могут быть причиной гипертонической или изотонической гипонатриемии

Псевдогипонатриемия

• Механизм возникновения
  • Гиперлипидемия или гиперпротеинемия снижают измеренную концентрацию натрия в сыворотке (и, следовательно, расчетную осмоляльность) при использовании определенных анализаторов
    • При этом значительных изменений концентрации натрия в водной фазе сыворотки или измеренной осмоляльности не происходит
• Диагностика
  • Расхождение между уровнем натрия, определенным на приборах по месту лечения (point-of-care), и значением из центральной лаборатории указывает на псевдогипонатриемию
    • Приборы по месту лечения не подвержены этому лабораторному артефакту

• Группы риска по псевдогипонатриемии
  • Пациенты с липемической сывороткой
    • Гипертриглицеридемия, достаточно тяжелая для развития клинически значимой псевдогипонатриемии, регистрируется в основном у пациентов с панкреатитом и диабетическим кетоацидозом
    • При использовании анализаторов электролитов, чувствительных к артефактам гиперлипидемии, повышение уровня триглицеридов плазмы на каждые 10 ммоль/л (886 мг/дл) снижает измеренную концентрацию натрия в сыворотке примерно на 1 мэкв/л
  • Пациенты с обтурационной желтухой
    • Псевдогипонатриемия может возникать у пациентов с обструкцией желчных путей или холестазом при экстремальном повышении общего холестерина сыворотки и высоком уровне липопротеина-X
      • Минимальный зарегистрированный уровень холестерина, вызвавший псевдогипонатриемию, составил 977 мг/дл (натрий 129 ммоль/л), максимальный — 4091 мг/дл (натрий 101 ммоль/л)
    • Липопротеин-X — это нерастворимое соединение, образующееся при рефлюксе неэтерифицированного холестерина и фосфолипидов в кровоток
    • В отличие от гипертриглицеридемии, высокий уровень липопротеина-X не вызывает видимого «молочного» (липемического) вида сыворотки
  • Пациенты с плазмоклеточными дискразиями
    • Псевдогипонатриемия может наблюдаться при миеломе с тяжелой гиперпротеинемией (обычно более 10 г/дл)
    • Увеличение концентрации белка в плазме на каждые 1 г/дл снижает концентрацию натрия примерно на 0,7 мэкв/л
    • Моноклональные белки могут дополнительно занижать показатели натрия в волюмометрических устройствах из-за гипервязкости и факторов, мешающих правильному разведению пробы

• Пациенты с гипергликемией
  • При выраженной гипергликемии повышение уровня глюкозы увеличивает тоничность сыворотки
  • Это приводит к перемещению воды из клеток во внеклеточное пространство, что расширяет его объем и тем самым снижает концентрацию натрия
• Пациенты после недавних урологических или гинекологических операций
  • Абсорбция растворов для ирригации, не проводящих ток (глицин, сорбитол или маннитол), во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии может снизить уровень натрия
  • Эти безнатриевые растворы увеличивают объем внеклеточной жидкости, вызывая разведение натрия
• Пациенты, получающие маннитол или внутривенный иммуноглобулин
  • Парентеральные формы иммуноглобулина часто содержат гипертонический маннитол, мальтозу или сахарозу
  • Введение этих препаратов пациентам с нарушением функции почек может привести к развитию гипонатриемии

Изотоническая и гипертоническая гипонатриемия

• Гипергликемия
  • Повышение уровня глюкозы увеличивает тоничность сыворотки, что вытягивает воду из клеток во внеклеточное пространство и снижает концентрацию натрия
• Хирургические вмешательства
  • Абсорбция растворов для промывания (глицин, сорбитол или маннитол) во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии увеличивает объем внеклеточной жидкости без добавления натрия
• Медикаментозное воздействие
  • Внутривенный иммуноглобулин часто содержит гипертонический маннитол, мальтозу или сахарозу
  • Введение этих препаратов пациентам с нарушением функции почек может привести к развитию гипонатриемии

Пациенты с потенциально нормальной или повышенной тоничностью плазмы

Общие сведения

• Клиническая интерпретация типов гипонатриемии
  • Большинство пациентов с гипонатриемией имеют гипотоническую гипонатриемию
  • Однако данные анамнеза, физикального обследования и лабораторных исследований, доступные на начальном этапе, могут указывать на то, что у пациента может быть псевдогипонатриемия, гипертоническая или изотоническая гипонатриемия, а не гипотоническая форма
  • Например, пациенты с липемической сывороткой, обтурационной желтухой или анамнезом моноклональной гаммапатии могут иметь псевдогипонатриемию
  • Пациенты с тяжелой гипергликемией или недавними операциями на предстательной железе или матке могут иметь гипертоническую или изотоническую гипонатриемию

Пациенты с возможной псевдогипонатриемией

• Механизм лабораторного артефакта
  • Гиперлипидемия или гиперпротеинемия снижают концентрацию натрия в сыворотке при измерении на определенных анализаторах, не вызывая при этом серьезных изменений концентрации натрия в водной фазе сыворотки или измеренной осмоляльности
  • Этот лабораторный артефакт называется псевдогипонатриемией
• Диагностические особенности
  • Устройства для анализа по месту лечения не подвержены этому артефакту
  • Расхождение между концентрацией натрия, определенной таким устройством, и значением из центральной лаборатории должно наводить на мысль о псевдогипонатриемии
• Клинические группы
  • Пациенты с липемической сывороткой: тяжелая гипертриглицеридемия, приводящая к значимой псевдогипонатриемии, чаще всего встречается при панкреатите и диабетическом кетоацидозе
  • Пациенты с обтурационной желтухой: псевдогипонатриемия может возникать при механической желтухе или холестазе с экстремальным повышением общего холестерина и уровня липопротеина-X
    • Липопротеин-X представляет собой нерастворимое соединение, образующееся при забросе неэстерифицированного холестерина и фосфолипидов в кровоток
    • В отличие от гипертриглицеридемии, высокий уровень липопротеина-X не делает сыворотку липемической на вид
  • Пациенты с плазмоклеточной дискразией: артефакт может возникать при миеломе с тяжелой гиперпротеинемией, обычно более 10 г/дл
    • Помимо уменьшения содержания воды в плазме, моноклональные белки могут искажать результаты из-за гипервязкости и других факторов, мешающих правильному разведению образца

Изотоническая или гипертоническая гипонатриемия

• Гипергликемические пациенты
  • При выраженной гипергликемии повышение уровня глюкозы повышает тоничность сыворотки
  • Это вытягивает воду из клеток, расширяет объем внеклеточной жидкости и тем самым снижает концентрацию натрия в сыворотке
• Пациенты с недавними операциями на простате или матке
  • Абсорбция непроводящих растворов глицина, сорбитола или маннитола для промывания во время трансуретральной резекции или гистероскопии может снизить уровень натрия
  • Это происходит за счет увеличения объема внеклеточной жидкости данными безэлектролитными растворами
• Пациенты, получающие маннитол или внутривенный иммуноглобулин
  • Парентеральные формы иммуноглобулина обычно суспендированы в гипертоническом маннитоле, мальтозе или сахарозе
  • Введение этих препаратов пациентам с нарушенной функцией почек может привести к развитию гипонатриемии

Пациенты с гипотонической гипонатриемией

Начальные ориентиры

• Доступные данные
  • Концентрация креатинина в сыворотке (используемая для оценки скорости клубочковой фильтрации, СКФ) и лекарственный анамнез пациента обычно доступны в момент обнаружения гипонатриемии
  • Как выраженное снижение СКФ, так и прием тиазидных диуретиков нарушают способность почек нормально разбавлять мочу и являются важными причинами гипотонической гипонатриемии
• Показания к дополнительному обследованию
  • Дополнительная оценка требуется пациентам, которые не имеют выраженного снижения СКФ и не принимают тиазиды, а также если анамнез и осмотр указывают на иные причины (например, периферические отеки, рак легкого, рвота, психотические расстройства)

Специфические группы пациентов

• Пациенты с выраженным снижением СКФ
  • Способность выводить свободную воду не нарушается значительно при легкой и умеренной почечной недостаточности
  • При терминальной стадии почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин) минимальная осмоляльность мочи возрастает до 200–250 мосмоль/кг, что ведет к задержке воды и развитию гипонатриемии
• Пациенты, принимающие тиазиды
  • Гипонатриемия является осложнением терапии тиазидными диуретиками и может быть тяжелой
  • Дифференциальная диагностика с синдромом неадекватной антидиуреза (СНАД) затруднена, так как оба состояния могут проявляться эуволемией и низким уровнем мочевины
  • Диагноз подтверждается только в том случае, если отмена препарата приводит к нормализации уровня натрия в сыворотке

Прочие пациенты

• Роль антидиуретического гормона (АДГ)
  • Гипонатриемия чаще всего вызвана СНАД или снижением эффективного объема артериальной крови, что связано со стойким выбросом аргинина вазопрессина (АВП)
  • Снижение перфузии тканей является мощным стимулом для секреции АВП
• Пациенты с отеками и/или асцитом
  • Основными причинами в этой группе являются сердечная недостаточность и цирроз печени
  • Несмотря на увеличение общего объема жидкости, давление, фиксируемое барорецепторами, снижено, что провоцирует выброс АВП и гипонатриемию
• Пациенты без отеков
  • Такие пациенты могут быть либо эуволемичными, либо гиповолемичными
  • Оценка включает обязательное измерение концентрации натрия в моче для различения этих состояний

Анализ концентрации натрия и хлорида в моче

• Признаки явной гиповолемии
  • Низкий натрий мочи (<25 мэкв/л): обычно указывает на потери через ЖКТ (диарея) или перемещение жидкости в «третье пространство» (панкреатит)
  • Высокий натрий (>40 мэкв/л) при низком хлориде мочи (<25 мэкв/л): наблюдается при метаболическом алкалозе, вызванном рвотой
  • Высокий натрий и хлорид (>40 мэкв/л): характерно для почечных потерь солей, чаще всего при приеме диуретиков, первичной надпочечниковой недостаточности или церебральном синдроме потери соли
• Признаки кажущейся эуволемии
  • Большинство таких пациентов имеют СНАД, однако причинами могут быть первичная полидипсия, истощение, дефицит глюкокортикоидов или тяжелый гипотиреоз
  • Натрий мочи помогает отличить гиповолемию от эуволемии: среднее значение при СНАД составляет около 72 мэкв/л по сравнению с 18 мэкв/л при скрытой гиповолемии
• Ограничения использования фракционной экскреции натрия (ФЭНа)
  • ФЭНа не используется для оценки волемического статуса у пациентов с нормальной или умеренно нарушенной функцией почек
  • Значение ФЭНа ниже 1 процента не является индикатором дефицита объема при сохранной СКФ и может ошибочно привести к диагнозу гиповолемии у пациентов с СНАД

Интерпретация показателей мочи у пациентов без отеков

Низкий натрий и низкая осмоляльность мочи

• Клиническое значение
  • У некоторых пациентов с кажущейся эуволемией наблюдаются одновременно низкий натрий мочи и низкая осмоляльность мочи
  • Эти находки могут предвещать резкое увеличение диуреза (>100 мл/час) и спонтанное повышение уровня натрия в сыворотке даже без введения солевых растворов
  • Слишком быстрая коррекция гипонатриемии (особенно при исходном уровне <120 мэкв/л) может привести к развитию синдрома осмотической демиелинизации (СОД)
• Основные причины низкого натрия (<25 мэкв/л) и низкой осмоляльности (<100 мосмоль/кг)
  • Первичная полидипсия: потребление воды превышает выделительную способность почек при нормальном разведении мочи
  • Низкое потребление растворенных веществ (поттомания любителей пива или диета «чай с тостами»): крайне низкое потребление белка и соли ограничивает способность почек выводить свободную воду
    • Расчет суточной экскреции мочевины помогает оценить потребление белка:
      • Суточная экскреция мочевины (ммоль/сут) = [Мочевина мочи, ммоль/л] × Суточный объем мочи (л)
      • Экскреция мочевины менее 150 ммоль в сутки указывает на экстремально низкое потребление белка
  • Период после устранения стимула к секреции АВП: например, после восполнения объема при гиповолемии или отмены препарата, вызвавшего СНАД
  • «Reset osmostat» (перенастройка осмостата): осморецепторы подавляют АВП, но при более низком пороге натрия, чем в норме
  • Скрытый прием диуретиков: следует подозревать при ежедневных колебаниях электролитов, эпизодической гипокалиемии и метаболическом алкалозе

Высокий натрий и высокая осмоляльность мочи

• Синдром неадекватного антидиуреза (СНАД)
  • Наиболее частая причина гипонатриемии у эуволемичных пациентов с высокой осмоляльностью мочи (>300 мосмоль/кг) и натрием мочи >40 мэкв/л
  • СНАД часто сопровождается гипоурикемией (мочевая кислота <4 мг/дл) и низким уровнем азота мочевины крови (BUN <5 мг/дл) из-за повышенного клиренса этих веществ
    • Повышенный клиренс мочевой кислоты подтверждается высокой фракционной экскрецией мочевой кислоты (FEUA >10–12%)

• Другие причины
  • Тяжелый гипотиреоз: может вызывать гипонатриемию, особенно при наличии микседемы
  • Дефицит кортизола: вторичная надпочечниковая недостаточность (гипопитуитаризм) проявляется как эуволемичная гипонатриемия с признаками, идентичными СНАД
    • В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности, дефицит альдостерона здесь отсутствует

Низкий натрий и высокая осмоляльность мочи

• Дифференциальная диагностика с помощью физиологического раствора
  • У пациентов со СНАД и крайне низким потреблением соли натрий мочи может быть низким
  • Инфузия изотонического физраствора помогает уточнить диагноз (проводится с крайней осторожностью при риске СОД):
    • При СНАД: натрий мочи вырастет, но осмоляльность мочи останется высокой, а натрий сыворотки может даже снизиться
    • При гиповолемии: стимул к секреции АВП исчезнет, моча станет максимально разбавленной (<100 мосмоль/кг), и натрий сыворотки начнет быстро расти

Аномалии калия и бикарбоната

• Диагностические паттерны
  • Метаболический алкалоз и гипокалиемия указывают на использование диуретиков или рвоту
  • Метаболический ацидоз и гипокалиемия указывают на диарею или злоупотребление слабительными
  • Метаболический ацидоз и гиперкалиемия (при норме почек) предполагают первичную надпочечниковую недостаточность
  • При СНАД уровни бикарбоната и калия обычно остаются в пределах нормы

Резюме и рекомендации

Первичная диагностическая оценка

• Общий алгоритм
  • Начальный подход к взрослому пациенту с гипонатриемией включает направленный анамнез, физикальное обследование и выбранные лабораторные тесты
  • При первичном обнаружении гипонатриемии элементы анамнеза и результаты базовых тестов обычно уже доступны и определяют дальнейшую диагностическую тактику
• Исключение негипотонических форм
  • При наличии гипергликемии концентрацию натрия следует скорректировать с учетом уровня глюкозы для исключения гипертонической гипонатриемии
    • Рекомендуется использовать следующее соотношение: концентрация натрия снижается примерно на 2 мэкв/л на каждые 100 мг/100 мл (5,5 ммоль/л) повышения концентрации глюкозы
  • Псевдогипонатриемия возможна у пациентов с липемической сывороткой, тяжелой обтурационной желтухой или плазмоклеточной дискразией
    • Этот лабораторный артефакт возникает при измерении натрия методами пламенной фотометрии или непрямой потенциометрии, когда твердая фаза сыворотки увеличена из-за высокого уровня триглицеридов, липопротеина-X или белка

• • • Использование прямых ион-селективных электродов (в анализаторах газов крови и устройствах по месту лечения) позволяет измерить истинную концентрацию натрия

• • Изотоническая или гипертоническая гипонатриемия вероятна после операций с использованием безэлектролитных промывных растворов, а также при лечении маннитолом, глицерином или внутривенным иммуноглобулином

Оценка пациентов с гипотонической гипонатриемией

• Факторы почечной функции и лекарств
  • Важными причинами гипотонической гипонатриемии являются выраженное снижение СКФ и прием тиазидных диуретиков
• Дальнейшая тактика в зависимости от волемического статуса
  • Пациенты с отеками: наличие периферических отеков и/или асцита при сердечной недостаточности или циррозе указывает на тяжелое течение основного заболевания
  • Пациенты без отеков: могут быть эуволемичными или гиповолемичными
    • При наличии клинических признаков гиповолемии измерение концентрации натрия и хлорида в моче помогает различить внепочечные и почечные потери жидкости
    • Большинство пациентов, выглядящих эуволемичными, имеют синдром неадекватного антидиуреза (СНАД)
    • Реже причиной эуволемичной гипонатриемии могут быть первичная полидипсия, истощение, дефицит глюкокортикоидов или тяжелый гипотиреоз
    • Дальнейшее обследование включает измерение натрия и осмоляльности мочи, а также уровней кортизола и тиреотропного гормона (ТТГ)

Определение причины гипонатриемии у взрослых 

• АКТГ: адренокортикотропный гормон
• АД: артериальное давление
• ВВИГ: внутривенный иммуноглобулин
• СНСАД: синдром неадекватного антидиуреза
• ТТГ: тиреотропный гормон
• ТУРП: трансуретральная резекция простаты*
• Простая и удобная коррекция уровня натрия в сыворотке при гипергликемии: прибавляйте 2 мЭкв/л к уровню натрия в сыворотке на каждые 100 мг/дл (5,55 ммоль/л) глюкозы сыворотки сверх нормального значения
• ¶ Нарушение экскреции воды при почечной недостаточности возникает при выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации. Пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения скорости клубочковой фильтрации обычно способны выводить водную нагрузку. Измеренная осмоляльность плазмы может быть высокой у пациентов с почечной недостаточностью из-за высоких концентраций мочевины. Однако мочевина является неэффективным осмолем, и у таких пациентов наблюдается гипотоническая гипонатриемия, даже если осмоляльность плазмы в норме
• Δ Гипонатриемия, индуцированная тиазидными диуретиками, может быть затяжной. Обширное обследование на наличие других этиологий может быть отложено на несколько недель у пациентов с умеренной гипонатриемией
• ◊ Пациенты с гиповолемической гипонатриемией вследствие приема диуретиков могут иметь низкий уровень натрия в моче, если действие диуретика прекратилось
• § Если уровень натрия в сыворотке составляет 125 мЭкв/л или менее, мы не вводим изотонический раствор. У таких пациентов обследование можно отложить до тех пор, пока уровень натрия не будет медленно поднят до более высоких значений
• ¥ Хотя пациенты с гипонатриемией вследствие сердечной недостаточности или цирроза обычно имеют клинически выраженные отеки, гиповолемия не всегда может быть очевидна при клиническом осмотре. Таким образом, у пациента, который кажется эуволемичным, но чьи биохимические показатели мочи соответствуют гиповолемии, инфузия изотонического раствора (например, 1 литр в течение одного часа) может быть полезна

Основные причины гипотонической гипонатриемии

Осмотическая регуляция секреции АВП и жажды

• Взаимосвязь между концентрацией АВП в плазме и осмоляльностью плазмы у здоровых людей, у которых осмоляльность плазмы изменялась путем варьирования состояния гидратации
• Осмотический порог для возникновения жажды на несколько мосмоль/кг выше, чем порог для секреции АВП

Гиповолемический стимул для секреции АДГ

• Взаимосвязь между концентрацией АДГ в плазме и изоосмотическими изменениями объема крови у крысы
• Намного более высокие уровни АДГ могут наблюдаться при гиповолемии, чем при гиперосмоляльности, хотя требуется относительно значительное падение объема крови, прежде чем этот ответ будет запущен

Введение

• Распространенность и основные причины
  • Гиперкальциемия является относительно распространенной клинической проблемой
  • Среди всех причин гиперкальциемии наиболее часто встречаются первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования, на долю которых приходится более 90 процентов случаев
  • Следовательно, диагностический подход к гиперкальциемии обычно включает разграничение этих двух состояний
• Дифференциальная диагностика
  • Различить эти состояния обычно не составляет труда
  • К тому времени, когда злокачественное новообразование вызывает гиперкальциемию, оно часто уже клинически очевидно
  • Пациенты с гиперкальциемией, вызванной злокачественным процессом, обычно имеют более высокие концентрации кальция и более выраженные симптомы, чем лица с первичным гиперпаратиреозом
• Клинический контекст
  • Хотя гиперкальциемия у в остальном здоровых амбулаторных пациентов обычно обусловлена первичным гиперпаратиреозом, а злокачественные новообразования чаще ответственны за гиперкальциемию у госпитализированных больных, необходимо учитывать и другие потенциальные причины (таблица 1)

Верификация повышенного уровня кальция

• Первый шаг оценки
  • Первым шагом в обследовании пациента с гиперкальциемией является верификация истинного повышения концентрации кальция в сыворотке крови с помощью повторного измерения
  • По возможности, любые лекарственные препараты или добавки, которые могут вызывать гиперкальциемию (таблица 1), следует отменить до повторного лабораторного тестирования
  • Также следует изучить предыдущие значения сывороточного кальция, если они доступны
• Нормальный уровень сывороточного альбумина
  • Для большинства пациентов с нормальным уровнем сывороточного альбумина общий сывороточный кальций может быть использован как для первичного, так и для повторного измерений
• Аномальный уровень сывороточного альбумина
  • Ионизированный кальций является лучшим тестом для подтверждения гиперкальциемии у пациентов с отклонениями в уровне альбумина, так как он измеряет биологически активный (свободный) кальций
    • Поскольку 40–45 процентов кальция в сыворотке связано с альбумином, общая концентрация кальция будет изменяться параллельно концентрации альбумина и может неточно отражать физиологически важную концентрацию ионизированного кальция
  • Гипоальбуминемия (например, вследствие хронического заболевания или истощения) приводит к снижению общего кальция за счет сокращения связывания с альбумином
    • В этой ситуации тяжесть гиперкальциемии может быть недооценена, а диагноз — полностью пропущен, так как общий кальций может быть в норме при повышенном ионизированном кальции
  • Гиперальбуминемия (например, при тяжелом обезвоживании) сопровождается повышением общего кальция без роста ионизированного кальция
    • Это явление называется псевдогиперкальциемией (или ложной гиперкальциемией)
  • Редкие случаи гипергаммаглобулинемии при множественной миеломе могут сопровождаться повышением общего кальция за счет связывания с аномальными глобулинами (парапротеинами) при нормальном ионизированном кальции

• Отсутствие возможности измерения ионизированного кальция
  • Если лаборатория, надежно измеряющая ионизированный кальций, недоступна, общий кальций следует скорректировать с учетом отклонений уровня альбумина
  • Традиционно используемая формула предполагает, что уровень сывороточного кальция падает на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина
    • Ни одна из существующих формул не является универсально приемлемой, так как авидность (сила связывания) кальция с альбумином возрастает по мере снижения уровня самого альбумина

Определение этиологии

Клиническая оценка

• Общий подход
  • Гиперкальциемия имеет множество причин, и этиология часто очевидна из анамнеза и физикального обследования.
  • При симптоматической гиперкальциемии или уровне кальция >14 мг/дл (3,5 ммоль/л) лечение не следует откладывать до получения результатов лабораторных тестов (алгоритм 1)
• Хроническое течение и степень тяжести
  • Длительная, бессимптомная, легкая гиперкальциемия (<11 мг/дл [2,75 ммоль/л]) характерна для первичного гиперпаратиреоза или семейной гипокальциурической гиперкальциемии (СГГ)
    • Признаки СГГ: молодой возраст начала (до 30 лет), семейный анамнез и отсутствие симптомов
  • Значения кальция выше 13 мг/дл (3,25 ммоль/л) более характерны для гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями
  • Пациенты с гиперкальциемией при раке обычно имеют быстрое нарастание уровня кальция, более выраженные симптомы и плохой прогноз

• Сопутствующие заболевания и анамнез
  • Хронические гранулематозные расстройства (саркоидоз), иммобилизация (особенно у молодых) или активный гипертиреоз указывают на потенциальную причину
  • Пищевой кальций редко вызывает гиперкальциемию у здоровых людей
  • Важно проанализировать принимаемые препараты (рецептурные, добавки, травы) для исключения молочно-щелочного синдрома и лекарственной гиперкальциемии
    • К лекарствам, вызывающим гиперкальциемию, относятся: тиазидные диуретики, литий, терипаратид, абалопаратид, избыток витамина А или витамина D

