Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

Определение

Болезнь Вильсона (БВ) — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях Синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия

- Относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики
- Клинически манифестирует как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте
- При отсутствии медь-элиминирующей терапии заболевание является фатальным

Этиология и патогенез

Развивается при наличии патогенных вариантов
- В компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии
- В гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов
Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа Располагается в транс-Гольджи аппарате
- Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются:
  - Нарушением выведения меди с желчью
  - Накоплением меди сначала в печени, а затем в других тканях Особенно в центральной нервной системе, почках или роговице
- Следствием дисфункции белка-переносчика ATP7B – нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к
  - Нестабильности белка
  - Снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов
Тип наследования – аутосомно-рецессивный
- К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов
  - Большая часть патогенных вариантов – миссенс Нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются
- Распространённый патогенный вариант в гене АТР7В среди европеоидной расы – H1069Q
  - Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы – носители, по крайней мере, одного аллеля с таким вариантом
  - В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3% В настоящее время чётких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно
Медь – важный микроэлемент и кофактор ферментов, по общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма
- Регулирует клеточные процессы
- Является регулятором клеточных сигнальных путей
- Участвует во многих физиологических процессах Включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа
Медьсодержащие металлотионины включают
- Супероксиддисмутазу Cu/Zn
- Цитохромоксидазу
- Бета-гидроксилазу допамин
- Лизилоксидазу Играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани

Физиологическая потребность Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут
- Для взрослых – от 0,9 до 1,7 мг/сутки
- Для детей – от 0,5 до 1,0 мг/сут В зависимости от возрастной группы

Медь поступает в основном с пищей
- Выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди
- Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% до 50% меди, остальное экскретируется с фекальными массами
- В крови связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень
Богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки
Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению её встраивания в церулоплазмин В результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии
- При БВ в крови наблюдается снижение содержания церулоплазмина Период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут)
  - Примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений
- Использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин
Следствие дефицита медь-транспортирующей АТФазы – накопление меди в различных органах и тканях Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ
- Первоначально – в печени
- По мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, – в головном мозге, роговице глаз и почках, что обусловливает полиморфизм клинических появлений
- Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке В норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином
Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, её избыток является губительным для организма
- Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием
  - Перекисного окисления липидов
  - Повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий, в сочетании с истощением антиоксидантных систем
- Медь может ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами
- Избыток меди активирует проапоптотические механизмы
- Всё это приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает
  - Повышение содержания свободной меди в сыворотке
  - Компенсаторному повышению её суточной экскреции с мочой
  - Накоплению в других органах-мишенях
- Избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам
Внутриклеточная перегрузка медью индуцирует выработку активных форм кислорода, что приводит к
- Окислительному стрессу, который сопровождается изменениям проницаемости митохондриальных мембран
- Повреждению ДНК
- Увеличению экспрессии проапоптотических белков, а затем индуцирует апоптоз

Метаболизм меди в нормальных гепатоцитах и гепатоцитах, пораженных болезнью Вильсона. Источник: AMBOSS Wilson disease

Эпидемиология

Болезнь Вильсона – редкое (орфанное) заболевание
- Распространённость – около 1 случая на 7 000-10 000 населения
- Частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B – около 1:40
Часто указывается распространённость 1:30,000 Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000
В России в 2014 и 2015 гг. зарегистрировано 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%) Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой
В гене ATP7B более 700 мутаций вызывают БВ
- Миссенс-мутация H1069Q наиболее распространенная (50-80%) среди населения Европы и Америки
- Мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии
Глобальная генетическая распространенность примерно в 1:7026
- Согласно прогнозам, гетерозиготность в Великобритании составит 2,5% от общей численности населения
- С 2005 по 2009 год было зарегистрировано 415 новых случаев Примерно половина из них были моложе 18 лет
Несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано
- С генетической фенотипической гетерогенностью
- Низкой частотой диагностики Особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы
В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом доля больных с вариантом H1069Q
- В гетерозиготном состоянии — 50%
- В гомозиготном состоянии – 26,3%

МКБ

Е83.0 – Нарушения обмена меди

Классификация

Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений
- Это нашло своё отражение в различных классификациях заболевания
- В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип
Выделяют следующие формы БВ
- Бессимптомная форма Около 10% случаев
  - Клинических проявлений нет
  - Диагноз установлен до проявления симптомов
- Абдоминальная (печёночная) форма Около 40% случаев
  - Раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности
  - Фульминантная печёночная недостаточность
  - Цирроз печени
- Церебральная (неврологическая) форма Около 40–50% случаев
  - Экстрапирамидные нарушения: тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз
  - Психические нарушения: депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды
- Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Алгоритмы действий врача

Реабилитация

Профилактика и ДН

Организация медицинской помощи

Дополнительная информация

Критерии оценки качества

Информация для пациента

О рекомендации

Оригинальная версия — Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)
Кодирование по МКБ: E83.0
Год утверждения (частота пересмотра): 2024
Пересмотр не позднее: 2026
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Некоммерческое Партнерство «Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений», Российское трансплантологическое общество , Автономная некоммерческая организация «Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов»

Список сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза
АСТ — аспарагинаминотрансфераза
АТФаза — аденозинтрифосфатаза
БВ — болезнь Вильсона
ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза
МНО — международное нормализованное отношение
ОТП — ортотопическая трансплантация печени
ПИ — протромбиновый индекс
УЗИ — ультразвуковое исследование
ЩФ — щелочная фосфатаза
МРТ — магнитно-резонансная томография
ЭЭГ — электроэнцефалография
ЦНС — центральная нервная система

Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

Определение

Этиология и патогенез

Эпидемиология

МКБ

Классификация

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Алгоритмы действий врача

Реабилитация

Профилактика и ДН

Организация медицинской помощи

Дополнительная информация

Критерии оценки качества

Информация для пациента

О рекомендации

Список сокращений

Связаться с нами

Выберите тарифный план