Лабораторная диагностика

• Дифференциация по уровню ПТГ
  • Первоочередная цель — отличить гиперкальциемию, опосредованную паратиреоидным гормоном (ПТГ), от независимой от ПТГ
  • Ключевым шагом является одновременное измерение уровня сывороточного ПТГ и кальция (ионизированного или скорректированного по альбумину) (алгоритм 1)
  • У пациентов со злокачественными опухолями частота первичного гиперпаратиреоза выше, чем в общей популяции
• Повышенный уровень паратиреоидного гормона
  • Явно повышенная концентрация ПТГ на фоне гиперкальциемии с высокой вероятностью указывает на первичный гиперпаратиреоз
    • Эктопическая секреция ПТГ злокачественной опухолью встречается крайне редко
• Нормальный или минимально повышенный уровень ПТГ
  • Примерно у 10–20% пациентов с первичным гиперпаратиреозом уровень ПТГ находится в верхнем диапазоне нормы (например, 35–65 пг/мл при норме 10–60 пг/мл)
  • Неадекватно «нормальный» ПТГ при гиперкальциемии является патологией, и первичный гиперпаратиреоз остается наиболее вероятной причиной
  • В этой ситуации следует измерить экскрецию кальция с мочой (суточная моча или кальций-креатининовое соотношение) для исключения СГГ (алгоритм 2)
• Низкий уровень ПТГ
  • Низкий или низко-нормальный уровень интактного ПТГ (ниже 20 пг/мл) свидетельствует о гиперкальциемии, не связанной с ПТГ

Метаболиты витамина D и ПТГ-подобный протеин

• Обследование при низком ПТГ
  • При уровне ПТГ <20 пг/мл и отсутствии явной опухоли необходимо измерить 25-гидроксивитамин D (25[OH]D), 1,25-дигидроксивитамин D и ПТГ-подобный протеин (ПТГрП) (алгоритм 1)
• 25(OH)D и 1,25-дигидроксивитамин D
  • Повышение 25(OH)D указывает на интоксикацию витамином D (обычно при значениях >150 нг/мл [374 нмоль/л])
  • Повышение 1,25-дигидроксивитамина D (при отсутствии гиперпаратиреоза) может быть вызвано приемом метаболита, гранулематозными заболеваниями или лимфомой
    • Пациентам с повышенным 1,25-дигидроксивитамином D показана рентгенография грудной клетки для поиска саркоидоза или лимфомы
• ПТГ-подобный протеин (ПТГрП)
  • Повышенный ПТГрП указывает на гуморальную гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях (обычно солидные опухоли)
  • Большинство таких пациентов имеют клинически выраженный рак, при этом уровни ПТГ и 1,25-дигидроксивитамина D обычно подавлены

Дополнительные тесты

• Поиск иных причин
  • Если ПТГ, метаболиты витамина D и ПТГрП в норме, следует рассмотреть стимуляцию резорбции кости (миелома, тиреотоксикоз, иммобилизация) или скрытое потребление кальция при нарушении функции почек
• Специфические исследования
  • Для оценки на множественную миелому назначаются:
    • Электрофорез белков сыворотки (SPEP)
    • Электрофорез белков мочи (UPEP)
    • Свободные легкие цепи сыворотки
  • Если причины не найдены, определяются:
    • ТТГ (для исключения гипертиреоза)
    • Уровень витамина А

• Биохимические маркеры мочи и крови
  • Фосфат: гиперпаратиреоз и гуморальная гиперкальциемия часто сопровождаются гипофосфатемией. Уровень фосфата в норме или повышен при гранулематозах, интоксикации витамином D и тиреотоксикозе
  • Мочевой кальций: относительная гипокальциурия (<100 мг/сут) характерна для:
    • Молочно-щелочного синдрома
    • Приема тиазидных диуретиков
    • СГГ (фракционная экскреция кальция часто менее 1%)
  • Хлорид: уровень хлорида выше 103 мЭкв/л характерен для первичного гиперпаратиреоза, тогда как метаболический алкалоз типичен для молочно-щелочного синдрома

После постановки диагноза

Тактика ведения

• Цели терапии
  • Лечение гиперкальциемии должно быть направлено на снижение концентрации кальция в сыворотке крови
  • При возможности терапия должна включать коррекцию или смягчение течения основного заболевания

Информация для пациентов

• Типы материалов UpToDate
  • Пациентам предлагаются два вида образовательных материалов: «Основы» (The Basics) и «Больше чем основы» (Beyond the Basics)
• Характеристика уровней сложности
  • Материалы серии «Основы» написаны простым языком (уровень 5–6 классов) и отвечают на 4–5 ключевых вопросов о состоянии
    • Данные статьи лучше всего подходят для пациентов, которым нужен краткий обзор без сложной терминологии
  • Материалы серии «Больше чем основы» более подробные и объемные (уровень 10–12 классов)
    • Эти статьи предназначены для пациентов, желающих получить углубленную информацию и готовых к использованию медицинского жаргона
• Релевантные темы
  • Для данного раздела рекомендуется ознакомление с темой: «Обучение пациента: Гиперкальциемия (Основы)»

Резюме и рекомендации

Обзор диагностического подхода

• Основные принципы
  • Диагностика гиперкальциемии включает клиническую оценку и лабораторное тестирование для разграничения первичного гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований
  • На эти два состояния приходится более 90 процентов всех случаев заболевания
• Системный анализ
  • Остальные 10 процентов случаев могут быть вызваны множеством других причин (таблица 1), которые должны систематически рассматриваться и оцениваться согласно алгоритму (алгоритм 1)

Подтверждение гиперкальциемии

• Верификация данных
  • Первым шагом является подтверждение истинного повышения концентрации кальция с помощью повторного измерения
  • Используется либо определение ионизированного кальция, либо общий кальций, скорректированный по уровню альбумина
• Подготовка к тесту
  • Перед повторным забором крови следует по возможности отменить любые препараты или добавки, которые могут вызывать гиперкальциемию
  • Необходимо изучить предыдущие результаты анализов на кальций, если они доступны в истории болезни

Определение этиологии

• Клиническая оценка
  • Оценка длительности и тяжести состояния, наличия симптомов, сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза и принимаемых лекарств помогает определить причину (таблица 1)
• Лабораторная оценка по уровню ПТГ
  • Измерение уровня интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) имеет решающее значение для дифференциации ПТГ-опосредованных и ПТГ-независимых причин
• Интерпретация уровней ПТГ
  • Повышенный ПТГ: явно высокая концентрация ПТГ на фоне гиперкальциемии с высокой вероятностью указывает на первичный гиперпаратиреоз
  • Средне-нормальный или минимально повышенный ПТГ: значения в верхней половине нормы при гиперкальциемии являются патологическими и обычно указывают на первичный гиперпаратиреоз
    • У молодых пациентов (до 30 лет) или при наличии семейного анамнеза следует исключать семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (СГГ)
  • Низкий или низко-нормальный ПТГ: концентрация ниже 20 пг/мл не характерна для первичного гиперпаратиреоза
    • Такое состояние требует поиска иных причин, включая измерение метаболитов витамина D и ПТГ-подобного протеина (ПТГрП)

• Дополнительные исследования
  • Если диагноз остается неясным, следует рассмотреть проведение тестов на:
    • Уровень ТТГ (гипертиреоз)
    • Электрофорез белков сыворотки (SPEP) и мочи (UPEP), а также свободные легкие цепи (миелома)
    • Уровень витамина А (интоксикация)

Диагностический подход при гиперкальциемии у взрослых

• Диагностический подход к гиперкальциемии у взрослых
  • СГГ: семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; ПТГ: паратиреоидный гормон; ПТГрП: белок, родственный паратиреоидному гормону; SPEP: электрофорез белков сыворотки; UPEP: электрофорез белков мочи
  • * Некоторые лекарственные препараты, связанные с гиперкальциемией, включают тиазидные диуретики, литий, терипаратид, абалопаратид, избыток витамина А и избыток теофиллина
    • По возможности любой препарат или добавка, которые могут вызывать гиперкальциемию, должны быть отменены
  • ¶ Некоторые клиницисты определяют уровень ПТГ на этом этапе, при подтверждении первоначального повышенного уровня кальция
  • Δ Уровень ПТГ в сыворотке обычно составляет от 35 до 65 пг/мл при использовании метода, нормальный диапазон которого составляет от 10 до 60 пг/мл
  • ◊ Обратитесь к материалам UpToDate по первичному гиперпаратиреозу
  • § Подробности см. в материалах UpToDate по первичному гиперпаратиреозу и СГГ
  • ¥ Для выявления злокачественного новообразования оправдано дополнительное обследование
  • † Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке должен быть значительно повышен до развития гиперкальциемии
    • Хотя концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке, при которой обычно возникает гиперкальциемия, не определена, многие эксперты определяют интоксикацию витамином D как значение >150 нг/мл (374 нмоль/л)

Дифференциальная диагностика бессимптомного первичного гиперпаратиреоза и семейной гипокальциурической гиперкальциемии у взрослых

• Разграничение этих состояний критически важно, так как СГГ является доброкачественным наследственным заболеванием, которое обычно не требует паратиреоидэктомии и не излечивается ею
• Ca/Cr: соотношение кальций/креатинин; CaSR: кальций-чувствительный рецептор; СГГ: семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; ПТГ: паратиреоидный гормон
  • * Если пациент принимает тиазидный диуретик или литий, их следует отменить (если это возможно без ухудшения основного заболевания) и повторно измерить кальций и ПТГ через 3 месяца
  • Сохраняющаяся гиперкальциемия с повышенным или высоким-нормальным ПТГ после отмены препарата указывает на то, что препарат выявил скрытый первичный гиперпаратиреоз
  • ¶ Адекватное общее потребление кальция (диета плюс добавки) в этой ситуации составляет примерно от 800 до 1000 мг в день
  • Δ  Наличие семейного анамнеза бессимптомной гиперкальциемии, особенно у маленьких детей, свидетельствует в пользу СГГ
  • ◊ Большинству пациентов с первичным гиперпаратиреозом не требуется генетическое тестирование для подтверждения диагноза

Причины гиперкальциемии

Клинические проявления гиперкальциемии

Концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови при гиперкальциемии и гипокальциемии 

• Интерпретация концентраций ПТГ в зависимости от уровня общего кальция в сыворотке при различных заболеваниях:
  • Нормальные значения: диапазон нормы представлен в центральной области (белый прямоугольник)
  • Физиологическая кривая: сигмоидальная кривая (зеленые звезды) получена в ходе протокола инфузии цитрата кальция у 38 здоровых добровольцев
  • Гипопаратиреоз: значения ПТГ и кальция в сыворотке низкие (пустые синие квадраты)
  • Первичный гиперпаратиреоз: значения ПТГ и кальция в сыворотке высокие (синие закрашенные квадраты)
  • Злокачественная гиперкальциемия (не опосредованная ПТГ): концентрация кальция в сыворотке высокая, а уровень ПТГ адекватно низкий (красные круги)

Введение

• Распространенность и диагностика
  • Гипокалиемия является распространенной клинической проблемой, причину которой обычно можно определить на основании анамнеза (например, использование диуретиков, рвота или диарея)
  • Однако в некоторых случаях диагноз не является очевидным сразу
• Компоненты диагностической оценки
  • Диагностическая оценка пациента с гипокалиемией включает два основных компонента:
    • Оценка экскреции калия с мочой для разграничения почечных потерь калия (например, терапия диуретиками, первичный альдостеронизм) от других причин гипокалиемии
    • Оценка кислотно-щелочного состояния, так как некоторые причины гипокалиемии связаны с метаболическим алкалозом или метаболическим ацидозом

Регуляция экскреции калия

• Механизм почечной экскреции
  • Большая часть калия, фильтруемого в клубочках, реабсорбируется в проксимальном канальце и петле Генле
  • Основная часть экскретируемого калия поступает за счет канальцевой секреции главными клетками связующего канальца и коркового отдела собирательной трубки
• Роль альдостерона
  • Альдостерон играет центральную роль в процессе экскреции калия
  • Повышение уровня калия в плазме стимулирует секрецию альдостерона, который затем соответствующим образом увеличивает секрецию калия, чтобы вернуть его уровень в плазме к норме
• Почечный канальцевый ответ на дефицит калия
  • Реакция почек на истощение запасов калия носит двоякий характер:
  • Снижение секреции калия главными клетками — этот эффект опосредован, по крайней мере частично, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой
    • Гипокалиемия подавляет секрецию альдостерона, что приводит к снижению реабсорбции натрия главными клетками
    • Уменьшение реабсорбции натрия этими клетками ослабляет электрогенный стимул (отрицательный заряд просвета) для секреции калия через апикальные калиевые каналы
    • Дефицит калия увеличивает высвобождение ренина и образование системного ангиотензина II, который подавляет апикальные секреторные калиевые каналы, напрямую ингибируя секрецию калия
    • Гипокалиемия активирует Na-Cl котранспортер (NCC) в клетках дистальных извитых канальцев, что снижает доставку натрия к главным клеткам и ослабляет секрецию калия
  • Усиление активной реабсорбции калия вставочными клетками типа А — гипокалиемия активирует H-K-АТФазные насосы в апикальной мембране вставочных клеток типа А
    • Эти насосы, расположенные рядом с главными клетками, реабсорбируют калий и секретируют водород

Диагностика

Общие принципы оценки

• Анамнестические данные
  • Причина гипокалиемии обычно очевидна из анамнеза, например, при сообщениях пациента о рвоте, диарее или использовании петлевых либо тиазидных диуретиков
• Основные компоненты обследования
  • В случаях, когда причина неясна, диагностика включает два основных этапа:
    • Оценка экскреции калия с мочой для разграничения почечных потерь (например, терапия диуретиками, первичный альдостеронизм) от иных причин (например, потери через ЖКТ, трансклеточный сдвиг калия)
    • Оценка кислотно-щелочного состояния, так как некоторые причины гипокалиемии связаны с метаболическим алкалозом или ацидозом

• Лабораторные маркеры почечных потерь
  • Экскреция более 30 мэкв калия в сутки при 24-часовом сборе мочи указывает на неадекватную потерю калия почками
  • В качестве альтернативы можно использовать разовую порцию мочи: соотношение калия к креатинину более 13 мэкв/г (1,5 мэкв/ммоль) обычно свидетельствует о почечной потере калия
• Важность выявления перераспределения
  • Крайне важно отличать гипокалиемию, вызванную перераспределением (сдвигом в клетки), из-за риска развития рикошетной гиперкалиемии после восполнения запасов калия
    • У пациентов с периодическим параличом рикошетная гиперкалиемия (более 5 мэкв/л) может развиться даже после введения умеренных доз хлорида калия

Оценка экскреции калия с мочой

Общие сведения

• Взаимосвязь с гипокалиемией
  • После определения наличия почечных потерь калия оценка кислотно-основного статуса позволяет еще больше сузить дифференциальный диагноз
  • Гипокалиемия может сочетаться как с метаболическим ацидозом, так и с метаболическим алкалозом

Гипокалиемия с метаболическим ацидозом

• Основные причины
  • Сочетание гипокалиемии и метаболического ацидоза чаще всего указывает на одну из следующих патологий:
    • Дистальный (тип 1) или проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз
    • Диарею
    • Диабетический кетоацидоз
• Механизмы потерь
  • При почечном канальцевом ацидозе гипокалиемия обусловлена неспособностью почек адекватно реабсорбировать калий или секретировать ионы водорода
  • При диарее калий теряется через кишечник, а ацидоз возникает из-за потери бикарбонатов в стуле

Гипокалиемия с метаболическим алкалозом

• Дифференциальная диагностика
  • Данное сочетание является распространенным и требует измерения уровня хлоридов в моче для дальнейшего разграничения:
    • Низкий уровень хлоридов в моче (менее 20–25 мэкв/л) обычно указывает на рвоту, назогастральную аспирацию или предшествующее использование диуретиков
    • Высокий уровень хлоридов в моче (более 40 мэкв/л) свидетельствует о продолжающемся действии диуретиков, синдроме Барттера, синдроме Гительмана или состояниях с избытком минералокортикоидов (например, первичном альдостеронизме)

Оценка экскреции калия с мочой

• Методология
  • Лучшим методом оценки почечной экскреции калия является 24-часовой сбор мочи
  • В качестве альтернативы может использоваться концентрация калия или, что предпочтительнее, отношение калия к креатинину в разовой порции мочи

• Показатели 24-часовой мочи
  • Сбор суточной мочи — наиболее точный метод измерения экскреции калия
  • Здоровый человек при наличии дефицита калия, не связанного с почечными потерями, способен снизить экскрецию калия до уровня менее 25–30 мэкв в сутки
  • Более высокие значения указывают на вклад почечных потерь в развитие гипокалиемии
• Особенности при тяжелых состояниях
  • У пациентов с тяжелой гипокалиемией 24-часовой сбор часто непрактичен, так как требуется экстренное восполнение дефицита
  • В таких случаях концентрация калия в разовой порции может быть полезна, если:
    • Уровень натрия в моче выше 30–40 мэкв/л
    • Осмоляльность мочи выше осмоляльности плазмы (что исключает полиурию)

Разовая концентрация калия в моче

• Нормальные значения и интерпретация
  • Произвольное измерение концентрации калия в моче также может быть использовано в диагностике
  • Минимальная концентрация калия в моче, которая может быть достигнута при гипокалиемии, составляет от 5 до 15 мэкв/л
  • Некоторые специалисты полагают, что внепочечные потери присутствуют, если концентрация калия в моче составляет менее 15 мэкв/л, в то время как существенно более высокие значения указывают как минимум на компонент почечной потери
• Ограничения разовых измерений
  • Случайные измерения могут вводить в заблуждение, так как концентрация калия определяется как абсолютным количеством калия в моче, так и объемом мочи
  • Концентрация калия менее 15 мэкв/л может наблюдаться у пациентов с почечной потерей калия в двух случаях:
    • Если причина потери калия была устранена (например, действие диуретика прекратилось)
    • Если у пациента наблюдается полиурия, которая может быть вызвана нарушением концентрирующей способности почек или повышенной жаждой, индуцированной гипокалиемией
  • Концентрация калия в моче 40 мэкв/л, которая, казалось бы, указывает на почечную потерю, может представлять собой адекватное сохранение калия (20 мэкв в сутки), если объем мочи составляет всего 500 мл из-за низкого потребления воды
  • У пациентов с дефицитом объема жидкости доставка натрия и воды к дистальному участку секреции калия может быть существенно снижена
    • В этой ситуации концентрация калия в моче может быть относительно высокой из-за вторичного гиперальдостеронизма, но объем мочи и абсолютное количество выводимого калия будут относительно низкими
    • Для предотвращения этой диагностической ошибки экскреция натрия с мочой должна быть выше 30–40 мэкв в сутки

• Альтернативный диагностический подход
  • Различить внепочечные и почечные причины потери калия можно путем оценки реакции на введение препаратов калия
  • Пациенты с прекратившимися внепочечными потерями (например, после диареи) ответят на заместительную терапию повышением уровня сывороточного калия, который в конечном итоге вернется к норме
  • Аналогичная реакция будет наблюдаться при гипокалиемии, вызванной диуретиками, если их прием был прекращен
  • Напротив, восполнение калия у пациентов с продолжающимися почечными потерями лишь незначительно повысит уровень калия в сыворотке, после чего последует увеличение потерь калия с мочой, соответствующих потреблению, и меньшая степень гипокалиемии сохранится

Отношение калия к креатинину в моче

• Преимущества метода
  • Поскольку креатинин выделяется с почти постоянной скоростью, отношение калия к креатинину в моче нивелирует влияние вариаций объема мочи
  • Данное отношение в разовой порции мочи коррелирует с суточной экскрецией калия
• Пороговые значения
  • Отношение калия к креатинину обычно составляет менее 13 мэкв/г креатинина (1,5 мэкв/ммоль креатинина), когда гипокалиемия вызвана трансклеточным сдвигом, потерями через ЖКТ или предшествующим использованием диуретиков
  • Более высокие значения наблюдаются при активной почечной потере калия (включая прием диуретиков, когда их эффект на почки сохраняется)
• Клиническая значимость при параличах
  • Эффективность данного отношения была оценена в исследовании 43 пациентов с тяжелой гипокалиемией (1,5–2,6 мэкв/л), сопровождавшейся параличом
  • Отношение калия к креатинину надежно разделило 30 пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и 13 пациентов с гипокалиемией, вызванной преимущественно почечной потерей калия
    • У пациентов с периодическим параличом отношение было значительно ниже (11 против 36 мэкв/г креатинина)
    • Пороговое значение составило примерно 22 мэкв/г креатинина (2,5 мэкв/ммоль)

• Ограничения и особенности
  • Теоретическим ограничением является наличие у пациентов низкой экскреции креатинина, например, из-за очень низкой мышечной массы; в таких случаях предпочтительным тестом может быть транстубулярный градиент калия (ТТГК)
  • Отношение калия к креатинину может быть повышено у многих пациентов с желудочно-кишечными причинами гипокалиемии (например, при булимии или злоупотреблении слабительными)
    • Это связано с метаболическим алкалозом, который увеличивает фильтруемую нагрузку бикарбоната выше порога его реабсорбции, что усиливает секрецию калия в дистальных канальцах
    • В таких случаях может быть полезно отношение концентраций натрия и хлорида в моче
    • Пациенты с заболеваниями почечных канальцев (синдромы Гительмана и Барттера) имеют сопряженные потери натрия и хлорида (соотношение 1:1)
    • У пациентов с булимией наблюдается высокое «разобщенное» соотношение натрия к хлориду (примерно 5:1), а при злоупотреблении слабительными — низкое (примерно 0,4)

Транстубулярный градиент концентрации калия (ТТГК)

• Определение и формула
  • Еще одним широко используемым индексом экскреции калия с мочой является «транстубулярный градиент калия» (TTKG), который определяется следующим образом
    • ТТГК = (Кмочи х Осмоляльность сыворотки) / (Ккрови х Осмоляльность мочи)
• Интерпретация результатов
  • При отсутствии почечной потери калия ожидаемое значение ТТГК при гипокалиемии составляет менее 3–4
  • Значения выше этих показателей свидетельствуют о почечной потере калия
  • Несмотря на некоторые теоретические ограничения (неучет эффектов дистальной реабсорбции мочевины), ТТГК продолжает использоваться как индекс почечной потери калия в клинических исследованиях и на практике

Оценка кислотно-основного состояния

Общие принципы оценки

• Необходимые исследования
  • После измерения экскреции калия с мочой необходимо рассмотреть диагностические возможности на основе кислотно-основного статуса
  • Оценка должна включать измерение уровней бикарбоната сыворотки, альбумина, хлоридов
  • В ряде случаев показано определение pH мочи, электролитов мочи и анализ газов венозной или артериальной крови

Дифференциальная диагностика по типам нарушений

• Метаболический ацидоз
  • Низкая скорость экскреции калия с мочой у бессимптомного пациента предполагает потери через нижние отделы ЖКТ (например, злоупотребление слабительными или ворсинчатая аденома)
  • Почечная потеря калия (усиленная экскреция) чаще всего обусловлена диабетическим кетоацидозом либо почечным канальцевым ацидозом (ПКА) 1-го (дистального) или 2-го (проксимального) типа
• Метаболический алкалоз с низкой экскрецией калия
  • Может быть следствием скрытой рвоты (часто у пациентов с булимией) или приема диуретиков, если моча собрана после прекращения их действия
  • Реже такая картина встречается у некоторых пациентов при злоупотреблении слабительными

• Метаболический алкалоз с почечной потерей калия
  • При нормальном артериальном давлении: чаще всего вызван приемом диуретиков, рвотой, синдромом Гительмана или Барттера
    • В этой ситуации полезно измерение концентрации хлоридов в моче
    • Уровень хлоридов в моче низкий при рвоте, нормальный при синдромах Гительмана или Барттера и варьирует при приеме диуретиков
  • При наличии гипертензии: предполагает скрытую терапию диуретиками на фоне существующей гипертензии, реноваскулярное заболевание или одну из причин первичного избытка минералокортикоидов

Резюме

Общие сведения и оценка

• Основные компоненты диагностики
  • У большинства пациентов причина гипокалиемии очевидна из анамнеза (рвота, диарея, прием диуретиков)
  • В неясных случаях диагностика включает оценку экскреции калия с мочой и оценку кислотно-основного состояния
• Методы оценки экскреции калия
  • 24-часовой сбор мочи является наиболее точным методом
    • У здорового человека при внепочечных потерях экскреция снижается до уровня менее 25–30 мэкв/сут
  • Отношение калия к креатинину в разовой порции мочи является альтернативой
    • Значение менее 13 мэкв/г креатинина (1,5 мэкв/ммоль) указывает на трансклеточный сдвиг, потери через ЖКТ или прекращение действия диуретиков
    • Более высокие значения свидетельствуют о почечной потере калия

Интерпретация паттернов

• Кислотно-основные паттерны
  • Метаболический ацидоз с низкой экскрецией калия: потери через нижние отделы ЖКТ
  • Метаболический ацидоз с почечной потерей калия: диабетический кетоацидоз или ПКА (1-го или 2-го типа)
  • Метаболический алкалоз с низкой экскрецией калия: скрытая рвота или диуретики (после окончания эффекта)
  • Метаболический алкалоз с почечной потерей калия: диуретики, рвота, синдромы Гительмана/Барттера (при нормальном давлении) или избыток минералокортикоидов (при гипертензии)

• Роль натрия и хлорида мочи
  • При булимии концентрация натрия в моче может в пять раз превышать концентрацию хлорида
  • При злоупотреблении слабительными концентрация натрия существенно ниже концентрации хлорида
  • При почечных потерях калия (синдромы Гительмана/Барттера, дистальный ПКА, активная фаза диуретиков) концентрации натрия и хлорида в моче обычно эквивалентны

Транспорт ионов в главных клетках собирательных трубочек

• Схематическое представление транспорта натрия (Na+) и калия (K+) в реабсорбирующих натрий главных клетках собирательных трубочек
• Вход отфильтрованного натрия в эти клетки опосредован селективными натриевыми каналами в апикальной (просветной) мембране (эпителиальный натриевый канал [ENaC]); энергия для этого процесса обеспечивается благоприятным электрохимическим градиентом для натрия (электронегативность внутри клетки и низкая концентрация натрия в клетке)
• Реабсорбированный натрий выкачивается из клетки Na-K-АТФазным насосом в базолатеральной (перитубулярной) мембране
• Реабсорбция катионного натрия делает просвет электронегативным, создавая тем самым благоприятный градиент для секреции калия в просвет через калиевые каналы (ROMK и BK) в апикальной мембране
• Альдостерон после связывания с цитозольным минералокортикоидным рецептором (МР) приводит к усилению реабсорбции натрия и секреции калия путем увеличения как количества открытых натриевых каналов, так и количества Na-K-АТФазных насосов
• Калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен) действуют путем прямого ингибирования ENaC; антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР; включая спиронолактон, эплеренон и финеренон) действуют путем конкуренции с альдостероном за связывание с МР

Секретирующие кислоту интеркалярные клетки типа A

• Механизмы секреции ионов водорода (H+) и реабсорбции бикарбоната (HCO3−​) и калия (K+)
• Схематическое представление транспортных механизмов в интеркалярных клетках типа A, которые присутствуют от позднего дистального извитого канальца до начального отдела внутренней части собирательной трубки мозгового вещества
• Углекислый газ и вода соединяются с образованием угольной кислоты, которая затем диссоциирует на H+ и HCO3-; эта реакция катализируется карбоангидразой
• Ионы H+ секретируются в просвет H-АТФазными насосами в люминальной мембране, где они соединяются с мочевыми буферами для образования титруемой кислоты (например, превращают HPO4-2 в H2PO4-) и превращают NH3 в NH4+
• Под действием градиентов электрохимической концентрации клеточные ионы HCO3- поступают в перитубулярные капилляры в обмен на внеклеточный хлорид через Cl-HCO3 обменники на базолатеральной мембране
• H-K-АТФазные насосы, которые секретируют H+ и реабсорбируют K+, также присутствуют в люминальной мембране интеркалярных клеток типа A
• Количество и активность этих насосов увеличиваются при дефиците K+, что позволяет предположить их важность для сохранения калия

Введение

• Этиология и основные причины
  • Гипокальциемия имеет множество причин
  • Она может быть результатом недостаточной секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), резистентности к ПТГ, дефицита или резистентности к витамину D, нарушений метаболизма магния или внесосудистого отложения кальция
• Диагностический подход
  • Оценка пациента включает подтверждение наличия гипокальциемии с помощью повторного измерения и дифференциацию возможных этиологий
  • В ряде случаев диагноз может быть очевиден из анамнеза, например, при хронической болезни почек или послеоперационном гипопаратиреозе
  • Если причина не очевидна или требует подтверждения, показано проведение дополнительных биохимических тестов

Подтверждение гипокальциемии

• Первый шаг оценки
  • Первым этапом обследования является повторное измерение для подтверждения истинного снижения концентрации кальция в сыворотке крови
  • У большинства пациентов с нормальной концентрацией сывороточного альбумина для первичного и повторного измерений можно использовать показатель общего кальция
  • При наличии сомнений в диагнозе (из-за гипоальбуминемии, атипичных симптомов или минимального снижения уровня кальция) для повторного измерения следует получить показатель ионизированного кальция сыворотки
  • При отсутствии надежной лаборатории для измерения ионизированного кальция следует повторить измерение общего кальция и скорректировать его с учетом аномалий уровня альбумина

Специальные методы оценки

• Ионизированный кальций
  • Ионизированный кальций остается «золотым стандартом» оценки статуса кальция, так как измеряет биологически активную (свободную) фракцию
  • Данный анализ не проводится рутинно из-за высокой стоимости и строгих требований к хранению образца для поддержания pH 7,4
    • Важно учитывать, что сродство кальция к альбумину возрастает при алкалозе
    • Респираторный алкалоз может вызвать острое снижение уровня ионизированного кальция

• Гипоальбуминемия и коррекция кальция
  • При гипоальбуминемии концентрация общего кальция меняется параллельно уровню альбумина, что может не отражать физиологически важную концентрацию ионизированного кальция
  • Существует множество формул коррекции, но ни одна из них не является универсально приемлемой при сопоставлении с уровнем ионизированного кальция
• Традиционная формула коррекции
  • В клинической практике наиболее часто используется уравнение, предполагающее падение уровня кальция на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации альбумина
    • Например, если измеренный общий кальций составляет 8 мг/дл, а уровень альбумина на 2 г/дл ниже нормы, скорректированное значение составит 9,6 мг/дл (норма)
  • Современные исследования указывают на низкую точность этой оценки у различных групп пациентов, включая лиц в критическом состоянии и пациентов с терминальной стадией болезни почек

Определение этиологии гипокальциемии

Клинические ориентиры

• Анамнез и физикальное обследование
  • Этиология часто очевидна из истории болезни (например, хроническая болезнь почек или послеоперационный гипопаратиреоз)
  • Семейный анамнез может указывать на генетические причины:
    • Активирующая мутация рецептора, чувствительного к кальцию (аутосомно-доминантная гипокальциемия [АДГ] 1-го типа)
    • Мутация молекулы GNA11 (АДГ 2-го типа) или псевдогипопаратиреоз
• Приобретенный гипопаратиреоз
  • Чаще всего является следствием хирургического повреждения желез при операциях на щитовидной или паращитовидных железах
    • Наличие шрама на шее является важным диагностическим признаком
  • Аутоиммунное поражение может быть изолированным или частью полигландулярного аутоиммунного синдрома 1-го типа
    • Сочетание с хроническим кожно-слизистым кандидозом и надпочечниковой недостаточностью указывает на этот синдром

• Другие факторы и признаки
  • Ряд лекарственных препаратов может вызывать снижение уровня кальция
  • Острые состояния, такие как панкреатит, рабдомиолиз или синдром лизиса опухоли, также приводят к гипокальциемии
  • При осмотре могут быть выявлены признаки скрытой тетании: симптомы Хвостека и Труссо

Лабораторная диагностика

• Уровень паратгормона (ПТГ)
  • Измерение интактного ПТГ — наиболее ценный тест для определения причины гипокальциемии
  • Интерпретация ПТГ возможна только при одновременном измерении уровня кальция:
    • Низкий или «нормальный» уровень ПТГ при гипокальциемии — признак гипопаратиреоза
    • Повышенный уровень ПТГ наблюдается при дефиците витамина D, болезнях почек и псевдогипопаратиреозе
• Роль магния
  • Гипомагниемия (менее 0,8 мэкв/л) вызывает гипокальциемию через резистентность к ПТГ или дефицит его секреции
  • Если причиной был дефицит магния, уровень кальция восстанавливается в течение нескольких часов после нормализации уровня магния
• Уровень фосфатов
  • Сочетание гипокальциемии и гиперфосфатемии (при норме почек) характерно для гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза
  • Низкий уровень фосфатов указывает на вторичный гиперпаратиреоз (часто из-за патологии витамина D)

Метаболиты витамина D

• Принципы оценки
  • Измерение 25(OH)D (кальцидиола) более информативно для диагностики дефицита витамина D, чем измерение 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола)
  • При дефиците витамина D уровень 25(OH)D низкий, тогда как 1,25-дигидроксивитамин D часто остается в норме или повышен из-за стимуляции ПТГ
• Диагностические паттерны
  • Низкий 25(OH)D и низкий фосфат — алиментарный дефицит витамина D, мальабсорбция или влияние лекарств (противосудорожные)
  • Нормальный/низкий 25(OH)D, низкий 1,25(OH)₂D и высокий фосфат — типично для хронической болезни почек
  • Нормальный/низкий 25(OH)D, низкий 1,25(OH)₂D и низкий фосфат — витамин D-зависимый рахит 1А типа

Резюме и рекомендации

Первоочередные действия

• Подтверждение гипокальциемии
  • Первым шагом в обследовании является повторное измерение для подтверждения истинного снижения концентрации кальция в сыворотке
  • У большинства пациентов с нормальным уровнем альбумина показатель общего кальция можно использовать как для первичного, так и для повторного анализов
• Действия при сомнениях в диагнозе
  • Если диагноз вызывает сомнения из-за гипоальбуминемии, отсутствия симптомов или минимального снижения кальция, следует измерить ионизированный кальций
  • При отсутствии возможности измерить ионизированный кальций необходимо повторно определить общий кальций и скорректировать его уровень с учетом альбумина с помощью формулы коррекции

Определение этиологии

• Показания к дальнейшему обследованию
  • Дальнейшая оценка для выявления причины показана, если у пациента выявлен низкий уровень ионизированного или скорректированного по альбумину кальция
• Клинические ориентиры
  • Причина гипокальциемии может быть выявлена на основании анамнеза и физикального обследования
  • При наличии возможности следует обязательно изучить предыдущие значения сывороточного кальция пациента
• Лабораторная оценка
  • Измерение уровня интактного паратгормона (ПТГ) в сыворотке должно быть выполнено у всех пациентов с гипокальциемией
    • ПТГ является наиболее ценным лабораторным тестом для определения этиологии заболевания
  • Другие полезные исследования включают измерение уровней магния, креатинина, фосфатов, метаболитов витамина D (прежде всего 25-гидроксивитамина D [25(OH)D]) и щелочной фосфатазы

Основные причины гипокальциемии

Причины и лабораторная диагностика гипокальциемии

Концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке при гиперкальциемии и гипокальциемии

• Концентрации ПТГ в сыворотке в зависимости от концентрации общего кальция сыворотки при различных патологических состояниях
• Нормальный диапазон показан в белом прямоугольнике
• Сигмовидная кривая (зеленые звезды) получена на основе протокола инфузии цитрата кальция, проведенного 38 здоровым добровольцам
• Значения ПТГ и кальция в сыворотке низкие при гипопаратиреозе (пустые синие квадраты) и высокие при первичном гиперпаратиреозе (синие квадраты)
• Концентрация кальция в сыворотке высокая, а уровень ПТГ в сыворотке соответственно низкий у пациентов с не-ПТГ-индуцированной гиперкальциемией злокачественных новообразований (красные круги)

Введение

Определение и общие характеристики

• Основные параметры
  • Метаболический алкалоз определяется как расстройство, вызывающее повышение концентрации бикарбоната в сыворотке крови и артериального pH
  • Данное состояние обычно сопровождается гипокалиемией и гипохлоремией
  • У пациента с неосложненным (простым) метаболическим алкалозом оба этих параметра (бикарбонат и pH) превышают норму
    • У пациентов со смешанными нарушениями кислотно-щелочного равновесия эти признаки могут отсутствовать

Патогенез: генерация и поддержание

• Фаза генерации (появление алкалоза)
  • Повышение концентрации бикарбоната в сыворотке обусловлено избыточной потерей ионов водорода через мочу или желудочно-кишечный тракт
  • К генерации также приводят перемещение ионов водорода внутрь клеток и введение бикарбоната натрия/калия или солей органических анионов (цитрат, лактат), которые метаболизируются с образованием бикарбоната
  • Еще одной причиной является уменьшение объема внеклеточной жидкости при относительно постоянном количестве бикарбоната (так называемый «контракционный алкалоз»)
• Фаза поддержания (сохранение алкалоза)
  • Неспособность почек вывести избыток бикарбоната с мочой поддерживает расстройство
  • Данная фаза обусловлена сокращением внутрисосудистого объема, снижением эффективного объема артериальной крови (например, при сердечной недостаточности или циррозе), дефицитом хлора, гипокалиемией, нарушением функции почек или сочетанием этих факторов

Респираторная компенсация

• Механизм ответа
  • У пациентов с метаболическим алкалозом обычно развивается респираторная компенсация, характеризующаяся гиповентиляцией и повышением артериального PCO2
  • Этот процесс направлен на снижение артериального pH в сторону нормальных значений
• Ограничения компенсации
  • Благоприятный эффект гиповентиляции на pH ослабляется, так как повышение артериального PCO2 усиливает почечную экскрецию кислоты
    • Это приводит к дополнительному росту уровня бикарбоната в сыворотке

Симптоматика

• Общая характеристика жалоб
  • Пациенты с метаболическим алкалозом могут не иметь жалоб или предъявлять жалобы, связанные с алкалемией, основной этиологией или сопутствующими электролитными нарушениями
  • Симптомы могут быть обусловлены гиповолемией, что проявляется вялостью, быстрой утомляемостью, мышечными судорогами и постуральным головокружением
  • Гипокалиемия может вызывать мышечную слабость, сердечные аритмии, а при длительном течении — полиурию и полидипсию из-за нарушения концентрационной способности почек или прямой стимуляции жажды
• Прямые проявления алкалоза
  • Клинические проявления, непосредственно связанные с метаболическим алкалозом, встречаются редко
  • Это отличает его от острого респираторного алкалоза, при котором часто наблюдаются парестезии, карпопедальный спазм и головокружение
  • Различие обусловлено тем, что изменения CO2 передаются во все водные пространства организма мгновенно, тогда как изменения концентрации HCO3 вызывают более медленные и менее выраженные сдвиги pH во внутриклеточном пространстве и через гематоэнцефалический барьер

• Тяжелые неврологические и мышечные нарушения
  • При тяжелом метаболическом алкалозе могут возникать мышечные спазмы, тетания и парестезии, особенно при сопутствующем снижении концентрации ионизированного кальция и магния
    • Такие состояния характерны для синдромов Барттера и Гительмана, а также при хроническом приеме диуретиков
  • Тяжелый алкалоз может вызвать возбуждение, дезориентацию, судороги и кому, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени
    • Щелочной pH повышает концентрацию неионизированных соединений азота (например, аммиака), что усиливает их проникновение в ЦНС и нейротоксичность

Физикальное обследование

• Оценка волемического статуса
  • Патологические находки при осмотре отражают причину развития метаболического алкалоза
  • У пациентов с гиповолемией (например, при рвоте или приеме диуретиков) могут выявляться снижение тургора кожи, низкое югулярное венозное давление и постуральная гипотензия
• Проявления при гиперволемических состояниях
  • У пациентов со снижением эффективного объема артериальной крови (при сердечной недостаточности или циррозе) могут наблюдаться периферические отеки и асцит
  • При сердечной недостаточности возможно развитие отека легких

Газы артериальной крови

• Респираторная компенсация
  • Метаболический алкалоз сопровождается компенсаторным повышением PCO2 выше нормального диапазона
  • Степень ответа вариабельна, но в целом ожидаемое значение PCO2 можно рассчитать по формуле:
    PCO2 = HCO3 + 10

Диагностическая оценка

Очевидные причины из анамнеза

• Наиболее частые этиологические факторы
  • Причина метаболического алкалоза обычно очевидна из анамнеза
  • Самыми распространенными причинами являются внешняя потеря желудочного секрета из-за рвоты или назогастрального дренажа, а также терапия диуретиками

Случаи с неясным анамнезом

• Скрытые причины и расстройства пищевого поведения
  • Пациенты могут скрывать или не осознавать факт рвоты или приема диуретиков
  • Вызванная самими пациентами рвота и скрытое злоупотребление диуретиками или слабительными часто встречаются при расстройствах спектра нервной анорексии и булимии
  • Стоматологическая патология (декальцинация эмали соляной кислотой), паротит и хронические повреждения кожи пальцев рук (признак Рассела) убедительно указывают на скрытую рвоту
• Синдромы избытка минералокортикоидов
  • Анамнез может быть малоинформативен при синдромах первичного избытка минералокортикоидов (например, первичный альдостеронизм) и состояниях, имитирующих их
    • К ним относятся употребление солодки (лакрицы), синдром эктопического АКТГ и генетические заболевания (синдромы Лиддла, Барттера, Гительмана)
  • Первичный альдостеронизм обычно сопровождается гипертензией и умеренным расширением объема жидкости, в то время как при рвоте или приеме диуретиков наблюдается гиповолемия и относительно низкое артериальное давление

• Диарея как причина алкалоза
  • Типично диарея вызывает метаболический ацидоз, однако некоторые состояния могут приводить к алкалозу:
    • Злоупотребление слабительными
    • Ворсинчатая аденома
    • Врожденная хлоридорея — редкое заболевание, связанное с мутацией гена SLC26A3, нарушающей обмен хлора и бикарбоната в кишечнике
    • При этих состояниях потери хлорида и калия со стулом ведут к системному накоплению бикарбоната

Диагностический подход при неясной этиологии

• Лабораторные маркеры мочи
  • Если причина не ясна из анамнеза и осмотра, решающее значение имеет измерение концентрации хлорида (Cl-), натрия (Na+) и pH мочи в разовой порции
• Состояния с низкой концентрацией хлорида мочи (< 20 мэкв/л)
  • Рвота или назогастральный дренаж
    • Концентрация хлорида в моче стойко низкая, что отражает гиповолемию и дефицит хлора
    • Концентрация натрия может колебаться; она снижается при стимуляции реабсорбции, но может периодически расти, когда высокая нагрузка бикарбонатом превышает возможности почек (бикарбонатурия увлекает за собой натрий и калий)
      • В такие периоды pH мочи высокий (> 6.5), но уровень хлорида остается низким
  • Диуретик-индуцированный алкалоз
    • Диуретики вызывают высокую концентрацию хлорида в моче, пока они активны, но после прекращения их действия уровень хлорида резко падает
    • Широкие колебания концентрации хлорида в моче являются практически диагностическим признаком приема диуретиков
  • Другие причины
    • Низкий хлорид мочи наблюдается при муковисцидозе (потеря хлора с потом), злоупотреблении слабительными и использовании смесей с дефицитом хлора у младенцев

Состояния с высокой концентрацией хлорида в моче (> 20 мэкв/л)

• Проявления при расширении объема внеклеточной жидкости
  • В отличие от большинства гиповолемических пациентов, концентрация хлорида в моче не является низкой (более 20 мэкв/л, а часто более 40 мэкв/л) при избытке минералокортикоидов
  • К таким состояниям, сопровождающимся расширением объема внеклеточной жидкости, относятся:
    • Первичный гиперальдостеронизм
    • Синдром Лиддла
    • Избыточное употребление лакрицы (глицирризиновой кислоты)
    • Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов
  • Пациенты с данными патологиями обычно страдают артериальной гипертензией

• Генетические дефекты канальцевого транспорта
  • Другая группа расстройств с постоянно высоким уровнем хлорида в моче обусловлена мутациями, имитирующими действие диуретиков
  • Классическими примерами являются синдромы Барттера и Гительмана
    • Мутации при этих заболеваниях снижают активность натриевых и хлорных транспортеров в почках
  • В отличие от периодического приема диуретиков, эти дефекты постоянны, что ведет к стойкой потере солей и высокому содержанию хлорида в моче, несмотря на системную гиповолемию
    • Такие пациенты обычно имеют пониженное артериальное давление

• Тяжелая гипокалиемия
  • Выраженный дефицит калия (концентрация в сыворотке менее 2 мэкв/л) может вызвать метаболический алкалоз с высоким содержанием хлорида в моче
  • Полагают, что тяжелое истощение запасов калия обратимо нарушает реабсорбцию хлорида в почечных канальцах
  • Данная форма алкалоза не корректируется введением физиологического раствора, но разрешается при восполнении дефицита калия

Гипокалиемия при метаболическом алкалозе

• Механизмы развития
  • Пациенты с метаболическим алкалозом часто имеют сопутствующую гипокалиемию
  • Это обычно связано с потерей калия через почки, даже у пациентов с рвотой
    • Концентрация калия в желудочном соке составляет всего 5–10 мэкв/л, что недостаточно для развития гипокалиемии при прямой потере

• Роль дистальных отделов нефрона
  • Увеличение доставки бикарбоната натрия в кортикальный отдел собирательной трубочки стимулирует секрецию калия
  • Повышенная активность альдостерона (из-за гиповолемии или первичного избытка) усиливает реабсорбцию натрия и секрецию калия и протонов в этом сегменте

Резюме

Обзор патогенеза

• Определение и общие положения
  • Метаболический алкалоз определяется как расстройство, вызывающее повышение концентрации бикарбоната в сыворотке крови и артериального pH, и обычно сопровождается гипокалиемией
  • Патогенез заболевания включает две стадии: развитие (генерацию) и поддержание алкалоза
• Фаза генерации
  • Повышение уровня бикарбоната в сыворотке происходит из-за потери ионов водорода через мочу или желудочно-кишечный тракт, либо их перемещения внутрь клеток
  • Также к генерации ведут введение бикарбоната натрия/калия, прием солей органических анионов (цитрат, лактат) или сокращение объема жидкости вокруг постоянного количества бикарбоната (контракционный алкалоз)
• Фаза поддержания
  • Неспособность почек вывести избыток бикарбоната обусловлена уменьшением внутрисосудистого объема, снижением эффективного объема артериальной крови (включая сердечную недостаточность и цирроз), дефицитом хлора, гипокалиемией или нарушением функции почек

Клинические особенности

• Симптоматика и осмотр
  • Пациенты могут не иметь жалоб или предъявлять жалобы, связанные с этиологией алкалоза (например, гиповолемия) или электролитными нарушениями (например, гипокалиемия)
  • Нервно-мышечная возбудимость, спазмы и тетания могут наблюдаться при синдромах Барттера и Гительмана, хроническом приеме диуретиков или тяжелом алкалозе любой другой этиологии
  • Признаки, выявляемые при физикальном обследовании, отражают причину развития метаболического алкалоза

Начальная оценка

• Анализ анамнеза
  • Двумя наиболее частыми причинами являются потеря желудочного секрета (рвота, назогастральный дренаж) и терапия диуретиками
  • Эти и другие причины часто очевидны из анамнеза, однако этиология может быть скрытой в следующих случаях:
    • Скрытая рвота, злоупотребление диуретиками или слабительными у пациентов, которые не желают или не могут сообщить об этом
    • Синдромы первичного избытка минералокортикоидов (первичный альдостеронизм), употребление лакрицы, синдром эктопического АКТГ и генетические заболевания канальцевого транспорта (синдромы Барттера, Гительмана, Лиддла)
    • Специфические причины диареи с высоким содержанием хлоридов, ворсинчатая аденома и врожденная хлоридорея

Оценка при неясной этиологии

• Роль электролитов мочи
  • Если причина не ясна, измерение содержания хлорида, натрия и pH мочи в разовой порции помогает в диагностике
• Низкая концентрация хлорида в мочи (< 20 мэкв/л)
  • Низкий уровень хлорида (часто ниже 10 мэкв/л) при рвоте или назогастральном дренаже отражает гиповолемию и дефицит хлора
    • Концентрация натрия в моче менее надежна, так как она периодически растет во время бикарбонатурии (натрий выводится вместе с бикарбонатом), при этом pH мочи превышает 7
  • Низкий хлорид мочи также наблюдается у лиц, принимающих диуретики, но только после прекращения их действия
    • Резкие колебания концентрации хлорида в моче в течение суток практически патогномоничны для скрытого приема диуретиков
  • Также низкий хлорид мочи характерен для злоупотребления слабительными, муковисцидоза с обильным потоотделением и врожденной хлоридореи

• Высокая концентрация хлорида в моче (> 20 мэкв/л)
  • Уровень хлорида обычно превышает 40 мэкв/л при приеме петлевых или тиазидных диуретиков, пока препарат активен и блокирует реабсорбцию
  • Аналогично, высокий уровень хлорида сохраняется при синдромах Барттера и Гительмана, несмотря на системную гиповолемию и низкое артериальное давление
  • Относительно высокая концентрация хлорида в моче наблюдается при первичном избытке минералокортикоидов; такие пациенты обычно имеют расширенный объем жидкости и гипертензию

Дифференциальная диагностика метаболического алкалоза

• Пояснения к дифференциальной диагностике метаболического алкалоза
  • Cl: хлорид; АКТГ: адренокортикотропный гормон
  • * Может проявляться метаболическим ацидозом, метаболическим алкалозом или обоими состояниями
  • ¶ Некоторые формы реноваскулярной гипертензии (двусторонний стеноз почечных артерий) могут вызывать задержку жидкости со снижением уровней ренина и альдостерона
  • Δ Признаки при синдроме Лиддла, вероятно, в целом схожи с теми, что наблюдаются при синдроме кажущегося избытка минералокортикоидов, но опубликованные данные ограничены
    • Синдром Лиддла отвечает на амилорид, но не на спиронолактон
    • Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов отвечает на оба препарата

Взаимосвязь между калием плазмы и реабсорбцией бикарбоната

• Ренальная канальцевая реабсорбция HCO3 – как функция концентрации K в плазме
• Существует обратная зависимость: реабсорбция HCO3 – повышается при гипокалиемии и снижается при гиперкалиемии

Транспорт ионов в главных клетках собирательных трубочек

• Схематическое представление транспорта натрия (Na+) и калия (K+) в главных клетках собирательных трубочек, реабсорбирующих натрий: 

• • Вход отфильтрованного натрия в эти клетки опосредован селективными натриевыми каналами в апикальной (люминальной) мембране (эпителиальный натриевый канал [ENaC])
  • Энергия для этого процесса обеспечивается благоприятным электрохимическим градиентом для натрия (внутриклеточная среда электроотрицательна, а концентрация натрия в клетке низкая)
  • Реабсорбированный натрий выкачивается из клетки Na-K-АТФазным насосом в базолатеральной (перитубулярной) мембране
  • Реабсорбция катионного натрия делает просвет электроотрицательным, создавая тем самым благоприятный градиент для секреции калия в просвет через калиевые каналы (ROMK и BK) в апикальной мембране
  • Альдостерон после связывания с цитозольным минералокортикоидным рецептором (MR) приводит к усилению реабсорбции натрия и секреции калия за счет увеличения количества как открытых натриевых каналов, так и Na-K-АТФазных насосов
  • Калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен) действуют путем прямого ингибирования ENaC
  • Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР; включая спиронолактон, эплеренон и финеренон) действуют путем конкуренции с альдостероном за связывание с MR

Введение

• Определение и физиология
  • Фосфат представляет собой неорганическую молекулу, состоящую из центрального атома фосфора и четырех атомов кислорода
  • В стабильном состоянии концентрация фосфора в сыворотке крови определяется преимущественно способностью почек выводить фосфат, поступающий с пищей
• Диагностическая задача
  • Диагностический подход к гиперфосфатемии заключается в выяснении причин, по которым поступление фосфата во внеклеточную жидкость превышает степень его выведения, необходимую для поддержания нормального уровня в плазме
  • Подробное обсуждение почечной остеодистрофии и лечения гиперфосфатемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) представлено в отдельных темах UpToDate

Причины гиперфосфатемии

• Механизмы адаптации
  • Экскреция фосфора почками у здоровых людей настолько эффективна, что баланс может поддерживаться лишь при минимальном повышении его концентрации в сыворотке даже при увеличении потребления до 4000 мг/день
  • Если значительная доза фосфата вводится остро в течение нескольких часов, возникает транзиторная гиперфосфатемия
• Общие категории причин
  • Диагностика направлена на поиск причин избыточного поступления фосфата или повышения порога его почечной экскреции
  • Выделяют четыре основные группы обстоятельств (таблица 1):
    • Острая фосфатная нагрузка
    • Острый внеклеточный сдвиг фосфата
    • Острое или хроническое заболевание почек
    • Первичное увеличение тубулярной реабсорбции фосфата

Острая фосфатная нагрузка

• Эндогенные источники (разрушение тканей)
  • Поскольку фосфат является основным внутриклеточным анионом, выраженный распад тканей приводит к его выбросу во внеклеточную жидкость
  • Последующая гиперфосфатемия может вызвать симптоматическую гипокальциемию из-за преципитации (осаждения) фосфата кальция в тканях
• Синдром лизиса опухоли
  • Чаще всего возникает при цитотоксической терапии у пациентов с большой опухолевой нагрузкой и быстрым делением клеток (лимфомы, лейкозы)
  • Помимо фосфата, высвобождаются калий, пурины и клеточные белки, что ведет к гиперкалиемии, гиперурикемии и азотемии
• Рабдомиолиз
  • Аналогичен лизису опухоли, но дополнительно сопровождается выбросом миоглобина из поврежденных мышечных клеток
  • Тяжесть состояния может усилиться при развитии острого повреждения почек (ОПП), вызванного пигментами гема
• Экзогенные источники фосфата
  • Наиболее часто индуцируется приемом больших количеств фосфатсодержащих слабительных
  • Например, прием 20 мл слабительного (ранее доступного без рецепта) в течение 3-6 часов может вызвать фатальную гиперфосфатемию и гипокальциемию
  • Острая фосфатная нефропатия может развиться после приема слабительных на основе натрия фосфата при подготовке к колоноскопии

Острый внеклеточный сдвиг фосфата

• Механизм сдвига
  • Массивный выход фосфата из клеток является редкой причиной, но задокументирован при лактоацидозе и диабетическом кетоацидозе
  • Метаболический ацидоз может подавлять гликолиз и, следовательно, использование фосфата клетками, что приводит к росту его концентрации в сыворотке
• Особенности различных форм ацидоза
  • Другие формы ацидоза реже ассоциируются с гиперфосфатемией по неясным причинам
  • При лактоацидозе сопутствующая гипоксия тканей и гибель клеток способствуют снижению потребления и усилению выброса фосфата из клеток
• Диабетический кетоацидоз (ДКА)
  • Дефицит инсулина может способствовать гиперфосфатемии за счет снижения захвата фосфата клетками
  • Пациенты с ДКА обычно имеют общий дефицит фосфатов в организме из-за осмотического диуреза, вызванного гипергликемией
  • Скрытый дефицит фосфатов часто проявляется в виде гипофосфатемии после начала введения инсулина

Острое или хроническое заболевание почек

• Почечная фильтрация и реабсорбция
  • Почки фильтруют примерно от 4 до 8 г фосфора в день
  • В норме выводится только 5-20% отфильтрованного фосфора, большая часть реабсорбируется в проксимальных канальцах
• Факторы регуляции экскреции
  • Концентрация фосфора в сыворотке: гиперфосфатемия может напрямую подавлять работу натрий-фосфатных котраспортеров в люминальной мембране канальцев
  • Паратгормон (ПТГ): повышает экскрецию фосфата, снижая активность натрий-фосфатных котраспортеров
  • Фосфатонины (FGF23): основной гормональный регулятор, который подавляет экспрессию котраспортеров, усиливая выведение фосфата с мочой
• Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
  • Снижение СКФ изначально уменьшает фильтрацию и экскрецию фосфата
  • Фосфатный баланс может поддерживаться до тех пор, пока СКФ не упадет ниже 20-25 мл/мин за счет усиленной секреции ПТГ и FGF23
  • При падении СКФ ниже этого порога наступает гиперфосфатемия, так как механизмы подавления реабсорбции достигают своего максимума

Повышение тубулярной реабсорбции фосфата

• Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз
  • Дефицит секреции ПТГ или резистентность почек к нему приводит к усилению реабсорбции фосфата и гиперфосфатемии
  • У этих пациентов также наблюдается гипокальциемия из-за снижения резорбции кости и потерь кальция с мочой
  • Лечение кальцием и витамином D (кальцитриолом) снижает уровень фосфора в сыворотке
    • Кальцитриол стимулирует выработку FGF23 костной тканью, что подавляет реабсорбцию фосфата в почках
• Акромегалия
  • Гиперфосфатемия может возникать из-за прямой стимуляции реабсорбции фосфата гормоном роста или инсулиноподобным фактором роста I
• Лекарственные препараты
  • Бисфосфонаты: преимущественно этидронат может вызывать умеренную гиперфосфатемию через прямую стимуляцию реабсорбции в почках
  • Ингибиторы FGFR (например, эрдафитиниб, пемигатиниб): вызывают гиперфосфатемию у большинства онкологических пациентов за счет блокирования передачи сигналов FGF23
• Токсичность витамина D
  • Витамин D усиливает всасывание фосфата и кальция в кишечнике
  • Рост уровня кальция подавляет секрецию ПТГ, что дополнительно снижает экскрецию фосфата с мочой

Семейный опухолевый кальциноз

• Генетические механизмы
  • Семейный опухолевый кальциноз — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гиперфосфатемией из-за усиления реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах
  • Первично описанный дефект связан с мутацией в гене GALNT3, который кодирует гликозилтрансферазу, предотвращающую деградацию FGF23
  • Также описаны мутации в генах самого FGF23 и его корецептора Klotho
    • Дефицит Klotho приводит к состоянию резистентности органов-мишеней к действию FGF23
• Клинические проявления и диагностика
  • Заболевание является «зеркальным отражением» гипофосфатемического рахита, при котором избыточная активность FGF23 вызывает потерю фосфата
  • «Золотым стандартом» диагностики является генетическое секвенирование образцов цельной крови
  • Уровни кальция и ПТГ в сыворотке обычно остаются в пределах нормы
    • Сочетание гиперфосфатемии и нормокальциемии ведет к высокому кальций-фосфорному произведению и отложению солей в коже и подкожной клетчатке
• Лечебная тактика
  • Снижение уровня фосфора достигается за счет диеты и фосфат-биндеров, ухудшающих всасывание фосфата в кишечнике
  • Если эти меры неэффективны, может быть полезно назначение ацетазоламида для усиления экскреции фосфата с мочой

Псевдогиперфосфатемия

• Причины ложных результатов
  • Ошибочное повышение уровня фосфата из-за вмешательства в аналитические методы может наблюдаться при гиперглобулинемии, гиперлипидемии, гемолизе и гипербилирубинемии
  • Наиболее распространенной причиной является гиперглобулинемия при множественной миеломе или макроглобулинемии Вальденстрема
• Внешние факторы
  • Экстремальная псевдогиперфосфатемия задокументирована при терапии высокими дозами липосомального амфотерицина B
  • Возможна контаминация (загрязнение) пробы рекомбинантным тканевым активатором плазминогена или гепарином

Лечение гиперфосфатемии

• Острая гиперфосфатемия
  • Острое тяжелое состояние с симптоматической гипокальциемией может быть опасным для жизни
  • При сохранной функции почек уровень фосфата обычно нормализуется в течение 6-12 часов
    • Экскрецию можно ускорить инфузией физиологического раствора, однако это может усилить гипокальциемию за счет разведения крови
  • Гемодиализ показан при симптоматической гипокальциемии, особенно на фоне нарушения функции почек
• Хроническая гиперфосфатемия
  • Требует терапии у пациентов с ХБП и семейным опухолевым кальцинозом
  • Лечение заключается в ограничении поступления фосфата с пищей и применении фосфат-биндеров для уменьшения его всасывания в кишечнике

Резюме и рекомендации

Причины гиперфосфатемии

• Общий механизм развития
  • Гиперфосфатемия возникает, когда поступление фосфата во внеклеточную жидкость превышает скорость его выведения
  • Выделяют четыре основные группы обстоятельств, приводящих к этому состоянию (таблица 1)
• Острая фосфатная нагрузка
  • Повышение уровня внеклеточного фосфата из эндогенных источников наблюдается при синдроме лизиса опухоли, некрозе мышц (рабдомиолизе) и, в редких случаях, при выраженном гемолизе или переливании консервированной крови
  • Острая экзогенная нагрузка может быть вызвана приемом большого количества фосфатсодержащих слабительных
  • Снижение объема внеклеточной жидкости (из-за диареи) и легкое нарушение функции почек (из-за снижения почечной перфузии) могут способствовать развитию гиперфосфатемии в данной ситуации
• Острый внеклеточный сдвиг фосфата
  • Лактоацидоз и диабетический кетоацидоз (или изолированная тяжелая гипергликемия) также могут приводить к усиленной мобилизации внутриклеточного фосфата во внеклеточную жидкость
• Острое или хроническое заболевание почек
  • Болезни почек являются распространенной причиной снижения экскреции фосфата
  • Выведение фосфата с мочой может не успевать за его поступлением, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 20-25 мл/мин
• Увеличение тубулярной реабсорбции фосфата
  • Повышение реабсорбции в проксимальных канальцах наблюдается у пациентов с гипопаратиреозом или акромегалией
  • Данное состояние также развивается при лечении бисфосфонатами, ингибиторами рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) или витамином D
  • Наследственной причиной является заболевание, называемое семейным опухолевым кальцинозом

Псевдогиперфосфатемия и лечение

• Ложное повышение показателей
  • Псевдогиперфосфатемия может быть вызвана вмешательством в аналитические методы у пациентов с гиперглобулинемией, гиперлипидемией, гемолизом и гипербилирубинемией
  • Сообщалось о подобных случаях при использовании высоких доз липосомального амфотерицина B, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и гепарина
• Тактика терапии
  • Тяжелая гиперфосфатемия с симптоматической гипокальциемией может быть опасной для жизни
  • Экскрецию фосфата можно увеличить путем инфузии физиологического раствора при условии сохранности функции почек
  • Гемодиализ может быть показан пациентам с симптоматической гипокальциемией, особенно при нарушении функции почек
• Хронические состояния
  • Хроническая гиперфосфатемия наблюдается у пациентов с ХБП и семейным опухолевым кальцинозом
  • Лечение заключается в уменьшении всасывания фосфата в кишечнике с помощью диеты с низким содержанием фосфора и применения фосфат-биндеров

 Причины гиперфосфатемии

Осмоляльность против осмолярности

• Определения и различия
  • Осмоляльность — это измерение количества моль растворенных частиц на кг растворителя (в клинических целях растворителем является вода)
  • Осмолярность — это измерение количества растворенных частиц на литр раствора
• Клиническое применение
  • Для клинических целей эти два измерения, несмотря на разные единицы, практически одинаковы и часто используются как взаимозаменяемые
  • Прямые измерения (сообщаемые осмометром) определяют осмоляльность (мосм/кг воды)
  • Расчетные показатели являются оценками осмолярности (мосм/л раствора)
  • Для обеспечения последовательности в данной теме эти измерения далее будут называться осмоляльностью

Детерминанты осмоляльности сыворотки

• Ключевые растворенные вещества
  • Осмоляльность сыворотки (или плазмы) определяется концентрациями различных растворенных веществ в плазме
  • Основными веществами, влияющими на осмоляльность, являются соли натрия (преимущественно хлорид и бикарбонат), глюкоза и мочевина
• Расчетные формулы
  • Если другие вещества отсутствуют в высоких концентрациях (более 5 ммоль/л), для прогнозирования осмоляльности используются эти три показателя
  • Формула с использованием стандартных единиц: Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na, ммоль/л]) + [Глюкоза, мг/дл]/18 + [Азот мочевины крови, мг/дл] / 2.8
  • Формула в международных единицах (все в ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина]
    • Концентрация натрия умножается на два для учета осмотического вклада сопутствующих анионов (хлорида и бикарбоната)
    • Делители 18 и 2.8 в первой формуле служат для перевода единиц мг/дл в mOsm/кг

Измерение осмоляльности сыворотки

• Коллигативные свойства
  • Осмоляльность — это коллигативное свойство, связанное с отношением количества частиц растворенного вещества к количеству молекул растворителя
  • Коллигативные свойства влияют на точку замерзания, точку кипения и давление пара или точку росы любого раствора
  • Увеличение осмоляльности снижает температуру замерзания, снижает давление пара и повышает температуру кипения
• Методы измерения
  • Наиболее распространенные клинические осмометры измеряют температуру замерзания раствора
    • Чистая вода замерзает при 0ºC
    • Добавление 1000 mOsm любого малого растворенного вещества в 1 кг воды снижает точку замерзания на 1.86ºC
    • Пример: точка замерзания плазмы обычно составляет около -0.521ºC, что соответствует осмоляльности 280 mOsm/кг
• Ограничения методов
  • Осмометры, измеряющие снижение давления пара, используются гораздо реже
  • Летучие вещества (этанол, метанол, этиленгликоль, изопропиловый спирт) не снижают давление пара так же эффективно, как эквимолярные концентрации нелетучих веществ
  • Следовательно, вклад этих ядов в осмоляльность недооценивается при использовании паровых осмометров
  • Паровая осмометрия не должна использоваться в диагностических целях при подозрении на подобные отравления

Клиническая значимость сывороточного осмоляльного интервала

Определение и расчет

• Нормальное соотношение
  • Измеренная и расчетная осмоляльность должны быть близки (обычно в пределах примерно 6 mOsm/кг)
  • Повышенный сывороточный осмоляльный зазор диагностируется, если измеренная осмоляльность более чем на 10 mOsm/кг превышает расчетную
• Диагностическое значение
  • Причина повышенного осмоляльного интервала часто очевидна из клинического контекста (таблица 1)

Механизмы возникновения интервала

• Присутствие дополнительных растворенных веществ
  • В сыворотке могут находиться вещества, отличные от солей натрия, глюкозы или мочевины, в концентрации, достаточной для повышения осмоляльности
  • Группы таких веществ включают:
    • Вещества, легко проникающие через клеточную мембрану (этанол, метанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, изопропанол)
    • Вещества, вызывающие перемещение воды из-за своей «тоничности» (инфузии маннитола, иммуноглобулина, сахарозы, мальтозы)
    • Вещества, вызывающие гипонатриемию при абсорбции гипотонических растворов (ирригационные растворы на основе глицина или сорбитола при трансуретральной резекции простаты или гистероскопии)
• Псевдогипонатриемия
  • Выраженная гиперлипидемия или гиперпротеинемия не влияют на концентрацию натрия в водной фазе сыворотки, которая определяет измеренную осмоляльность
  • Однако при использовании определенных методов (пламенная фотометрия или непрямая ион-селективная электрометрия) результат измерения натрия может быть ложно занижен
  • Данные состояния не влияют на прямое измерение осмоляльности
• Технические требования к измерению
  • Для точного обнаружения интервала, вызванного летучими веществами (ядами), необходимо использовать осмометр, работающий по принципу снижения точки замерзания, а не паровой осмометр

Основные причины повышения осмоляльного интервала

• Употребление этанола
  • Прием этанола является самой частой причиной повышения сывороточного осмоляльного интервала
  • Концентрация этанола в сыворотке может превышать 100 mOsm/кг, но даже умеренные уровни создают значимый зазор
• Расчет вклада этанола
  • Молекулярная масса этанола составляет 46 мг/ммоль, следовательно, его вклад в осмоляльность равен уровню этанола в мг/100 мл, деленному на 4,6
  • Формулы для включения этанола в расчет осмоляльности сыворотки:
    • Стандартные единицы: Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоха]/18 + [АМК]/2.8 + [Этанол]/4.6
    • Международные единицы (ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Сывороточный [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина] + (1.25 х [Этанол])
  • Данный расчет особенно важен при сочетанном приеме токсичных спиртов или гликолей с этанолом, что случается часто

Метаболический ацидоз с высокой анионной щелью

• Диагностическая роль осмоляльного интервала
  • Измерение сывороточного осмоляльного интервала может быть диагностически полезным у пациентов с необъяснимым метаболическим ацидозом с высокой анионной щелью, особенно при подозрении на отравление токсичными спиртами (таблица 2)

Токсичные спирты и гликоли

• Метанол и этиленгликоль
  • Расчет сывороточного осмоляльного интервала является полезным экспресс-тестом при подозрении на интоксикацию метанолом, этиленгликолем или другими токсичными спиртами
  • В соответствующей клинической ситуации повышенный осмоляльный зазор (более 10 mOsm/кг), который не объясняется уровнем этанола, согласуется с диагнозом интоксикации метанолом или этиленгликолем, но не является строго диагностическим
• Метаболизм и формирование ацидоза
  • Токсичные спирты и гликоли метаболизируются в сильные органические кислоты (например, муравьиную, щавелевую и др.)
  • Превращение этих спиртов в кислоты одновременно уменьшает осмоляльный зазор и формирует метаболический ацидоз с анионной щелью
  • Сочетание повышенного осмоляльного интервала и повышенной анионной щели увеличивает вероятность диагноза отравления спиртами
    • При сильном подозрении на данный диагноз следует немедленно начать терапию, ингибирующую алкогольдегидрогеназу (фомепизол или этанол), не дожидаясь результатов анализов на токсины

Количественная оценка и расчеты

• Различия между метанолом и этиленгликолем
  • Метанол имеет меньшую молекулярную массу (32), поэтому его прием создает более высокую осмоляльную концентрацию
    • Концентрация метанола в сыворотке 80 мг/дл эквивалентна примерно 21 mOsm/кг
  • Этиленгликоль имеет большую молекулярную массу (62), поэтому при той же концентрации в сыворотке он повышает осмоляльный зазор лишь примерно в два раза меньше, чем метанол (таблица 3)
• Корректировка формул при наличии этанола
  • При расчете осмоляльности для поиска токсичных молекул формулы должны быть изменены с учетом вклада этанола
  • Формула в стандартных единицах: Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na]) + [Глюкоза]/18 + [АМК]/2.8 + [Этанол]/4.6
  • Формула в международных единицах (ммоль/л): Расчетная Sosm = (2 х Serum [Na]) + [Глюкоза] + [Мочевина] + (1.25 х [Этанол])

Метаболизм и динамика лабораторных показателей

Изменение осмоляльного интервала при метаболизме

• Снижение осмоляльного интервала
  • Метаболизм проглоченного метанола или этиленгликоля вызывает прогрессивное снижение осмоляльного интервала
  • Когда исходная молекула превращается в кислые метаболиты, такие как муравьиная кислота (в случае метанола) или глиоксиловая и щавелевая кислоты (в случае этиленгликоля), их осмотический вклад исчезает
• Механизм замещения анионов
  • Каждая молекула образующейся органической кислоты вызывает эквимолярное исчезновение бикарбоната
  • Увеличение количества осмоль органических анионов компенсируется идентичным падением количества осмоль бикарбоната
  • Таким образом, сывороточный осмоляльный зазор позволяет оценить молярное количество только незаряженных исходных молекул спирта и любых незаряженных метаболитов, но не их метаболитов в форме сильных кислот

Соотношение осмоляльного интервала и анионного интервала

• Обратная зависимость
  • Осмоляльный зазор отражает концентрацию принятого спирта или гликоля и обычно снижается по мере его метаболизма
  • Ацидоз с анионной щелью является следствием метаболизма и увеличивается по мере превращения спирта или гликоля в кислые продукты
• Временные стадии интоксикации
  • Чаще всего при поступлении пациента в отделение неотложной помощи присутствуют оба состояния одновременно: и осмоляльный зазор, и метаболический ацидоз с анионной щелью
  • У пациентов, поступивших очень рано после приема, может обнаруживаться только осмоляльный зазор
  • У пациентов, поступивших на очень поздних стадиях, может присутствовать только метаболический ацидоз с анионной щелью
• Влияние этанола
  • Совместный прием этанола замедляет метаболизм токсичных спиртов и гликолей
  • Это может уменьшить или даже полностью предотвратить развитие метаболического ацидоза с анионной щелью

• Математическая модель (на примере метанола)
  • Добавление 20 ммоль метанола на каждый литр внеклеточной жидкости повысит осмоляльность сыворотки примерно на 20 mOsm/кг
  • Если весь метанол превратится в муравьиную кислоту, то 20 mOsm метанола превратятся в 40 mOsm растворенного вещества (20 ионов водорода и 20 анионов формиата)
• Эффект буферизации
  • Ионы водорода будут в значительной степени буферизованы бикарбонатом
    • Это превращает бикарбонат в H2CO3, а затем в H2O и CO2, что приводит к исчезновению как иона водорода, так и HCO3
  • Конечный эффект заключается в том, что в каждом литре внеклеточной жидкости 20 анионов формиата «заменяют» 20 ионов бикарбоната
  • Осмоляльность сыворотки возвращается к исходному уровню, который был до приема спирта, и осмоляльный зазор исчезает

Другие спирты и фармацевтические растворители

Диэтиленгликоль

• Эпидемиология и источники отравления
  • Диэтиленгликоль — это еще один токсичный гликоль, который может вызывать как осмоляльный зазор, так и потенциально смертельный метаболический ацидоз с анионной щелью
  • Вещество стало причиной множества эпидемических отравлений при использовании в качестве растворителя для лекарств, например, в препаратах сульфаниламида, сиропах от кашля, зубной пасте и смесях для прорезывания зубов
  • Интоксикация часто связана с контрафактными лекарствами, что представляет угрозу общественному здравоохранению, особенно в Африке и Азии
• Метаболизм и патогенез
  • Основным метаболитом является 2-гидроксиэтоксиуксусная кислота — мощный нейротоксин, вызывающий ацидоз
  • Дигликолевая кислота, также образующаяся при метаболизме, обладает нефротоксичностью и вызывает некроз проксимальных канальцев почек
• Клинические проявления
  • Пациенты часто предъявляют жалобы на желудочно-кишечные симптомы, гепатит и панкреатит
  • Позже могут развиться энцефалопатия, нейропатии черепных и периферических нервов с восходящим параличом и дыхательная недостаточность
  • Двусторонняя плегия лицевого нерва (диплегия) наблюдается у 50 процентов пораженных пациентов
  • В отличие от отравления этиленгликолем, кристаллы оксалата кальция не образуются, так как щавелевая кислота не генерируется

Пропиленгликоль

• Фармацевтическое применение
  • Осмоляльный зазор и анионная щель могут повышаться у пациентов, получающих внутривенно препараты, растворителем в которых служит пропиленгликоль
  • Токсичность проявляется при введении больших доз таких препаратов, как лоразепам, фенобарбитал, диазепам, фенитоин и другие
• Лабораторные признаки
  • Пропиленгликоль метаболизируется до L-лактата, D-лактата и глиоксаля
  • Сочетание большого осмоляльного интервала и выраженного лактат-ацидоза является характерным признаком данного состояния
  • Большинство случаев регистрируется в отделениях интенсивной терапии при лечении алкогольной абстиненции или индукции терапевтической комы

Изопропиловый спирт

• Особенности метаболизма
  • Изопропиловый спирт метаболизируется до ацетона, который также является неионизированной молекулой
  • Ацетон не является кислотой, поэтому не вызывает метаболического ацидоза и не повышает анионную щель
• Лабораторная картина
  • Прием изопропилового спирта создает большой осмоляльный зазор (вклад вносят и сам спирт, и ацетон), но не приводит напрямую к метаболическому ацидозу

Сравнение с этанолом

• Конечные продукты метаболизма
  • В отличие от метанола, этиленгликоля и изопропилового спирта, этанол быстро метаболизируется до углекислого газа и воды
  • Хотя его осмотический вклад со временем ослабевает, метаболический ацидоз при этом не развивается

Кетоацидоз и лактат-ацидоз

• Влияние на осмоляльность
  • Добавление кетокислот или молочной кислоты в сыворотку напрямую не повышает осмоляльность и не создает значимого осмоляльного интервала
  • Когда эти кислоты накапливаются во внеклеточной жидкости, их ионы водорода соединяются с бикарбонатом, образуя угольную кислоту, которая выводится в виде углекислого газа
  • Таким образом, умножение концентрации натрия на 2 уже учитывает все осмоли, производные от этих кислот
• Причины незначительного повышения интервала
  • Тем не менее, осмоляльный зазор может незначительно увеличиваться при данных состояниях по следующим причинам:
    • При лактат-ацидозе из погибающих клеток высвобождаются малые незаряженные и положительно заряженные молекулы (например, аминокислоты)
    • При кетоацидозе уровень ацетона и глицерина в плазме повышается, что увеличивает зазор

Хроническая болезнь почек и контрастные вещества

• Запущенная хроническая болезнь почек (ХБП)
  • Осмоляльный зазор увеличивается при тяжелой ХБП из-за задержки неидентифицированных малых растворенных веществ
  • Диализ удаляет эти молекулы и устраняет осмоляльный зазор
  • При остром повреждении почек этот эффект менее выражен
• Внутривенное введение контраста
  • Введение низкоосмоляльного контрастного вещества при компьютерной томографии (КТ) может увеличить зазор на 3–4 mOsm/кг

Псевдогипонатриемия

• Механизм возникновения
  • Псевдогипонатриемия может возникнуть при выраженной гиперпротеинемии или гиперлипидемии, если приборы учитывают общее содержание воды в сыворотке
  • В случае необъяснимой гипонатриемии рекомендуется измерять осмоляльность сыворотки
• Диагностическое значение
  • Если расчетная осмоляльность существенно ниже измеренной, это может указывать на псевдогипонатриемию
  • Ошибочное лечение, направленное на повышение уровня натрия при лабораторном артефакте, может привести к тяжелым осложнениям

Прочие клинические ситуации

• Ирригационные растворы и инфузии
  • Абсорбция растворов глицина, сорбитола или маннитола во время трансуретральной резекции простаты или гистероскопии вызывает повышение интервала
  • Внутривенное введение гипертонического маннитола (например, для лечения отека мозга) также ведет к росту показателя
• Другие факторы
  • Введение внутривенного иммуноглобулина в 10-процентном растворе мальтозы пациентам с почечной недостаточностью
  • «Синдром больной клетки» у пациентов с полиорганной недостаточностью

Резюме и рекомендации

Основы осмоляльности

• Детерминанты осмоляльности сыворотки
  • Осмоляльность сыворотки (или плазмы) определяется концентрациями (в ммоль/л) различных растворенных веществ в плазме
  • У здоровых людей основными циркулирующими растворенными веществами являются соли натрия (в основном хлорид и бикарбонат), глюкоза и мочевина
  • Если в сыворотке отсутствуют другие вещества в высоких концентрациях, то эти три показателя можно использовать для прогнозирования измеренной осмоляльности
• Измерение осмоляльности сыворотки
  • Осмоляльность сыворотки (или любого другого водного раствора) измеряется непосредственно с помощью осмометра
  • Наиболее часто используемые клинические осмометры измеряют температуру, при которой раствор замерзает (криоскопия или снижение точки замерзания)
  • Осмометры, основанные на снижении давления пара, используются клиническими лабораториями гораздо реже
    • Эти приборы менее полезны в определенных обстоятельствах, так как летучие вещества, такие как этанол, метанол, этиленгликоль и изопропиловый спирт, не снижают давление пара так же эффективно, как эквимолярные концентрации нелетучих веществ

Клиническое применение осмоляльного интервала

• Использование сывороточного осмоляльного интервала
  • Измеренная и расчетная осмоляльность должны быть близки (обычно в пределах примерно 6 mOsm/кг)
  • Повышенный сывороточный осмоляльный зазор диагностируется, если измеренная осмоляльность более чем на 10 mOsm/кг превышает расчетную
  • Причина повышения осмоляльного интервала часто очевидна из клинического контекста (таблица 1)
• Механизмы повышения осмоляльного интервала
  • Помимо спорадических лабораторных ошибок, существуют два механизма, вызывающих значительное превышение измеренной осмоляльности над расчетной:
    • Наличие дополнительного растворенного вещества или веществ (таких как этанол или этиленгликоль), отличных от солей натрия, глюкозы или мочевины, в концентрации, достаточной для повышения осмоляльности
    • Ложное снижение измеренной концентрации натрия (псевдогипонатриемия) в результате выраженной гиперлипидемии или гиперпротеинемии при использовании приборов, чувствительных к таким артефактам

Основные причины повышенного интервала

• Токсические и метаболические факторы
  • Употребление этанола, которое является самой частой причиной повышения сывороточного осмоляльного интервала
  • Токсичные спирты и гликоли (например, метанол и этиленгликоль), которые также могут вызывать метаболический ацидоз с высокой анионной щелью
  • Другие спирты, такие как диэтиленгликоль, пропиленгликоль и изопропиловый спирт
  • Кетоацидоз и лактат-ацидоз, которые могут приводить к небольшому повышению сывороточного осмоляльного интервала
• Другие клинические состояния
  • Терминальная стадия хронической болезни почек у пациентов, не получающих диализ, из-за задержки неидентифицированных малых молекул
  • Псевдогипонатриемия, которая может возникать при использовании определенных анализаторов электролитов (например, пламенных фотометров или приборов с непрямой ион-селективной электрометрией) в присутствии выраженной гиперпротеинемии или гиперлипидемии

Дифференциальная диагностика повышенного осмоляльного интервала сыворотки

Основные причины метаболического ацидоза

Расчетная осмоляльная концентрация распространенных органических токсикантов

• * Хотя старые исследования предполагали, что осмоляльный вклад этанола больше его молекулярной массы (так что его концентрацию следует делить на 3,7, а не на 4,6), последующие данные показали, что это неверно

Нормальный анионный интервал сыворотки

• Значение и расчет
  • Определение анионного интервала (АИ) сыворотки является важным этапом дифференциальной диагностики кислотно-щелочных нарушений, особенно метаболического ацидоза
  • АИ сыворотки рассчитывается по следующей формуле, представляющей разницу между основным измеряемым катионом (натрием [Na]) и основными измеряемыми анионами (хлором [Cl] и бикарбонатом [HCO3]):
    • АИ сыворотки = Na — (Cl + HCO3)
  • Некоторые клиницисты включают в формулу калий (K); в этом случае нормальный диапазон увеличивается примерно на 4 мэкв/л:
    • АИ сыворотки = (Na + K) — (Cl + HCO3)
• Вариабельность нормы
  • Согласно крупным популяционным исследованиям, средняя АИ составляет от 11 до 12 мэкв/л
  • Однако из-за использования различных приборов для определения концентраций электролитов референтный диапазон варьируется в разных лабораториях
  • Для точной интерпретации результатов крайне важно знать нормальный диапазон электролитов и АИ конкретной лаборатории
• Влияние уровня альбумина
  • Альбумин, обладающий чистым отрицательным зарядом, вносит наибольший вклад (в мэкв/л) в показатель АИ
  • У пациентов с гипоальбуминемией базовый АИ необходимо корректировать в сторону уменьшения
    • Ожидаемый АИ будет снижаться примерно на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина
  • Аналогично, при гиперальбуминемии ожидаемое базовое значение АИ необходимо корректировать в сторону увеличения, используя тот же коэффициент коррекции
• Понятие дельта-соотношения
  • При увеличении АИ вследствие метаболического ацидоза это увеличение следует сравнивать с величиной падения HCO3
  • Это представляет собой отношение дельта АИ/дельта HCO3, где:
    • Дельта АИ — это текущее значение АИ пациента минус нормальное значение АИ
    • Дельта HCO3 — это нормальный уровень бикарбоната в сыворотке (т. е. 24 мэкв/л) минус текущий уровень бикарбоната пациента
  • На взаимную зависимость этих изменений могут влиять такие факторы, как объем распределения анионов и ионов водорода, почечная экскреция и метаболизм анионов

Отношение Дельта АИ/Дельта HCO3

• Основные принципы при ацидозе
  • АИ сыворотки повышается при метаболических ацидозах, вызванных накоплением любой сильной кислоты, кроме соляной
  • Наиболее частыми причинами острого ацидоза с высокой АИ являются лактоацидоз и кетоацидоз
  • Степень повышения АИ по отношению к снижению уровня бикарбоната (HCO3) варьируется в зависимости от причины ацидоза
• Детерминанты соотношения
  • Добавление кислоты, например молочной (HL), во внеклеточную жидкость (ВКЖ) вызывает следующую реакцию:
    • HL + NaHCO3 → NaL + H2CO3 → NaL + CO2 + H2O
  • Если бы внеклеточное пространство было изолированным, бикарбонат натрия был единственной буферной солью и потери лактата или ионов водорода с мочой не происходило бы, то:
    • Увеличение концентрации лактата и АИ точно соответствовало бы снижению HCO3
    • В таких условиях отношение дельта АИ/дельта HCO3 составило бы 1:1, обеспечивая идеальную взаимную зависимость между ростом АИ и падением HCO3

Факторы, изменяющие соотношение 1:1

• Различия в пространстве распределения и буферизации
  • Реакция буферизации не ограничивается только внеклеточной жидкостью (ВКЖ), а пространство распределения ионов водорода отличается от пространства распределения лактата или других кислотных анионов
  • Некоторые кислотные анионы, остающиеся в организме, в значительной степени ограничены внеклеточным пространством, что повышает показатель АИ
  • Напротив, более 50 процентов ионов водорода, высвобождаемых из кислот, буферизируются внутри клеток и в костной ткани
    • Доля ионов водорода, буферизируемых вне ВКЖ, увеличивается по мере снижения уровня бикарбоната (HCO3) в сыворотке
    • Когда ионы водорода буферизируются внутри клеток и в костях, концентрация бикарбоната в сыворотке не падает
  • Вследствие этого процесса показатель АИ сыворотки будет расти в большей степени, чем падать концентрация HCO3, что увеличивает отношение дельта АИ/дельта HCO3 выше 1:1
• Различия в скорости почечной экскреции
  • Выведение кислотных анионов и ионов водорода почками может происходить с разной скоростью
  • Если кислотные анионы выводятся с натрием или калием, но без ионов водорода или аммония, показатель АИ сыворотки будет снижаться без сопутствующего повышения HCO3
    • Это приводит к снижению отношения дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1:1
  • Такое частичное превращение ацидоза с высоким АИ в гиперхлоремический ацидоз (с нормальным АИ) чаще встречается при кетоацидозе, чем при лактоацидозе
    • Лактат реже выводится с мочой из-за значительного снижения функции почек у пациентов с лактоацидозом и его активной реабсорбции
    • При лечении кетоацидоза функция почек обычно быстро улучшается, что способствует выведению анионов бета-гидроксибутирата и ацетоацетата

Клиническая интерпретация

• Общие положения
  • Причина метаболического ацидоза с высоким АИ часто очевидна из анамнеза и осмотра (например, шок при лактоацидозе или гипергликемия при диабетическом кетоацидозе)
  • Отношение дельта АИ/дельта HCO3 может предоставить дополнительную важную информацию в таких случаях
• Значения отношения и их смысл
  • Отношение ниже 1 предполагает одно из следующих состояний:
    • Сопутствующий метаболический ацидоз с нормальным (гиперхлоремический) АИ (например, вследствие диареи)
    • Ацидоз с высоким АИ, при котором функция почек сохранена и кислотный анион легко выводится с мочой (например, кетоацидоз, отравление толуолом)
    • Ранняя стадия нарушения функции почек, когда почечный канальцевый ацидоз 4 типа развивается раньше, чем выраженное нарушение экскреции анионов
  • Отношение 1:1 соответствует неосложненному метаболическому ацидозу с высоким АИ
  • Отношение между 1 и 2 обычно наблюдается при ацидозах с высоким АИ (например, лактоацидозе), когда функция почек снижена и анионы задерживаются в организме
    • Такое же значение может быть при сочетании метаболического алкалоза и ацидоза с высоким АИ или при повышенном исходном уровне HCO3 из-за хронического респираторного ацидоза
  • Отношение выше 2 обычно указывает на наличие сопутствующего метаболического алкалоза или повышенный исходный уровень HCO3 вследствие хронического респираторного ацидоза

Дельта АИ/дельта HCO3 при лактоацидозе

• Механизм отклонения
  • Большинство анионов лактата остаются во внеклеточном пространстве из-за низкой экскреции при гипоперфузии и почечной дисфункции, а также из-за их реабсорбции
  • Напротив, более 50 процентов ионов водорода, сопровождающих лактат, буферизируются в клетках и костях
• Ожидаемые показатели
  • Из-за большего пространства распределения ионов водорода по сравнению с анионами лактата, отношение дельта АИ/дельта HCO3 при лактоацидозе часто превышает 1 и в среднем составляет 1,6
  • Клеточная и костная буферизация может занять несколько часов, поэтому изначально отношение может быть близким к 1:1, а затем со временем увеличиваться

Дельта АИ/дельта HCO3 при кетоацидозе

• Сравнение с лактоацидозом
  • Отношение дельта АИ/дельта HCO3 у пациентов с кетоацидозом при поступлении в среднем составляет примерно 1:1
  • Это значение отличается от среднего показателя 1,6 при лактоацидозе из-за различий в функции почек
    • При лактоацидозе часто наблюдается гипоперфузия почек и усиленная реабсорбция лактата
    • При кетоацидозе функция почек сохраняется лучше, что позволяет выводить натриевые и калиевые соли кетокислот (бета-гидроксибутират и ацетоацетат) с мочой
  • Выведение солей кетокислот снижает АИ без изменения концентрации бикарбоната (HCO3), что смещает соотношение в сторону 1:1
• Влияние почечной функции на экскрецию
  • Пациенты с нарушенной функцией почек удерживают большее количество анионов кетокислот, что ведет к более значительному росту АИ по сравнению с падением HCO3
  • Пациенты с сохраненной функцией почек могут терять большие количества кетокислот с мочой, что может снизить отношение дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1
    • В таких случаях формируется гиперхлоремический компонент метаболического ацидоза
• Изменения в процессе лечения
  • Во время стационарного лечения кетоацидоза объем внеклеточной жидкости расширяется, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно растет
  • Это приводит к потере большого количества анионов кетокислот и снижению анионного разрыва с соответствующим увеличением концентрации HCO3
  • Потеря солей кетокислот («потенциального бикарбоната») с мочой препятствует полной регенерации HCO3 при терапии инсулином и способствует истощению запасов калия и объема ВКЖ

Другие причины ацидоза с высоким АИ

• Отравление метанолом и этиленгликолем
  • Токсичные спирты и гликоли сами по себе не являются кислотами и не снижают уровень HCO3, но создают осмоляльную щель
  • Эти соединения окисляются в организме с образованием сильных кислот:
    • Метанол метаболизируется до муравьиной кислоты, которая снижает HCO3 и взаимно повышает АИ
    • Этиленгликоль метаболизируется до нескольких сильных кислот, включая щавелевую кислоту
• Динамика дельта-соотношения при отравлениях
  • Изначально отношение дельта АИ/дельта HCO3 будет составлять примерно 1, отражая накопление формиата
  • В дальнейшем клеточная и костная буферизация ионов водорода может повысить уровень HCO3, а почечная экскреция части формиата — снизить АИ
    • Эти процессы изменяют первоначальное соотношение 1:1 по мере развития интоксикации

Специфические причины и смешанные нарушения

D-лактоацидоз и ингаляция толуола

• Механизм потери анионов
  • Отфильтрованный D-лактат плохо реабсорбируется в почечных канальцах, вследствие чего этот анион быстро выводится из организма, в основном в виде натриевой соли
  • Данный процесс превращает компонент ацидоза с высоким анионным интервалу (АИ) в гиперхлоремический ацидоз (АИ снижается, а концентрация хлорида растет)
• Особенности интоксикации толуолом
  • При вдыхании толуола («нюхание клея») он метаболизируется в гиппуровую кислоту, которая чрезвычайно эффективно выводится почками путем фильтрации и секреции
  • Эффективная экскреция солей кислотных анионов снижает АИ без изменения концентрации бикарбоната (HCO3), что ведет к снижению отношения дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1
    • Иногда это приводит к развитию чистого гиперхлоремического ацидоза, который ошибочно принимают за почечный канальцевый ацидоз
• Влияние функции почек
  • При нарушении функции почек у таких пациентов развивается типичный ацидоз с высоким АИ, так как анионы задерживаются в организме

Хроническая болезнь почек и интоксикация салицилатами

• Хроническая болезнь почек (ХБП)
  • На ранних стадиях ХБП нарушение канальцевой экскреции кислот (в основном аммония) выражено сильнее, чем нарушение экскреции анионов кислот
  • Это приводит к формированию гиперхлоремического компонента ацидоза, и отношение дельта АИ/дельта HCO3 становится меньше 1
  • По мере прогрессирования ХБП задержка различных анионов превращает метаболический ацидоз в типичный уремический ацидоз с высоким АИ
• Интоксикация салицилатами
  • Ацидоз с высоким АИ при отравлении салицилатами обусловлен избыточной продукцией молочной кислоты и кетокислот
  • У 20% пациентов потеря этих анионов с мочой приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза
  • Высокие концентрации салицилатов могут вызывать псевдогиперхлоремию, что искусственно занижает показатель АИ

Дельта АИ/дельта HCO3 при смешанных нарушениях

• Сочетание двух видов ацидоза
  • Пациенты с сочетанием ацидоза с высоким АИ и гиперхлоремического ацидоза (например, при диарее) обычно имеют отношение дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1
    • Диарея вызывает потерю бикарбоната натрия и солей органических анионов, а последующая гиповолемия повышает АИ за счет лактоацидоза и нарушения функции почек
• Сочетание ацидоза и состояний, повышающих HCO3
  • При сопутствующем метаболическом алкалозе (рвота, прием диуретиков) или компенсации хронического респираторного ацидоза отношение дельта АИ/дельта HCO3 становится выше ожидаемого
  • В таких случаях показатель дельта-соотношения превышает 1.6:1 при лактоацидозе или 1:1 при кетоацидозе
  • Это происходит потому, что данные состояния повышают концентрацию бикарбоната в сыворотке, не влияя на величину АИ

Потенциальные источники ошибок и резюме

Потенциальные источники ошибок

• Зависимость от допущений
  • Эффективность использования отношения дельта АИ/дельта HCO3 у пациентов с метаболическим ацидозом с высоким анионным интервалом (АИ) зависит от нескольких условий
• Точность базовых показателей
  • Базовый сывороточный АИ должна быть известна или точно оценена
    • Изучение недавних анализов крови является лучшим способом определения индивидуального базового АИ пациента
  • Базовый АИ должна корректироваться с учетом концентрации альбумина: снижение на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл (10 г/л) при гипоальбуминемии и аналогичное повышение при гиперальбуминемии
• Влияние неизмеряемых катионов и артефактов
  • Должны отсутствовать значительные изменения концентраций неизмеряемых катионов (калия, кальция, магния или моноклональных белков), которые могут повлиять на АИ
  • Должны отсутствовать ошибки измерения или лабораторные артефакты, влияющие на определение концентраций натрия, хлорида и бикарбоната

Резюме и рекомендации

Дельта-соотношение при различных типах ацидоза

• Лактоацидоз
  • При условии, что базовый АИ и концентрация HCO3 известны или точно оценены, отношение дельта АИ/дельта HCO3 при ацидозах с высоким АИ (например, при шок-индуцированном лактоацидозе) обычно находится в пределах от 1 до 1,6
• Другие виды ацидоза с высоким АИ
  • Более низкое значение отношения (когда дельта АИ меньше ожидаемого по дельта HCO3) может наблюдаться в ряде случаев:
    • При кетоацидозе, D-лактоацидозе или интоксикации толуолом накапливающиеся анионы органических кислот могут выводиться почками в виде солей натрия и/или калия
    • Вследствие этого отношение часто опускается ниже 1, а АИ сыворотки может оставаться нормальным
• Хроническая болезнь почек (ХБП)
  • У пациентов на ранних стадиях ХБП экскреция анионов кислот часто сохранена, но нарушена канальцевая экскреция кислот (аммония)
    • Это порождает гиперхлоремический метаболический ацидоз с отношением дельта АИ/дельта HCO3 ниже 1
    • По мере дальнейшего ухудшения функции почек экскреция анионов падает, а АИ растет

Смешанные нарушения

• Комбинированный ацидоз
  • Тяжелая диарея может вызвать одновременно ацидоз с высоким и нормальным АИ
    • Гиперхлоремический компонент возникает из-за потери бикарбоната и солей потенциального бикарбоната со стулом
    • Компонент с высоким АИ возникает из-за лактоацидоза (вследствие гиповолемии), нарушения функции почек и влияния гемоконцентрации на уровень альбумина и фосфатов
• Сочетание с процессами, повышающими бикарбонат
  • Значение отношения выше ожидаемого (более 1,6 при лактоацидозе) обычно указывает на смешанное нарушение, при котором ацидоз с высоким АИ сосуществует с процессом, повышающим сывороточный HCO3
  • Высокая концентрация HCO3 может быть обусловлена метаболическим алкалозом (рвота, диуретики) или компенсацией хронического респираторного ацидоза

Введение

• Единицы измерения и их взаимосвязь
  • Концентрация кальция в плазме (или сыворотке) обычно указывается в мг/дл в США, в ммоль/л во многих других странах и в мэкв/л в некоторых лабораториях
  • Взаимосвязь между этими единицами определяется следующими уравнениями:
    •  Ммоль/л  =  [мг/дл  x  10]  ÷  молекулярная масса
    •  мЭкв/л  =  ммоль/л  x  валентность
• Расчетные значения
  • Поскольку молекулярная масса кальция составляет 40, а валентность равна +2, 1 мг/дл эквивалентен 0,25 ммоль/л и 0,5 мэкв/л
  • Нормальный диапазон общей концентрации кальция в сыворотке от 8,8 до 10,3 мг/дл эквивалентен 2,2-2,6 ммоль/л и 4,4-5,2 мэкв/л

Детерминанты концентрации сывороточного кальция

• Фракции общего сывороточного кальция
  • Общая концентрация кальция в сыворотке состоит из трех фракций:
    • Примерно 15 процентов связано с различными органическими и неорганическими анионами, такими как сульфат, фосфат, лактат и цитрат
    • Примерно 40-45 процентов связано с белками, преимущественно с альбумином
    • Остальные 40-45 процентов циркулируют в виде физиологически активного ионизированного (свободного) кальция
• Регуляция и вариабельность
  • Концентрация ионизированного кальция в сыворотке жестко регулируется паратгормоном (ПТГ) и витамином D и может изменяться под воздействием различных факторов
  • Широкий диапазон нормальной концентрации общего сывороточного кальция, вероятно, обусловлен колебаниями концентрации альбумина в сыворотке и изменениями состояния гидратации
  • Измерение только общей концентрации кальция в сыворотке часто вводит в заблуждение, так как этот параметр может изменяться без влияния на концентрацию ионизированного кальция

Изменение общей концентрации при нормальном ионизированном кальции

• Понятия псевдогипо- и псевдогиперкальциемии
  • Аномальная концентрация общего кальция при нормальном ионизированном кальции может наблюдаться у пациентов с гипоальбуминемией, гиперальбуминемией и множественной миеломой
    • Если общий кальций низкий, а ионизированный в норме, это состояние называется псевдогипокальциемией
    • Если общий кальций высокий при нормальном ионизированном кальции, это называется псевдогиперкальциемией
• Гипоальбуминемия
  • Общая концентрация кальция в сыворотке изменяется параллельно концентрации альбумина
    • Гипоальбуминемия вследствие заболеваний печени или почек сопровождается гипокальциемией
    • Глобулины связывают кальций лишь в минимальной степени, и изменения их уровня обычно не вызывают значительных колебаний концентрации кальция, за исключением выраженной гиперглобулинемии при множественной миеломе
• Коррекция уровня кальция по альбумину
  • В клинической практике традиционно используется уравнение коррекции, основанное на допущении, что уровень кальция снижается на 0,8 мг/дл (0,2 ммоль/л) на каждый 1,0 г/дл (10 г/л) снижения концентрации сывороточного альбумина
  • Формула коррекции (где кальций [Ca] в мг/дл, а альбумин [Alb] в г/дл):
    • Скорректированный [Ca] = Измеренный общий [Ca] + (0,8 х (4,0 — [Alb]))

Ограничения формул коррекции и специфические состояния

Точность расчетных методов

• Проблемы традиционных формул
  • Несмотря на широкое использование формулы коррекции кальция по альбумину на протяжении последних десятилетий, современные исследования указывают на ее низкую точность у различных групп пациентов
  • Особенно плохие результаты наблюдаются у пациентов в критическом состоянии и пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП)
  • Неудовлетворительная работа формул у таких больных частично объясняется наличием метаболического ацидоза, который может привести к недооценке уровня ионизированного кальция
• Альтернативные стратегии
  • Разработаны новые формулы для прогнозирования уровня ионизированного кальция на основе различных рутинных лабораторных показателей
  • Хотя эти стратегии могут быть точнее традиционных методов, необходима их дальнейшая валидация в различных клинических сценариях и учреждениях перед внедрением в рутинную практику
  • Из-за потенциальных погрешностей любых формул измерение ионизированного кальция остается «золотым стандартом» оценки статуса кальция

Состояния, вызывающие ложные изменения общего кальция

• Гиперальбуминемия
  • Повышение уровня сывороточного альбумина ведет к росту общего кальция и может быть вызвано:
    • Истощением объема внеклеточной жидкости
    • Перемещением жидкости из сосудистого русла (например, из-за слишком тугого жгута при заборе крови)
  • Гиперальбуминемия также отмечалась у атлетов, потребляющих рацион с экстремально высоким содержанием белка (более 2 г на кг массы тела в день)
• Множественная миелома
  • Миелома может вызывать псевдогиперкальциемию через механизм, отличный от гиперальбуминемии
  • В редких случаях моноклональный миеломный белок связывает кальций с высокой авидностью, что приводит к значительному повышению общей концентрации кальция при нормальном ионизированном
  • Измерение ионизированного кальция помогает отличить это состояние от истинной гиперкальциемии, вызванной остеолитическими поражениями костей
    • Отсутствие симптомов гиперкальциемии является важной клинической подсказкой, указывающей на нормальную ионизированную фракцию и отсутствие необходимости в терапии
  • Гиперпротеинемия при миеломе также может вызвать ложное повышение концентрации сывороточного фосфата из-за вмешательства в работу молибдатного метода анализа

Изменение ионизированной фракции без изменения общего кальция

• Кислотно-основные расстройства
  • Изменения pH внеклеточной жидкости напрямую влияют на уровень ионизированного кальция:
    • Алкалемия (повышение pH) усиливает связывание кальция с альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция
    • При остром респираторном алкалозе падение ионизированного кальция составляет примерно 0,16 мг/дл (0,04 ммоль/л) на каждые 0,1 единицы повышения pH
  • Острый респираторный алкалоз (например, при гипервентиляционном синдроме) может вызвать симптомы гипокальциемии: судороги, парестезии, тетанию и припадки
• Хронические расстройства и ХБП
  • При хроническом респираторном алкалозе падение ионизированного кальция обусловлено относительным гипопаратиреозом и почечной резистентностью к ПТГ, а не связыванием с белками
  • При хроническом метаболическом ацидозе снижение связывания кальция с альбумином повышает ионизированную фракцию, что может быть не замечено при измерении только общего кальция
  • Коррекция метаболического ацидоза бикарбонатом или диализом у пациентов с ХБП может резко снизить уровень ионизированного кальция, провоцируя симптомы тетании

Другие факторы влияния

• Паратиреоидный гормон (ПТГ)
  • ПТГ может снижать связывание кальция с альбумином, увеличивая ионизированную фракцию за счет белковосвязанной
  • Однако диагностическая чувствительность общего и ионизированного кальция при первичном гиперпаратиреозе оказалась идентичной, что делает этот эффект клинически незначимым для диагностики
• Гиперфосфатемия
  • Острая гиперфосфатемия (например, при массивном распаде клеток) снижает уровень ионизированного кальция за счет связывания со свободным кальцием в крови
  • Общий уровень кальция также быстро снижается, так как образующийся фосфат кальция выпадает в осадок и откладывается в мягких тканях

Резюме

Детерминанты концентрации кальция в сыворотке

• Фракции общего сывороточного кальция
  • Общая концентрация кальция в сыворотке состоит из трех фракций:
  • 15 процентов связано с органическими и неорганическими анионами
  • От 40 до 45 процентов связано с альбумином
  • От 40 до 45 процентов составляет физиологически активный ионизированный (свободный) кальций

Изменение общего кальция без изменения ионизированного

• Ограничения измерения общего кальция
  • Измерение только общей концентрации кальция в сыворотке часто вводит в заблуждение
  • В связи с этим измерение ионизированного кальция остается «золотым стандартом» для оценки статуса кальция
• Клинические сценарии псевдоизменений
  • Ситуации, при которых общий кальций может изменяться без влияния на концентрацию ионизированного кальция, включают:
  • Гипоальбуминемию, так как значительная часть кальция циркулирует в связанном с альбумином виде
  • Гиперальбуминемию, которая может возникнуть при истощении объема внеклеточной жидкости или перемещении жидкости из сосудистого русла из-за тугого жгута, а также может быть результатом диеты с очень высоким содержанием белка
  • Некоторые случаи множественной миеломы, при которых кальций связывается с моноклональным иммуноглобулином

Изменение ионизированной фракции без изменения общего кальция

• Факторы влияния на свободную фракцию
  • Ионизированная фракция может изменяться без изменения общей концентрации кальция в сыворотке в следующих случаях:
  • Кислотно-основные расстройства, при которых повышение pH крови может усилить связывание кальция с альбумином, тем самым снижая ионизированную фракцию
  • Гиперпаратиреоз, который увеличивает уровень ионизированного кальция за счет фракции, связанной с альбумином
  • Гиперфосфатемия, которая увеличивает фракцию, связанную с неорганическими анионами, снижая уровень ионизированного кальция

Введение

Метаболическое производство кислот

• Ежедневная кислотная нагрузка
  • При типичном западном рационе питания каждый день вырабатывается около 15 000 ммоль углекислого газа
    • Углекислый газ способен образовывать угольную кислоту при соединении с водой
  • Также ежедневно образуется от 50 до 100 мэкв нелетучих кислот
    • В основном это серная кислота, являющаяся продуктом метаболизма серосодержащих аминокислот
• Поддержание баланса
  • Кислотно-щелочное равновесие поддерживается за счет выведения углекислого газа легкими и экскреции нелетучих кислот почками

Почечные механизмы экскреции

• Процесс выведения ионов водорода
  • Экскреция кислоты почками включает соединение ионов водорода с титруемыми кислотами мочи
    • Особую роль играет фосфат:
      HPO4{2-} + H+ → H2PO4-
  • Соединение ионов водорода с аммиаком приводит к образованию аммония:
    NH3 + H+ → NH4+
• Адаптивный ответ
  • Образование аммония является основным механизмом адаптации
    • Продукция аммиака в процессе метаболизма глутамина может соответствующим образом увеличиваться в ответ на кислотную нагрузку

Оценка бикарбонатной буферной системы

• Уравнение реакции
  • Кислотно-щелочной баланс обычно оценивается через систему бикарбонатно-углекислого буфера:
    • Растворенный
      CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+
• Уравнение Гендерсона-Хассельбаха
  • Соотношение между этими компонентами выражается формулой:

• • В данном уравнении используются следующие параметры:
    • pH равен (-log [H+])
    • 6.10 — это показатель pKa (отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации данной реакции)
    • 0.03 — константа растворимости CO2
      во внеклеточной жидкости
    • pCO2 — парциальное давление углекислого газа во внеклеточной жидкости

Определение и патогенез

Определение

• Метаболический ацидоз
  • Метаболический ацидоз определяется как патологический процесс, который при отсутствии противодействия повышает концентрацию ионов водорода в организме и снижает концентрацию бикарбоната (HCO3-)
• Ацидемия в сравнении с ацидозом
  • Ацидемия определяется как низкий pH артериальной крови (<7,35), который может быть следствием метаболического ацидоза, респираторного ацидоза или обоих состояний сразу
  • Не у всех пациентов с метаболическим ацидозом наблюдается низкий pH артериальной крови
  • На значение pH и концентрацию ионов водорода также влияет сосуществование других нарушений кислотно-щелочного баланса
    • Таким образом, pH у пациента с метаболическим ацидозом может быть низким, высоким или нормальным

Патогенез

• Основные механизмы развития
  • Метаболический ацидоз может быть вызван тремя основными механизмами:
    • Увеличение генерации кислоты
    • Потеря бикарбоната
    • Снижение почечной экскреции кислоты
• Классификация по анионной разнице
  • Помимо классификации по первичному патогенетическому механизму, для разделения метаболических ацидозов на две группы используется показатель анионной разницы сыворотки:
    • Метаболический ацидоз с высокой анионной разницей
    • Метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей
  • Метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей по определению должен проявляться относительной гиперхлоремией (высокое содержание хлорида относительно концентрации натрия)
    • Поэтому эти две группы также могут называться метаболическим ацидозом с высокой анионной разницей и гиперхлоремическим метаболическим ацидозом

Увеличение продукции кислоты

• Клинические ситуации
  • Повышенное образование кислоты, приводящее к метаболическому ацидозу, встречается в различных условиях:
    • Лактат-ацидоз
    • Кетоацидоз, обусловленный неконтролируемым сахарным диабетом, избыточным употреблением алкоголя (обычно у истощенных пациентов) или голоданием
• Прием внутрь или инфузии веществ
  • Метанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль или пропиленгликоль
  • Отравление аспирином (салицилатами)
  • Хронический прием парацетамола, особенно истощенными женщинами
  • D-молочная кислота, вырабатываемая желудочно-кишечными бактериями из углеводов
  • Толуол

Потеря бикарбоната

• Места и причины потерь
  • Метаболический ацидоз вследствие потери бикарбоната возникает в следующих случаях:
    • Тяжелая диарея
    • Контакт мочи со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (например, после имплантации мочеточника в сигмовидную кишку или создания искусственного мочевого пузыря из сегмента кишечника)
    • Проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз (ПКА), при котором нарушена проксимальная реабсорбция бикарбоната
• Понятие «потенциального бикарбоната»
  • При ряде состояний, таких как кетоацидоз, почечная экскреция анионов органических кислот (например, анионов кетокислот) с натрием или калием представляет собой потерю «потенциального бикарбоната»
    • В результате анионная разница уменьшается или нормализуется
  • При разрешении кетоацидоза метаболизм анионов кетокислот приводит к регенерации бикарбоната, который был потерян в ходе первоначальной буферной реакции
    • Однако если часть анионов кетокислот была потеряна с мочой (в виде солей натрия или калия), они не могут быть метаболизированы, что означает безвозвратную потерю «потенциального бикарбоната»
  • Чистый эффект этих потерь с мочой заключается в том, что у большинства пациентов с диабетическим кетоацидозом в фазе выздоровления развивается метаболический ацидоз с нормальной анионной разницей

Снижение почечной экскреции кислоты

• Почечный вклад в баланс
  • Обычный западный рацион питания генерирует ежедневную нагрузку нелетучими кислотами в объеме примерно 50–100 мэкв/день, которые должны выводиться почками
• Типы нарушений экскреции
  • Снижение экскреции кислоты вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации (т. е. ацидоз при почечной недостаточности)
  • Дистальный (тип 1) ПКА и ПКА 4 типа, при которых основной проблемой является канальцевая дисфункция, а клубочковая фильтрация изначально сохранена

Дилюционный ацидоз

• Механизм возникновения
  • Относится к падению концентрации бикарбоната в сыворотке, обусловленному преимущественно быстрой инфузией больших объемов физиологического раствора
    • Физиологический раствор не содержит ни бикарбоната, ни солей органических анионов (лактата, ацетата), которые могли бы метаболизироваться до бикарбоната
• Клиническое значение
  • Степень развивающегося ацидоза обычно умеренная
  • Высказываются опасения, что гиперхлоремия и ацидоз, вызванные расширением объема физраствором, могут способствовать острому повреждению почек и влиять на исходы лечения пациентов

Диагностика и оценка

Диагностика

• Критерии постановки диагноза
  • Метаболический ацидоз диагностируется, когда концентрация бикарбоната в сыворотке аномально низка (часто определяется как <23 мэкв/л, но порог может варьироваться в зависимости от лаборатории)
  • Ацидемия констатируется при снижении pH артериальной сыворотки (т. е. <7,35)
• Простой и смешанный ацидоз
  • При простом метаболическом ацидозе снижены и pH сыворотки, и концентрация бикарбоната
  • В большинстве случаев диагноз может быть поставлен только на основании снижения концентрации бикарбоната (при условии клинического исключения хронического респираторного алкалоза)
  • При сосуществовании метаболического ацидоза с респираторным ацидозом или метаболическим алкалозом уровень бикарбоната может быть нормальным или повышенным
    • В таких сложных случаях для правильной диагностики требуются измерения концентрации бикарбоната, pH сыворотки и других электролитов
    • Метаболический ацидоз диагностируется, когда уровень бикарбоната ниже, чем должен быть в данной клинической ситуации, даже если он попадает в «нормальный» диапазон

• Значение динамического наблюдения
  • Оценка кислотно-щелочного баланса часто происходит в один момент времени
  • Если «базисные» параметры пациента неизвестны, единичные значения могут быть неверно истолкованы
  • Анализ должен учитывать изменения лабораторных результатов во времени

Оценка

• Методы исследования
  • Обычно для определения причины и выбора терапии достаточно электролитов сыворотки, расчета анионной разницы, подробного анамнеза и физикального осмотра
  • У сложных пациентов требуется:
    • Измерение артериального pH и pCO2
    • Определение адекватности респираторной компенсации
    • Оценка анионной разницы сыворотки и расчет соотношения дельта-дельта (\Delta AG / \Delta HCO3-)
• Выбор методологии
  • Существует альтернативный метод анализа сильных ионов (метод Стюарта), но традиционный подход на основе pH, HCO3-, pCO2 и анионной разницы предпочтительнее
    • Традиционный метод проще для понимания и обеспечивает правильный диагноз в подавляющем большинстве случаев

Измерение артериального pH и pCO2

• Необходимость исследования газов крови
  • Измерения только бикарбоната недостаточно, так как его низкий уровень может быть и компенсаторной реакцией на респираторный алкалоз
    • Простой метаболический ацидоз снижает pH, тогда как респираторный алкалоз его повышает
  • При смешанных нарушениях pH может быть низким, нормальным или высоким в зависимости от тяжести каждого расстройства
• Технические аспекты
  • Анализ газов крови обязателен не во всех случаях (например, при очевидном кетоацидозе или шоке)
  • Венозный pH может быть адекватной заменой в ряде ситуаций, но артериальная кровь необходима для точного определения степени компенсации

Определение адекватности респираторной компенсации

• Механизм компенсации
  • Снижение бикарбоната и pH стимулирует вентиляцию, что снижает pCO2
  • Это снижение pCO2 смягчает падение pH
  • При простых нарушениях бикарбонат и pCO2 всегда движутся в одном направлении
• Временные рамки и правила расчета
  • Респираторный ответ начинается через минуты и завершается через 12–24 часа
  • Для оценки компенсации используются клинические «правила»:
    • Формула Винтера: pCO2 = 1.5 \times HCO3- + 8 \pm 2
    • Альтернативная формула: pCO2 = HCO3- + 15
    • pCO2 должен примерно соответствовать двум последним цифрам значения pH (например, при pH 7.25 уровень pCO2 \approx 25 мм рт. ст.)

• Интерпретация отклонений от правил
  • Неспособность развить адекватную гипервентиляцию указывает на смешанное нарушение: метаболический ацидоз плюс респираторный ацидоз
  • Избыточная гипервентиляция указывает на сочетание метаболического ацидоза и респираторного алкалоза

Оценка анионной разницы сыворотки

Интерпретация анионной разницы

• Роль в дифференциальной диагностике
  • Анионная разница сыворотки (AG) помогает сузить круг возможных причин метаболического ацидоза
• Методика расчета
  • Формула расчета: AG = Na — (Cl + HCO3)
  • В некоторых странах в формулу включают калий: (Na + K) — (Cl + HCO3)
    • В этом случае нормальный диапазон увеличивается примерно на 4 мэкв/л
• Нормальные значения
  • Нормальный диапазон составляет примерно от 4 до 12 мэкв/л, но он зависит от используемых в лаборатории анализаторов
  • Наиболее информативна оценка в сравнении с базовым («рабочим») уровнем пациента, если он известен

Влияние альбумина и других факторов

• Коррекция по альбумину
  • Альбумин является основным неидентифицируемым анионом в норме
  • При гипоальбуминемии ожидаемое значение анионной разницы должно быть скорректировано в сторону уменьшения
    • Анионная разница снижается примерно на 2,5 мэкв/л на каждый 1 г/дл снижения концентрации альбумина ниже нормы (4,5 г/дл)
• Другие факторы, снижающие анионную разницу
  • Выраженная гиперкалиемия, гиперкальциемия или гипермагниемия
  • Множественная миелома IgG (аномальные белки могут циркулировать как катионы)

Причины метаболического ацидоза с высокой анионной разницей

• Лактат-ацидоз
  • Часто встречается при гипоперфузии тканей (системная гипотензия или «криптогенный шок»)
  • Также может быть вызван митохондриальными нарушениями и приемом лекарственных препаратов
• Кетоацидоз
  • Развивается при неконтролируемом сахарном диабете или хроническом злоупотреблении алкоголем
• Заболевания почек
  • При тяжелой почечной недостаточности происходит задержка ионов водорода и анионов, таких как сульфаты, фосфаты и ураты
• Токсические спирты и лекарства
  • Метанол (метаболизируется до муравьиной кислоты) и этиленгликоль (метаболизируется до гликолевой и щавелевой кислот)
  • Салицилаты (аспирин): нарушают окислительное фосфорилирование и вызывают накопление лактата и кетокислот
  • Хронический прием парацетамола: приводит к накоплению пироглутаминовой кислоты (5-оксопролина)
• D-лактат-ацидоз
  • Образуется в результате бактериальной ферментации углеводов в кишечнике у пациентов с синдромом короткой кишки

Редкие причины и виды метаболического ацидоза

• Редкие патологии
  • Существуют другие, гораздо менее распространенные причины ацидоза с высоким анионным интервалом
  • Врожденный дефицит глутатионсинтетазы может привести к ацидозу, вызванному накоплением пироглутаминовой кислоты (5-оксопролина)
    • 5-оксопролин является продуктом метаболизма гамма-глутамилцистеина

Концепция «потенциального бикарбоната»

• Метаболизм анионов
  • При кетоацидозе и лактоацидозе накапливающиеся неизмеряемые анионы представляют собой «потенциальный бикарбонат»
  • Метаболизм этих анионов регенерирует бикарбонат при устранении основной патологии (например, восстановление перфузии тканей или адекватная терапия диабетического кетоацидоза)
• Различия между кетоацидозом и лактоацидозом
  • При кетоацидозе значительная часть потенциального бикарбоната выводится с мочой в виде солей бета-гидроксибутирата и ацетоацетата
    • Потеря кетокислот почками усиливается во время терапии из-за восполнения объема жидкости физраствором, что улучшает функцию почек
    • В результате у большинства пациентов с диабетическим кетоацидозом ацидоз с высоким анионным интервалом переходит в гиперхлоремический ацидоз с нормальным интервалом
  • При лактоацидозе, вызванном гипоперфузией, почечная потеря потенциального бикарбоната выражена меньше
    • Функция почек обычно снижена, а L-лактат активно реабсорбируется
    • После восстановления перфузии лактат окисляется, снова образуя HCO3, поэтому ацидоз с нормальным анионным интервалом обычно не развивается

Причины гиперхлоремического ацидоза (нормальный анионный интервал)

• Механизмы возникновения
  • Данный вид ацидоза обычно является результатом потери бикарбоната или изолированного снижения экскреции кислоты почками
• Клинические сценарии потери бикарбоната
  • Обильная водянистая диарея
  • Длительный контакт мочи со слизистой оболочкой толстой или подвздошной кишки (при имплантации мочеточников в кишку)
  • Проксимальный (тип 2) почечный канальцевый ацидоз (ПКА)
• Нарушение экскреции кислоты почками
  • Развивается при сохранной скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
  • Ежедневный метаболизм белков генерирует 50–100 мЭкв кислоты, в основном серной и фосфорной
    • Анионы (сульфат и фосфат) фильтруются клубочками, а ионы водорода секретируются дистальным нефроном

• Условия развития канальцевой дисфункции
  • Острая или хроническая болезнь почек: при легкой или умеренной степени нарушение функции канальцев может преобладать над снижением СКФ
    • В таких случаях фильтрация достаточна для выведения анионов, но канальцевый дефект препятствует выведению кислоты, что ведет к гиперхлоремическому ацидозу
  • Дистальный (тип 1) или тип 4 ПКА, а также гипоальдостеронизм: ацидоз с нормальным интервалом развивается, так как задержки неизмеряемых анионов не происходит

Сочетание типов ацидоза

• Сосуществование высокого и нормального анионного интервала
  • Диарея: обычно дает нормальный интервал, но при тяжелом течении (холера) гиповолемия может вызвать лактоацидоз и задержку органических ионов, повышая анионный интервал
  • Кетоацидоз: может проявляться обоими типами ацидоза по причинам, указанным выше
  • Прогрессирование болезни почек: ранние стадии характеризуются гиперхлоремическим ацидозом, который постепенно переходит в уремический ацидоз с высоким анионным интервалом
• Особенности D-лактоацидоза и воздействия толуола
  • Эти состояния повышают анионный интервал, если анионы кислот (D-лактат или гиппурат) задерживаются в организме
  • Если эти анионы выводятся без ионов водорода, развивается ацидоз с нормальным анионным интервалом

Обзор терапии метаболического ацидоза

Общие принципы и обоснование

• Направленность лечения
  • Лечение метаболического ацидоза варьируется в зависимости от основного заболевания
  • Первоочередной задачей терапии всегда должно быть устранение первоначального патофизиологического процесса
• Разделение форм ацидоза
  • При планировании терапии крайне важно разделять острые и хронические формы метаболического ацидоза
  • Для большинства распространенных причин (диабетический кетоацидоза, лактоацидоз, ХБП, диарея) существуют специфические протоколы лечения

Острый метаболический ацидоз

• Показания к терапии бикарбонатом
  • Введение бикарбоната начинают при тяжелой ацидемии (pH менее 7,1), которая не улучшается быстро на фоне основного лечения
  • Терапия бикарбонатом также предлагается пациентам с менее выраженной ацидемией (pH 7,1–7,2), если у них наблюдается острое повреждение почек (ОПП)
    • У таких пациентов поддержание уровня pH выше 7,3 может предотвратить необходимость в диализе и улучшить выживаемость
• Спорные вопросы и риски
  • Клиническое значение тяжелой ацидемии остается предметом дискуссий: эксперты расходятся во мнениях относительно использования бикарбоната натрия
  • Существует риск побочных эффектов при быстром повышении pH:
    • Парадоксальное падение внутриклеточного pH
    • Усиление продукции лактата и угнетение функции миокарда

• Особенности при критических состояниях
  • При pH ниже 7,1 даже небольшие изменения уровня pCO2 или HCO3 могут вызвать резкие колебания pH
  • Бикарбонат натрия остается наиболее часто используемым подщелачивающим агентом, несмотря на потенциальные риски
  • Заместительная почечная терапия (гемодиализ) иногда применяется совместно с бикарбонатом для предотвращения гипернатриемии и перегрузки объемом

Хронический метаболический ацидоз

• Основные причины и цели лечения
  • Наиболее частыми причинами являются диарея, запущенная хроническая болезнь почек и различные формы почечного канальцевого ацидоза (ПКА)
  • Целью является достижение нормальных параметров кислотно-основного состояния с помощью экзогенных щелочей
• Обоснование щелочной терапии
  • Повышение концентрации бикарбоната уменьшает потребность в компенсаторной гипервентиляции и облегчает одышку
  • У детей коррекция ацидоза восстанавливает нормальный рост скелета
  • У пациентов с ПКА 1-го типа адекватное восполнение бикарбоната предотвращает развитие нефрокальциноза и образование камней в почках
  • При почечной дисфункции коррекция ацидоза может замедлить прогрессирование повреждения почек

Дозирование щелочной терапии

• Общие принципы дозирования
  • Доза бикарбоната для введения обычно определяется эмпирически
  • Расчет виртуального пространства распределения бикарбоната рутинно не проводится
    • Основной терапевтический акцент должен быть направлен на замедление генерации кислоты (устранение причины), а не на введение больших объемов бикарбоната натрия
• Доступные формы выпуска
  • Ампулы гипертонического бикарбоната натрия доступны в виде 8,4% (50 мЭкв/50 мл), 7,5% (44,6 мЭкв/50 мл) и 4,2% растворов (25 мЭкв/50 мл)
  • Для стабильных пациентов с хроническим ацидозом существуют различные пероральные препараты бикарбоната или его эквивалентов (таблица 3)

Острый метаболический ацидоз

• Показания и целевые показатели
  • Внутривенное введение бикарбоната обычно показано при pH крови <7,1 или, в некоторых случаях, <7,2
  • Начальная цель терапии — достижение pH >7,2 и/или концентрации бикарбоната в сыворотке >16 мЭкв/л
• Эмпирический протокол введения
  • Введение двух ампул (100 мл) 8,4% бикарбоната натрия в течение одной-двух минут
    • Повторное измерение pH и концентрации бикарбоната проводится через два часа
    • У здоровых лиц ожидается повышение уровня бикарбоната на 2–3 мЭкв/л
  • Тактика при отсутствии ожидаемого повышения уровня
    • Если уровень не растет, продолжающаяся генерация кислоты, вероятно, расширяет пространство распределения
    • Можно ввести еще одну-две ампулы 8,4% бикарбоната натрия для оценки возможности повышения концентрации
    • Раствор 8,4% является гипертоническим (2000 мОсм/л), что вызывает перемещение воды из клеток во внеклеточное пространство
    • При необходимости введения более двух флаконов следует использовать воду без электролитов во избежание выраженной гипернатриемии

• Альтернативный метод инфузии
  • Добавление трех ампул 8,4% бикарбоната натрия в 1 литр 5% декстрозы
    • Полученный раствор содержит примерно 150 мЭкв/л бикарбоната натрия
    • Инфузия проводится в течение двух-четырех часов с последующей переоценкой pH

Хронический метаболический ацидоз

• Выбор препаратов
  • Варианты включают натриевые или калиевые соли бикарбоната или метаболизируемых анионов (цитрат, лактат)
  • Калиевые соли показаны при наличии гипокалиемии и общего дефицита калия в организме
• Режим дозирования
  • Начальная доза обычно составляет 50–100 мЭкв в день с последующим титрованием
  • Доза корректируется в зависимости от сохранения или ускорения потерь бикарбоната

Пространство распределения бикарбоната

• Механизм распределения
  • Введенный внутривенно бикарбонат быстро распределяется во внеклеточной жидкости
  • Часть бикарбоната проникает внутрь клеток и титруется ионами водорода, высвобождаемыми буферными системами
    • Титрование также происходит за счет органических кислот, вырабатываемых организмом

• Расчет дефицита
  • Количество бикарбоната, необходимое для повышения его концентрации, можно оценить через дефицит: Дефицит HCO3 = Пространство HCO3 x Дефицит HCO3 на литр
  • При нормальном или умеренно сниженном уровне бикарбоната пространство составляет около 55% «сухой» массы тела
    • У здорового человека массой 70 кг один флакон 8,4% бикарбоната повышает уровень в сыворотке примерно на 1,5 мЭкв/л

• Влияние тяжести ацидоза
  • Пространство бикарбоната не является фиксированным и зависит от исходной концентрации и мощности других буферных пулов
  • При тяжелом метаболическом ацидозе пространство распределения значительно увеличивается
    • Достигает 70% массы тела при уровне бикарбоната ниже 10 мЭкв/л
    • Превышает общую массу тела при уровне бикарбоната ниже 5 мЭкв/л

Альтернативный препарат — Трометамин (THAM)

• Характеристика и механизм
  • Трометамин (THAM, ТРИС) является альтернативой бикарбонату натрия
  • Представляет собой аминоспирт, буферизующий ионы водорода через аминогруппу (NH2)
    • Прямое буферирование: THAM-NH2 + H+ \rightarrow THAM-NH3+
    • Косвенное буферирование: THAM-NH2 + H2O + CO2 \rightarrow THAM-NH3+ + HCO3-

• Преимущества и недостатки
  • Отсутствие натриевой нагрузки на пациента
  • Не сопровождается генерацией CO2, уровень которого может даже снизиться
  • Протонированная форма (THAM-NH3+) эффективно выводится почками при их сохранной функции
    • При почечной недостаточности для удаления препарата требуется проведение диализа

• Клиническое применение
  • Используется для лечения тяжелой ацидемии при сепсисе, ДКА, ПКА, лактоацидоза и интоксикациях
  • Предложен в качестве эффективной альтернативы бикарбонату при смешанном метаболическом и респираторном ацидозе

• Дозировка и введение
  • Выпускается в виде 0,3 молярного раствора (pH 8,6) во флаконах по 500 мл
    • Каждый флакон содержит 150 мЭкв «основания»
  • Предпочтительно введение в центральную вену из-за риска некроза тканей при экстравазации
  • Принципы дозирования аналогичны принципам для бикарбоната натрия

Резюме и рекомендации

• Определения
  • Метаболический ацидоз определяется как патологический процесс, который при отсутствии противодействия повышает концентрацию ионов водорода в организме и снижает концентрацию HCO3
  • Ацидемия (в отличие от ацидоза) определяется как низкий артериальный pH (<7,35)
    • Ацидемия может быть следствием метаболического ацидоза, респираторного ацидоза или их сочетания
  • У пациентов с метаболическим ацидозом значение pH может быть низким, высоким или нормальным в зависимости от наличия других нарушений кислотно-основного состояния

• Этиология
  • Метаболический ацидоз может быть вызван тремя основными механизмами (Таблица 1):
    • Повышенная генерация кислоты (например, при лактоацидозе или кетоацидозе)
    • Потеря бикарбоната (например, при диарее)
    • Снижение экскреции кислоты почками (например, при почечном канальцевом ацидозе)

• Диагностика
  • Диагноз ставится при снижении pH сыворотки и аномально низкой концентрации бикарбоната (часто определяется как <22 мЭкв/л)
  • При простом метаболическом ацидозе оба показателя (pH и бикарбонат) будут снижены
  • Диагноз часто может быть поставлен только на основании снижения бикарбоната, если клинически исключен хронический респираторный алкалоз
  • При смешанных нарушениях (сочетание с респираторным ацидозом или метаболическим алкалозом) уровень бикарбоната может быть нормальным или повышенным
    • В таких случаях ацидоз диагностируется, если уровень бикарбоната ниже, чем должен быть, даже если он находится в пределах нормы

• Оценка
  • Для определения причины и выбора терапии часто достаточно анализов на электролиты, расчета анионного интервала, анамнеза и физикального осмотра
  • В сложных случаях требуется:
    • Измерение артериального pH и pCO2
    • Определение адекватности респираторной компенсации
    • Оценка сывороточного анионного интервала и расчет соотношения дельта-анионный интервал / дельта-HCO3

Основные причины метаболического ацидоза

Мнемоника GOLDMARK для метаболического ацидоза

Пероральный бикарбонат и эквивалентные соли бикарбоната, используемые для системного и/или мочевого защелачивания

Ожидаемые диапазоны компенсации при простых нарушениях кислотно-щелочного равновесия

Секретирующие кислоту интеркалярные клетки типа A

• Механизмы транспорта, участвующие в секреции ионов водорода (H+), реабсорбции бикарбоната (HCO3-) и калия (K+) в интеркалярных клетках типа A, которые присутствуют от позднего дистального извитого канальца до начального отдела внутренней части медуллярной собирательной трубки
  • Углекислый газ и вода соединяются с образованием угольной кислоты, которая затем диссоциирует на H+ и HCO3-; эта реакция катализируется карбоангидразой
  • Ионы H+ секретируются в просвет канальца с помощью насосов H-АТФазы в люминальной мембране, где они соединяются с мочевыми буферами для образования титруемой кислоты (например, превращают HPO4{2-} в H2PO4-) и превращают NH3 в NH4+
  • Движимые своими электрохимическими градиентами концентрации, клеточные ионы HCO3- поступают в перитубулярные капилляры в обмен на внеклеточный хлорид через Cl-HCO3 обменники на базалатеральной мембране
  • Насосы H-K-АТФазы, которые секретируют H+ и реабсорбируют K+, также присутствуют в люминальной мембране интеркалярных клеток типа A
  • Количество и активность этих насосов увеличиваются при дефиците K+, что позволяет предположить их важность для сохранения калия в организме

Физиология и оценка кислотно-щелочного состояния

• Генерация кислот в организме
  • Ежедневно взрослый человек вырабатывает большое количество кислот, которые должны быть выведены через легкие, экскретированы почками, метаболизированы до нейтральных молекул или буферизованы для предотвращения фатальной ацидемии
  • Эти кислоты делятся на три основных класса:
    • Углекислый газ (CO2): ежедневно вырабатывается около 15 000 ммоль (значительно больше при физической нагрузке), который соединяется с водой, образуя угольную кислоту (H2CO3)
    • Органические кислоты: в ходе метаболических реакций образуется несколько тысяч ммоль органических кислот (например, молочная и лимонная кислоты), которые в норме метаболизируются до нейтральных продуктов, CO2 и воды
    • Нелетучие неорганические кислоты: ежедневно вырабатывается от 50 до 100 мэкв (преимущественно серная кислота, образующаяся при метаболизме серосодержащих аминокислот пищи)
• Поддержание баланса и экскреция
  • Кислотно-щелочной баланс поддерживается нормальной легочной экскрецией углекислого газа, метаболической утилизацией органических кислот и почечной экскрецией нелетучих кислот
  • Почечная экскреция кислоты достигается путем соединения ионов водорода с:
    • Мочевыми буферами (фосфаты, ураты, креатинин) для образования титруемых кислот
    • Аммиаком (NH3) для образования аммония (NH4+)
  • При необходимости выведения повышенного количества кислоты основным адаптивным ответом почек является увеличение продукции аммиака из глутамина

Оценка кислотно-щелочного статуса

• Бикарбонатная буферная система
  • Состояние обычно оценивается путем измерения компонентов бикарбонатной системы в крови:
    • Растворенный CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+
• Анализ газов крови
  • При анализе газов крови парциальное давление CO2 (PCO2) и pH измеряются напрямую с помощью электродов
  • Концентрация бикарбоната (HCO3-) рассчитывается по уравнению Гендерсона-Хассельбаха:
    • pH = 6.10 + log([HCO3-] ÷ [0.03 х PCO2])
    • Здесь 6.10 — константа диссоциации (-log Ka), а 0.03 — коэффициент растворимости CO2 в крови
• Измерение в венозной крови
  • В венозной крови уровень HCO3- обычно аппроксимируется измерением «общего CO2»
  • Напрямую измеренный венозный «общий CO2» обычно примерно на 3 мэкв/л выше, чем одновременно рассчитанный артериальный бикарбонат

Нормальные значения в зависимости от места забора пробы

Общие положения

• Вариабельность показателей
  • Диапазон нормальных значений параметров кислотно-щелочного состояния различается для артериальных и венозных образцов, а также варьируется в зависимости от лаборатории
• Образец артериальной крови (КЩС)
  • Для образца артериальной крови нормальный диапазон pH составляет от 7,35 до 7,45
  • Концентрация бикарбоната (HCO3) в норме составляет от 21 до 27 мэкв/л
  • Нормальное парциальное давление углекислого газа (PCO2) составляет от 35 до 45 мм рт. ст. (4,7-6,0 кПа)

Венозные образцы крови

• Образец периферической венозной крови
  • Нормальные значения для периферической венозной крови отличаются от артериальной из-за поглощения и буферизации метаболически выработанного CO2 в капиллярном русле и добавления органических кислот тканями
  • При использовании жгута для забора крови его следует ослабить примерно за одну минуту до взятия пробы, чтобы избежать изменений, вызванных ишемией
  • Значение pH периферической венозной крови примерно на 0,03-0,04 единицы ниже, чем в артериальной крови
  • Концентрация HCO3 примерно на 2-3 мэкв/л выше, а PCO2 — на 3-8 мм рт. ст. (0,4-1,1 кПа) выше
  • При использовании венозных измерений для серийного мониторинга следует проводить периодическую корреляцию с артериальными показателями
• Центральный венозный образец
  • Пробы из центральных вен могут анализироваться у пациентов с установленными центральными венозными катетерами
  • pH центральной венозной крови обычно на 0,03-0,05 единиц ниже, чем в артериальной, а PCO2 на 4-5 мм рт. ст. (0,5-0,7 кПа) выше
  • Концентрация сывороточного HCO3 при этом увеличивается незначительно или не увеличивается вовсе

Определения нарушений кислотно-щелочного состояния

Терминология на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха

• Ацидемия и алкалемия
  • Ацидемия — артериальный pH ниже нормального диапазона (менее 7,35)
  • Алкалемия — артериальный pH выше нормального диапазона (более 7,45)
• Ацидоз и алкалоз
  • Ацидоз — процесс, способствующий снижению pH внеклеточной жидкости (концентрация ионов водорода увеличивается)
    • Может быть вызван снижением концентрации бикарбоната (HCO3) в сыворотке и/или повышением PCO2
  • Алкалоз — процесс, способствующий повышению pH внеклеточной жидкости (концентрация ионов водорода уменьшается)
    • Может быть вызван повышением концентрации HCO3 в сыворотке и/или снижением PCO2

Типы нарушений

• Метаболические и респираторные нарушения
  • Метаболический ацидоз — нарушение, которое снижает концентрацию HCO3 в сыворотке и pH
  • Метаболический алкалоз — нарушение, которое повышает концентрацию HCO3 в сыворотке и pH
  • Респираторный ацидоз — нарушение, которое повышает артериальное PCO2 и снижает pH
  • Респираторный алкалоз — нарушение, которое снижает артериальное PCO2 и повышает pH
• Сложность нарушений
  • Простое кислотно-щелочное нарушение — наличие одного из вышеперечисленных расстройств с соответствующей респираторной или почечной компенсацией
  • Смешанное кислотно-щелочное нарушение — одновременное наличие более чем одного нарушения
    • Подозревается на основании анамнеза, по неадекватному (большему или меньшему) компенсаторному ответу, а также по анализу электролитов и анионной щели
    • Например, у пациента с неукротимой рвотой ожидается развитие метаболического алкалоза из-за потери кислоты с желудочным соком
    • Если при этом развивается гиповолемический шок, возникающий лактоацидоз снизит повышенный уровень HCO3 (возможно, до значений ниже нормы), что приведет к ацидемии

Компенсаторные респираторные и почечные ответы

Общие принципы

• Роль соотношения бикарбоната и углекислого газа
  • Уравнение Гендерсона-Хассельбаха показывает, что pH определяется соотношением концентрации бикарбоната сыворотки (HCO3) и PCO2, а не значением каждого из них в отдельности
  • Каждое из простых нарушений кислотно-щелочного состояния (КЩС) сопровождается компенсаторным респираторным или почечным ответом, который ограничивает изменение этого соотношения и, следовательно, уровня pH
• Респираторная компенсация при метаболических нарушениях
  • Когда метаболическое нарушение снижает уровень HCO3 (метаболический ацидоз) или повышает его (метаболический алкалоз), должен развиться соответствующий уровень респираторной компенсации, перемещающий PCO2 в том же направлении, что и сывороточный HCO3
  • Респираторная компенсация при метаболическом ацидозе или алкалозе является быстрым ответом
  • Например, при метаболическом ацидозе ответ начинается в течение 30 минут и полностью завершается через 12-24 часа
• Почечная компенсация при респираторных нарушениях
  • Когда респираторное нарушение вызывает повышение PCO2 (респираторный ацидоз) или его снижение (респираторный алкалоз), компенсация происходит в две фазы
  • Сначала происходит немедленное небольшое изменение уровня HCO3 за счет общесоматических буферных механизмов
  • Если нарушение сохраняется более нескольких часов, почки реагируют более значительными изменениями уровня HCO3
  • Почечная компенсация занимает от трех до пяти дней для полного завершения
  • Вследствие этого ожидаемые показатели при острых нарушениях (только буферизация) и хронических нарушениях (полная почечная компенсация) существенно различаются
• Клиническая интерпретация показателей
  • Высокая концентрация HCO3 может быть следствием метаболического алкалоза или компенсации хронического респираторного ацидоза
  • И наоборот, низкий уровень HCO3 может быть вызван метаболическим ацидозом или компенсацией хронического респираторного алкалоза
  • Для оценки нарушения КЩС необходимо измерить как минимум две из трех переменных уравнения Гендерсона-Хассельбаха (pH, HCO3, PCO2)

Метаболические нарушения КЩС

• Ответ на метаболический ацидоз
  • Респираторная компенсация при метаболическом ацидозе вызывает падение артериального PCO2 примерно на 1,2 мм рт. ст. на каждый 1 мэкв/л снижения концентрации HCO3
  • Неспособность развить ожидаемый респираторный ответ обычно указывает на значимое сопутствующее респираторное или неврологическое заболевание
• Прогностические формулы для метаболического ацидоза
  • Уравнение Уинтерса: Артериальное PCO2 = 1,5х [HCO3] + 8 \pm 2
  • Упрощенное правило: Артериальное PCO2 = [HCO3] + 15
  • Правило десятичных знаков: PCO2 должно быть близко к десятичным цифрам значения pH (например, 25 мм рт. ст. при pH 7,25)
• Пределы компенсации и дополнительные оценки
  • При тяжелом ацидозе существует предел компенсации: PCO2 не может опуститься ниже 8-12 мм рт. ст.
  • Помимо оценки компенсации, необходимо рассчитывать сывороточную анионную щель для определения типа ацидоза (с высокой анионной щелью, нормальной или комбинированный)
• Ответ на метаболический алкалоз
  • Респираторная компенсация при метаболическом алкалозе должна повышать PCO2 примерно на 0,7 мм рт. ст. на каждый 1 мэкв/л повышения концентрации HCO3
  • Для быстрой оценки можно использовать формулу: PCO2 = [HCO3] + 10
  • Хотя обычно PCO2 не превышает 55 мм рт. ст., при тяжелой гипокалиемии и слабости дыхательных мышц могут развиваться более высокие уровни PCO2

Респираторные нарушения кислотно-щелочного состояния

Общие механизмы компенсации

• Двухэтапный компенсаторный ответ
  • Компенсаторная реакция на респираторные нарушения происходит в две стадии: начальная острая реакция и последующий более мощный почечный ответ
• Начальная острая реакция (общесоматическое буферирование)
  • Генерируется за счет различных буферных молекул во всех жидкостных пространствах организма
  • При остром повышении PCO2 протоны захватываются гемоглобином и другими буферами, что генерирует HCO3-
  • При остром снижении PCO2 протоны высвобождаются, снижая концентрацию HCO3-
  • Эти реакции изменяют уровень сывороточного бикарбоната в течение 5-10 минут, но такая компенсация относительно скромна
• Почечная компенсация (хроническая стадия)
  • Более выраженный ответ формируется почками; он начинается вскоре после возникновения нарушения, но требует от трех до пяти дней для полного завершения
  • Хроническая респираторная компенсация характеризуется значительным изменением уровня HCO3-
  • При хроническом респираторном ацидозе почки увеличивают экскрецию кислоты в виде титруемых кислот и аммония, а также повышают реабсорбцию бикарбоната
  • При хроническом респираторном алкалозе почки снижают реабсорбцию HCO3- и экскрецию кислоты, что приводит к снижению концентрации сывороточного бикарбоната

Ответ на респираторный ацидоз

• Острый респираторный ацидоз
  • Компенсаторный ответ повышает концентрацию сывороточного HCO3 примерно на 1 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. повышения PCO2
• Хронический респираторный ацидоз
  • Если повышенное PCO2 сохраняется более 3-5 дней, состояние считается хроническим
  • У госпитализированных пациентов уровень HCO3 увеличивается на 3,5-4 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. повышения PCO2
  • У стабильных амбулаторных пациентов может наблюдаться чуть более выраженный подъем — до 5 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст.
• Интерпретация уровня pH
  • При хроническом респираторном ацидозе умеренной степени (PCO2 менее 70 мм рт. ст.) артериальный pH обычно умеренно снижен или находится на нижней границе нормы
  • Выраженная ацидемия при умеренном хроническом респираторном ацидозе обычно указывает на сопутствующий метаболический ацидоз или наложившийся острый респираторный ацидоз
  • Значение pH 7,40 или выше предполагает наличие сопутствующего метаболического алкалоза или острого респираторного алкалоза

Ответ на респираторный алкалоз

• Острый респираторный алкалоз
  • Компенсаторный ответ снижает концентрацию сывороточного HCO3 на 2 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения PCO2
• Хронический респираторный алкалоз
  • Если снижение PCO2 сохраняется более 3-5 дней, состояние считается хроническим
  • Концентрация HCO3 в сыворотке должна снизиться примерно на 4-5 мэкв/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения PCO2

Диагностика

Начальная оценка

• Основные типы нарушений
  • Существует четыре первичных нарушения кислотно-щелочного состояния: метаболический ацидоз, метаболический алкалоз, респираторный ацидоз и респираторный алкалоз
  • Поскольку почечная компенсация респираторных нарушений занимает от трех до пяти дней, каждое из них подразделяется на острое и хроническое
• Необходимые лабораторные показатели
  • Точная диагностика требует измерения электролитов сыворотки для определения концентрации HCO3, калия (аномалии которого часто сопровождают метаболические нарушения), натрия и хлорида
  • Обязательным является расчет анионной щели (АЩ)
  • При метаболическом ацидозе с высокой АЩ необходимо сравнивать величину прироста анионной щели со степенью снижения бикарбоната (соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3»)
• Роль газов артериальной крови
  • Хотя окончательный диагноз и выявление смешанных нарушений требуют измерения артериального pH и PCO2, анализ газов артериальной крови не всегда обязателен
  • Предположительный диагноз может быть поставлен, если анамнез, осмотр и электролиты однозначно указывают на конкретную причину
    • Например, у ранее здорового пациента с тяжелой диареей, низким бикарбонатом и нормальной АЩ можно предположить гиперхлоремический метаболический ацидоз без проведения пункции артерии
  • Измерения pH и PCO2 в периферической венозной крови имеют ограничения, поэтому артериальные измерения предпочтительнее для установления окончательного диагноза

Подход к диагностике

• Шаг 1: Установление первичного диагноза
  • Метаболический ацидоз: низкий уровень HCO3 и низкий артериальный pH
  • Метаболический алкалоз: повышенный уровень HCO3 и повышенный артериальный pH
  • Респираторный ацидоз: повышенное артериальное PCO2 и низкий артериальный pH
  • Респираторный алкалоз: низкое артериальное PCO2 и повышенный артериальный pH
  • Важное правило: компенсаторные ответы обычно не возвращают pH к норме. Нормальный pH при значительных изменениях HCO3 и PCO2 обычно указывает на смешанное нарушение
• Шаг 2: Оценка степени компенсации
  • Если компенсаторный ответ недостаточен или чрезмерен для данных клинических обстоятельств, присутствует смешанное нарушение
  • Оценка требует учета времени развития нарушения, особенно при респираторных расстройствах (острые vs хронические)
• Шаг 3: Определение анионной щели
  • Имеет решающее значение для пациентов с метаболическими нарушениями
  • При ацидозе с высокой АЩ соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3» при простом нарушении должно быть близко к 1
• Шаг 4: Установление клинического диагноза
  • После идентификации типа нарушения необходимо определить и устранить основную причину или причины каждого из них

Клинические примеры

• Случай 1 (хронический респираторный ацидоз)
  • Пациент с одышкой: pH 7,32, PCO2 70 мм рт. ст., HCO3 35 мэкв/л
  • Анализ данных:
    • Пациент в состоянии ацидемии с высоким PCO2, что соответствует респираторному ацидозу
    • PCO2 на 30 мм рт. ст. выше нормы. При хроническом течении HCO3 должен вырасти на 12 мэкв/л (в данном случае он вырос на 11 мэкв/л от базовых 24)
    • Данные показатели совместимы с диагнозом простого (полностью компенсированного) хронического респираторного ацидоза
  • Возможность смешанного нарушения
    • Результаты случая 1 (pH 7,32, PCO2 70, HCO3 35) также могут соответствовать смешанному нарушению
    • У пациента мог развиться метаболический алкалоз (например, из-за гастроэнтерита и рвоты), что повысило бы уровень HCO3 с 24 до 32 мэкв/л
    • Затем мог присоединиться острый респираторный ацидоз (из-за приема препарата, угнетающего дыхательный центр), вызвав острый рост PCO2 с 40 до 70 мм рт. ст.
    • Этот острый респираторный ацидоз дополнительно повысил бы HCO3 примерно до 36 мэкв/л
  • Роль анамнеза
    • Лабораторные показатели при хроническом респираторном ацидозе и при сочетании острого респираторного ацидоза с метаболическим алкалозом могут быть идентичными
    • Единственный способ их дифференцировать — это тщательный сбор анамнеза

• Случай 2

• • Анализ показателей
    • Пациент с диареей: pH 7,24, PCO2 24 мм рт. ст., HCO3 10 мэкв/л
    • Низкий pH указывает на ацидемию, а низкий бикарбонат — на метаболический ацидоз
    • Уровень HCO3 на 14 мэкв/л ниже нормы требует респираторной компенсации
  • Проверка компенсации
    • Согласно уравнению Уинтерса, PCO2 должно составлять около 23 мм рт. ст.
    • Согласно правилу «HCO3 + 15», PCO2 должно быть около 25 мм рт. ст.
    • Текущее PCO2 (24 мм рт. ст.) находится в надлежащем диапазоне компенсации; также оно совпадает с десятичными знаками значения pH (24 при pH 7,24)
  • Диагностика смешанных форм в этом случае
    • Если бы PCO2 было значительно выше 24, это указывало бы на смешанный метаболический и респираторный ацидоз (например, при угнетении дыхательного центра)
    • Если бы PCO2 было значительно ниже 24, это указывало бы на сочетание метаболического ацидоза и респираторного алкалоза (часто встречается при интоксикации салицилатами или септическом шоке)

• • Определение смешанных расстройств
    • Некоторые пациенты имеют два, три или более независимых нарушений одновременно
    • Примеры включают сочетание рвоты (метаболический алкалоз) и лактоацидоза из-за гиповолемии, либо комбинации метаболических и респираторных расстройств
  • Алгоритм выявления
    • Оценка требует сначала идентификации основного нарушения, а затем определения адекватности компенсации
    • Неадекватная (избыточная или недостаточная) компенсация прямо указывает на наличие второго (смешанного) нарушения
  • Критерии для различных сценариев
    • При первичном метаболическом ацидозе слишком высокое PCO2 означает сопутствующий респираторный ацидоз, а слишком низкое — сопутствующий респираторный алкалоз
    • При первичном респираторном ацидозе недостаточный рост HCO3 означает сопутствующий метаболический ацидоз, а избыточный рост — сопутствующий метаболический алкалоз
    • У пациентов с метаболическим ацидозом с высокой анионной щелью диагноз смешанного нарушения часто подтверждается через расчет соотношения «дельта-дельта» (дельта АЩ / дельта HCO3)

• Случай 3 

• • Анализ показателей
    • Пациент: pH 7,27, PCO2 70 мм рт. ст., HCO3 31 мэкв/л
    • Низкий pH и гиперкапния подтверждают респираторный ацидоз
  • Варианты интерпретации (почему HCO3 равен 31)
    • Хронический респираторный ацидоз (ожидаемый HCO3 ~35) с наслоившимся метаболическим ацидозом, который снизил уровень бикарбоната до 31
    • Острый респираторный ацидоз (ожидаемый HCO3 ~27) с наслоившимся метаболическим алкалозом, который повысил бикарбонат до 31
    • Острый респираторный ацидоз, наложившийся на легкий хронический респираторный ацидоз (например, пневмония на фоне ХОБЛ)
    • Острое респираторное нарушение в процессе перехода в хроническое (стадия от 1 до 3 дней)

Резюме

Оценка и нормальные значения

• Оценка кислотно-щелочного состояния
  • Состояние обычно оценивается путем измерения компонентов бикарбонатной буферной системы в крови
  • При анализе газов крови PCO2 и pH измеряются с помощью электродов, а концентрация бикарбоната (HCO3) рассчитывается по уравнению Гендерсона-Хассельбаха
  • При измерении в венозной крови HCO3 обычно определяется напрямую как «общий CO2»; этот показатель обычно примерно на 2 мэкв/л выше, чем одновременно рассчитанный артериальный бикарбонат
• Нормальные значения в зависимости от места забора
  • Артериальная кровь: pH 7,35-7,45; HCO3 21-27 мэкв/л; PCO2 35-45 мм рт. ст. (4,7-6,0 кПа)
  • Периферическая венозная кровь: pH примерно на 0,03-0,04 единицы ниже артериального; HCO3 примерно на 2-3 мэкв/л выше; PCO2 примерно на 3-8 мм рт. ст. выше
  • Центральная венозная кровь: pH обычно на 0,03-0,05 единиц ниже артериального; PCO2 на 4-5 мм рт. ст. выше; уровень HCO3 повышен незначительно или не изменен

Нарушения и компенсация

• Компенсаторные ответы
  • Каждое простое нарушение КЩС сопровождается компенсаторным ответом, который уменьшает изменение соотношения HCO3/PCO2 и, следовательно, ограничивает колебания pH
• Определения простых и смешанных нарушений
  • Простое нарушение включает первичное расстройство и соответствующую ему степень компенсации
  • Смешанное нарушение — это одновременное наличие более чем одного расстройства КЩС
    • Смешанные нарушения можно заподозрить на основании анамнеза, неадекватного компенсаторного ответа (большего или меньшего, чем ожидалось), а также анализа дельта-анионной щели и дельта-HCO3

Алгоритм оценки

• Шаг 1: Установление первичного диагноза
  • Метаболический ацидоз: низкий HCO3 и низкий артериальный pH (анионная щель может быть повышена или в норме)
  • Метаболический алкалоз: повышенный HCO3 и повышенный артериальный pH
  • Респираторный ацидоз: повышенное артериальное PCO2 и низкий артериальный pH
  • Респираторный алкалоз: низкое артериальное PCO2 и повышенный артериальный pH
• Шаг 2: Оценка степени компенсации
  • Если компенсация недостаточна или избыточна, это указывает на наличие смешанного нарушения КЩС
• Шаг 3: Определение анионной щели
  • Необходимо определить, повышена ли анионная щель
  • При наличии ацидоза с высокой анионной щелью следует проанализировать соотношение «дельта АЩ / дельта HCO3»; эти изменения должны быть количественно сопоставимы друг с другом
• Шаг 4: Установление клинического диагноза
  • После идентификации типа нарушения (или нарушений) необходимо выявить и устранить первопричину каждого из них

Ожидаемые диапазоны компенсации для простых нарушений кислотно-основного состояния (КОС)

Компенсация хронического респираторного ацидоза

• 95% диапазоны значимости для pH плазмы, а также концентраций H+ и HCO3- при хронической гиперкапнии
• Из-за повышения концентрации HCO3- в плазме вследствие почечной компенсации, изменения концентрации H+ и pH выражены гораздо меньше, чем при острой гиперкапнии

Компенсация острого респираторного ацидоза и алкалоза

• Комбинированные диапазоны значимости для pH плазмы и концентраций H+ и HCO3- при остром респираторном ацидозе и алкалозе у человека
• При неосложненных острых респираторных нарушениях кислотно-основного состояния значения концентраций H+ и HCO3- с вероятностью 95% будут находиться в пределах этого диапазона
• Значения, лежащие вне диапазона, указывают на наличие сопутствующего метаболического нарушения кислотно-основного состояния

Компенсаторный ответ на хронический респираторный алкалоз

• Комбинированные диапазоны значимости для pH плазмы и концентраций H+ и HCO3- при хроническом респираторном алкалозе у человека
• При неосложненном хроническом респираторном алкалозе значения концентраций H+ и HCO3- с вероятностью 95% будут находиться в пределах этого диапазона
• Значения, лежащие вне диапазона, указывают на наличие сопутствующего метаболического нарушения кислотно-основного состояния
• Обратите внимание, что компенсаторное снижение концентрации HCO3- в плазме настолько эффективно, что pH меняется незначительно

Введение

• Баланс магния в организме
  • Баланс магния, как и других ионов, является функцией его поступления и выведения
  • Среднее суточное потребление магния составляет 360 мг (15 ммоль)
  • Примерно одна треть этого количества всасывается, преимущественно в тонком кишечнике, как через насыщаемую транспортную систему (предположительно опосредованную каналом, кодируемым геном TRPM6), так и путем пассивной диффузии
• Процессы в кишечнике и выведение
  • В кишечнике происходят еще два процесса: секреция примерно 40 мг (1,7 ммоль) с кишечными соками и абсорбция еще 20 мг (0,8 ммоль) в толстой кишке
  • У здорового взрослого человека не происходит чистой прибыли или потери магния из костей, поэтому баланс достигается путем выведения почками примерно 100 мг (4,1 ммоль) абсорбированного магния с мочой
  • Изменения в потреблении уравновешиваются изменениями почечной реабсорбции магния, главным образом в петле Генле и дистальном канальце

Единицы измерения

• Способы выражения концентрации
  • Перед обсуждением факторов регуляции полезно рассмотреть различные единицы измерения концентрации магния в плазме (или сыворотке)
  • В лабораториях США результаты обычно сообщаются в мэкв/л или мг/дл, тогда как в других странах преимущественно используют ммоль/л
• Взаимосвязь между единицами
  • Соотношение между этими единицами выражается следующими уравнениями:
    •  ммоль/л  =  [мг/дл  x  10]  ÷  молекулярная масса
    •  мЭкв/л  =  ммоль/л  x  валентность
  • Поскольку молекулярная масса магния составляет 24,3, а валентность равна +2, то 1 мэкв/л эквивалентен 0,50 ммоль/л и 1,2 мг/дл
  • Нормальный диапазон концентрации магния в плазме от 1,4 до 1,7 мэкв/л эквивалентен 0,70-0,85 ммоль/л и 1,7-2,1 мг/дл

Почечная обработка магния

• Основные участки реабсорбции
  • Транспорт магния отличается от транспорта большинства других ионов тем, что проксимальный каналец не является основным местом реабсорбции
  • Примерно 80 процентов общего магния плазмы фильтруется в клубочках
  • Только 15-25 процентов ультрафильтруемого магния реабсорбируется пассивно в проксимальном канальце (по градиенту концентрации, создаваемому реабсорбцией натрия и воды) и 5-10 процентов — в дистальном канальце
  • Основным участком транспорта магния является толстое восходящее колено петли Генле, где реабсорбируется 60-70 процентов ультрафильтруемого магния
• Проксимальный каналец
  • В проксимальном канальце отсутствует активный транспорт магния, поэтому реабсорбция в этом сегменте считается пассивной и, вероятно, парацеллюлярной (межклеточной)
    • Она движима градиентом концентрации, создаваемым в позднем проксимальном канальце за счет реабсорбции воды в просвете
  • Интерес к этому сегменту возрос после наблюдения, что ингибиторы натрий-глюкозного котраснпортера 2 (SGLT2) увеличивают почечную реабсорбцию магния
    • Этот феномен, однако, скорее связан с увеличением доставки натрия в петлю Генле

Петля Генле

• Механизмы транспорта
  • Основная часть транспорта магния в толстом восходящем колене, как и кальция, является пассивной
  • Процесс происходит путем парацеллюлярной (межклеточной) диффузии и обусловлен благоприятным электрическим градиентом (положительный заряд в просвете канальца), возникающим в результате реабсорбции хлорида натрия
• Генерация положительного потенциала в просвете
  • Этот потенциал создается двумя основными процессами:
    • Реабсорбция натрия, калия и хлора через котранспортер Na-K-2Cl с последующей апикальной рециркуляцией калия обратно в просвет через каналы ROMK
    • Чистая реабсорбция хлорида натрия, которая разбавляет трубчатую жидкость и создает градиент концентрации, способствующий обратному току NaCl из перитубулярного пространства в трубчатое
• Роль белков плотных контактов
  • Парацеллюлярная реабсорбция магния облегчается комплексом двух белков плотных контактов: клаудина-16 (парацеллина-1) и клаудина-19
  • Эти белки взаимодействуют, образуя поры для двухвалентных катионов, и напрямую опосредуют реабсорбцию магния
  • Напротив, клаудин-10b опосредует парацеллюлярную реабсорбцию натрия, но, по-видимому, подавляет реабсорбцию магния

Факторы, контролирующие транспорт в петле Генле

• Влияние диуретиков и мутаций
  • Снижение реабсорбции и потеря магния могут быть вызваны применением петлевых диуретиков, которые ингибируют реабсорбцию натрия и хлора
  • Мутации в генах клаудина-16 или -19 вызывают семейную гипомагниемию с гиперкальциурией и нефрокальцинозом
• Концентрация магния в плазме
  • Концентрация магния в плазме является основным физиологическим регулятором выведения магния с мочой
  • Гипермагниемия подавляет транспорт магния (и кальция) в петле, тогда как гипомагниемия его стимулирует, уменьшая дальнейшие потери
• Концентрация кальция в плазме
  • Гиперкальциемия ингибирует реабсорбцию магния и кальция, приводя к гипермагниезурии и гиперкальциурии
  • Это происходит через активацию кальций-чувствительного рецептора (CaSR) на базально-боковой мембране толстого восходящего колена
    • Активация CaSR запускает сигнальную последовательность, которая в конечном итоге приводит к экспрессии клаудина-14
    • Клаудин-14 физически связывается с комплексом клаудинов-16 и -19 и блокирует его, подавляя реабсорбцию магния
• Гормональная регуляция
  • Ряд гормонов, таких как паратгормон (ПТГ), кальцитонин, глюкагон и антидиуретический гормон (АВП), могут изменять транспорт магния в экспериментальных условиях
  • Предполагаемые механизмы включают увеличение положительного заряда в просвете канальца и повышение парацеллюлярной проницаемости
• Другие регуляторные факторы
  • Метаболический алкалоз стимулирует реабсорбцию магния в петле Генле
  • Метаболический ацидоз, гипокалиемия и дефицит фосфатов подавляют реабсорбцию магния, способствуя росту его экскреции с мочой
  • Мутации в гене RRAGD (субъединица mTORC1) вызывают аутосомно-доминантную гипомагниемию, что указывает на роль mTORC1 в регуляции транспорта магния

Дистальная реабсорбция

• Механизмы в дистальном извитом канальце (ДИК)
  • Реабсорбция магния в ДИК осуществляется путем трансклетуточного транспорта
  • Этот этап имеет решающее значение для «тонкой настройки» почечной экскреции магния и является ключевым звеном физиологической регуляции
• Апикальный вход магния
  • Магний поступает в клетки ДИК из просвета канальца через канальный комплекс TRPM6 и TRPM7
  • Этот процесс является пассивным и движим благоприятным электрическим градиентом, создаваемым выходом калия из клетки в просвет канальца
  • Считается, что пассивный приток магния является этапом, ограничивающим общую скорость дистальной реабсорбции
• Генетическая регуляция канала TRPM6
  • Мутации в гене TRPM6 вызывают аутосомно-рецессивную гипомагниемию со вторичной гипокальциемией
    • Данное состояние обусловлено как нарушением всасывания магния в кишечнике, так и почечной потерей магния
  • Регуляция TRPM6 осуществляется несколькими факторами:
    • Пищевой магний, эстрогены и кислотно-щелочной баланс
    • Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует перемещение белка к плазматической мембране
    • Мутации в про-EGF или лечение ингибиторами рецептора EGF (например, цетуксимабом) вызывают изолированную почечную гипомагниемию
    • Инсулин активирует TRPM6 через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы
    • Фактор транскрипции Prox-1 регулирует экспрессию TRPM6 и тиазид-чувствительного котраспортера (NCC)
• Базолатеральный выход и роль Na-K-АТФазы
  • Механизм выхода магния через базолатеральную мембрану изучен не полностью
    • Белок CNNM2, локализованный на базолатеральной мембране, рассматривается как кандидат на роль пути выхода
    • Мутации в гене CNNM2 приводят к доминантной изолированной почечной потере магния
  • Дистальная реабсорбция зависит от работы Na-K-АТФазы
    • Мутации в ее субъединицах (FXYD2 или альфа-1) вызывают тяжелую гипомагниемию
    • Калийные каналы Kir4.1 (KCNJ10) и Kir5.1 (KCNJ16) обеспечивают рециркуляцию калия, способствуя активности Na-K-АТФазы
    • Мутации в KCNJ10 вызывают синдром SeSAME или EAST (судороги, глухота, атаксия и тубулопатия)

Влияние диуретиков и генетических вариантов

• Действие тиазидных диуретиков
  • Длительное применение тиазидов связано с гипомагниемией и почечной потерей магния
  • Синдром Гительмана (аномалия гена NCC) также характеризуется почечной потерей магния
    • Механизм связан с тем, что тиазиды и отсутствие NCC снижают экспрессию канала TRPM6
    • Сопутствующий дефицит калия также может вносить вклад в развитие гипомагниемии
• Магнийсберегающие эффекты
  • В отличие от тиазидов, амилорид является магнийсберегающим диуретиком
  • Предполагается, что он гиперполяризует мембранный потенциал, тем самым увеличивая движущую силу для входа магния в клетку
• Геномные ассоциации
  • Исследования выявили ассоциации концентрации магния в сыворотке с вариантами в генах MUC1, DCDC5, ATP2B1 и PRMT7
  • Экскреция магния с мочой также связана с вариантами в гене ARL15

Регуляция концентрации магния в плазме

Особенности гормонального контроля

• Отсутствие специфической регуляции
  • В отличие от других ионов, магний рассматривается организмом как «сирота»: не существует гормонов, играющих существенную роль в регуляции его экскреции с мочой
  • Костная ткань, являющаяся основным резервуаром магния, не вступает в активный обмен с циркулирующим магнием
  • Это резко контрастирует с регуляцией натрия (альдостерон, ПНУП), воды (АДГ), калия (альдостерон) и кальция (ПТГ, витамин D, кальцитонин)
• Динамика при отрицательном балансе
  • Невозможность быстрой мобилизации запасов означает, что при отрицательном балансе первоначальные потери происходят в основном из внеклеточной жидкости
  • Установление равновесия с костными запасами начинается не ранее чем через несколько недель
  • Концентрация магния в плазме быстро падает при отрицательном балансе, что ведет к резкому снижению экскреции магния, если отсутствует почечная потеря
• Защитные механизмы
  • Усиление реабсорбции в петле Генле и дистальном канальце защищает концентрацию в плазме от дальнейших потерь
  • Фракционная экскреция магния (3-5% в норме) может падать ниже 0,5% при дефиците магния из-за внепочечных потерь
• Риски при почечной недостаточности
  • При снижении функции почек механизмов защиты от гипермагниемии не существует
  • В этой ситуации продолжающееся потребление приводит к задержке магния преимущественно во внеклеточной жидкости

Клеточные запасы и цитозольная активность

• Содержание внутри клетки
  • Общее содержание внутриклеточного магния составляет примерно 8-10 ммоль/л
  • Большая часть клеточного магния связана с АТФ, другими внутриклеточными нуклеотидами и ферментными комплексами
  • Концентрация свободного цитозольного магния находится в диапазоне от 0,6 до 0,8 ммоль/л
• Транспорт в клетку и из нее
  • Изменения уровня магния в плазме медленно влияют на содержание магния в клетках
  • Поступление магния в клетки происходит пассивно благодаря благоприятному электрохимическому градиенту и не требует затрат энергии
  • Однако для выведения магния должен существовать энергозависимый механизм экструзии, так как свободный магний внутри клетки находится значительно ниже уровня электрохимического равновесия
    • В ряде тканей описан АТФ-зависимый натрий-магниевый обменник, но его физиологическая важность не установлена

Резюме

Ключевые положения

• Баланс магния
  • Баланс магния является функцией его поступления и выведения; среднее суточное потребление составляет 360 мг
  • Изменения в потреблении уравновешиваются изменениями почечной реабсорбции
• Почечная обработка
  • 80% магния плазмы фильтруется в клубочках
  • 15-25% реабсорбируется в проксимальном канальце; 60-70% — в толстом восходящем колене петли Генле; 5-10% — в дистальном канальце
  • Транспорт в петле Генле происходит путем парацеллюлярной диффузии, облегчаемой белками клаудин-16 и клаудин-19
• Регуляция экскреции
  • Концентрация магния в плазме — основной физиологический регулятор его выведения с мочой
  • Гипермагниемия подавляет транспорт в петле, а гипомагниемия стимулирует его
  • Факторы, снижающие транспорт в петле: гиперкальциемия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, дефицит фосфатов, петлевые диуретики и генетические мутации
• Дистальный транспорт и плазма
  • Амилорид стимулирует дистальный транспорт магния, тогда как тиазидные диуретики могут приводить к его потере
  • Из-за отсутствия быстрого обмена с костным резервуаром уровень магния в плазме быстро падает при отрицательном балансе

Транспорт ионов в толстом восходящем колене петли Генле

• Схематическое представление транспортных механизмов в толстом восходящем колене петли Генле
  • Насос Na-K-АТФаза в базолатеральной (перитубулярной) мембране выкачивает Na из клетки и закачивает K в клетку
  • Это создает низкую внутриклеточную концентрацию Na, что приводит в действие электронейтральный Na-K-2Cl котранспортер (NKCC2) на апикальной мембране
  • Движение K и Cl внутрь клетки происходит против их электрохимических градиентов и обеспечивается движением Na внутрь клетки
  • Na, поступающий в клетку, выводится Na-K-АТФазой
  • Большая часть K, поступающего в клетку через апикальную мембрану, возвращается в просвет через калиевые каналы (ROMK) в апикальной мембране, обеспечивая непрерывное поглощение NaCl
  • Cl, поступающий в клетки, выходит через хлоридные каналы в базолатеральной мембране, преимущественно через каналы Clc-Kb, кодируемые геном CLCNKB
  • Это движение катионного K в просвет плюс поток реабсорбированного Cl из клетки в перитубулярный капилляр (через хлоридные каналы) приводит к тому, что просвет становится более положительно заряженным по сравнению с перитубулярным пространством
  • Этот электрический потенциал обеспечивает реабсорбирование катионов Na, Ca и Mg через парацеллюлярные плотные контакты по селективным путям

Транспорт кальция и магния в толстом восходящем колене