Неонатальный холестаз

• Неонатальный холестаз 
  • Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы в периоде новорожденности
    • ↑  компонентов желчи в крови
    • ↓  в кишечнике

• Синонимы
  • Гипербилирубинемия новорождённых, обусловленная нарушением экскреции билирубина
  • Прямая гипербилирубинемия новорождённых
  • Синдром сгущения желчи

• Синдром холестаза
  • Уменьшение/полное прекращение оттока желчи вследствие нарушения ее образования/ экскреции

• Синдром цитолиза
  • Повышение уровня трансаминаз из-за нарушения целостности мембран гепатоцитов
• Печеночно-клеточная недостаточность
  • Нарушение функции печени, сопровождающееся 
    • ↓ альбумина
    • ↓ фибриногена
    • ↓ холинэстеразы
    • ↓ холестерина
    • ↓ глюкозы
    • ↓ протромбинового индекса/ ↑ ↑  протромбинового времени
    • ↑ международного нормализованного отношения
• Задний эмбриотоксон
  • Врожденное помутнение периферических отделов роговицы в виде кольца молочно-белого цвета, отделенного от лимба узкой полоской прозрачной ткани

• Бабочковидный позвонок
  • Сагиттальный дефект тела позвонка, обусловленный нарушением слияния двух латеральных центров хондрификации в процессе эмбриогенеза 

• Фиброз печени 
  • Избыточное разрастание соединительной ткани в портальных трактах с формированием септ
• Цирроз печени 
  • Структурная перестройка ткани печени с образованием узлов- регенератов и нарушением кровообращения в них
• Портальная гипертензия 
  • Стойкое повышение давления в бассейне воротной вены
• Гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков 
  • Уменьшение количества и/или размера междольковых желчных протоков

• Морфофункциональные особенности новорожденных предрасполагают к нарушению оттока желчи
  • Высокая продукция компонентов желчи в совокупности с ограниченной способностью к их выведению из организма
  • На 4-7 сутки жизни образуется намного больше желчных кислот, чем у взрослых
•  Желчные кислоты новорожденных имеют на поверхности дополнительные гидроксильные группы за счет которых
  • Уменьшается индекс токсичности
  • Снижается холекинетическая активность
    
    
• Из-за незрелости ферментных систем происходит 
  • Медленное выведение желчи
  • Повышенное содержание компонентов желчи в крови
•  Все вышеперечисленное приводит к:
  • Гепатомегалии
  • Повышению прямой фракции билирубина до 15-20% от уровня общего
  • Высокому содержанием в крови ферментов – ЩФ, ГГТ и желчных кислот
  • Может рассматриваться как пограничное состояние — физиологический холестаз новорожденных
• Становление системы желчеобразования и оттока устанавливается к 3-6 мес

• Причиной неонатального холестаза может быть
  • ­Внепеченочная перинатальная патология
  •  Заболевания печени и желчевыводящих протоков

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных детей

• Неонатальный холестаз, обусловленный внепечёночной перинатальной патологией
  • Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы, вызванное совокупностью патологических и ятрогенных факторов перинатального периода, а также морфофункциональной незрелостью печени
  • Важные этиологические факторы
    • Гипоксия/ишемия гепатобилиарной системы
    • Гипоперфузия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
    • Стойкая гипогликемия
    • Метаболический ацидоз
    • Застойная сердечно-сосудистая недостаточность
    • Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при ГБН
    • Бактериальные инфекции
    • Нахождение ребенка в ОРИТН
    • Недоношенность
• Заболевания с преимущественным поражением внепеченочных желчных протоков 
  • Биллиарная атрезия (БА) Прогрессирующая облитерация внепеченочных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипеченочной желчной системы и формированием билиарного цирроза
  • Киста общего желчного протока Врождённое расширение желчного протока, которое в 2–5% случаев вызывает полное нарушение проходимости желчевыводящих протоков и может быть причиной внепеченочного холестаза
  • Желчные пробки/ камни общего желчного протока
  • Сдавление общего желчного протока
• Неонатальный гепатит
  • Инфекционные заболевания
    • Вирусные
    • Бактериальные
    • Вызванные простейшими 
  • Токсическое поражение печени
• Заболевания с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков 
  • Синдром Алажилля синдромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, артериопечёночная дисплазия) Сочетание не менее трёх из пяти основных признаков: хронический холестаз, в основе которого лежит врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки
  • Несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков
  • Перинатальный склерозирующий холангит Хроническое холестатическое заболевание печени, при котором воспаляются и постепенно рубцуются внутрипечёночные и внепечёночные жёлчные протоки
  • Полное парентеральное питание
• Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ( ПВСХ) 

Типы ПСВХ

• Хромосомные нарушения 
  • Трисомия 13,17 или 18 хромосомы
• Метаболические нарушения
  • Нарушение синтеза желчных кислот, связанное с дефицитом фермента

Врожденные нарушения синтеза желчных кислот, проявляющиеся неонатальным холестазом

• • Дефицит альфа-1- антитрипсина
  • Галактоземия
  • Тирозинемия
  • Неонатальный гемохроматоз
  • Цитрулинемия 2 типа
  • Болезнь Вольмана
  • Болезнь Нимана- Пика тип С
  • Митохондриальные болезни
  • Муковисцидоз
  • Болезнь Дубина-Джонсона, Ротора
  • Атрогрипоз
  • Пероксисомальные нарушения (синдром Цельвейгера и др)
• Эндокринные нарушения
  • Гипопитуитаризм
  • Гипотериоз
• Рецидивирующий доброкачественный внутрипеченочный холестаз

• Распространенность синдрома холестаза зависит от этиологии
• Суммарная частота встречаемости составляет 1 на 2500 новорожденных
• Эпидемиология некоторых заболеваний указана в Таблице 4 

Таблица 4. Распространенность некоторых врожденных заболеваний печени и метаболических заболеваний, сопровождающихся неонатальным холестазом

• P58.2 Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией
• P58.4 Неонатальная желтуха, обусловленная лекарственными средствами или токсинами, перешедшими из организма матери или введенными новорожденному
• P59.1 Синдром сгущения желчи
• P59.2 Неонатальная желтуха вследствие других и неуточненных повреждений клеток печени
• При уточнении причины неонатального холестаза присваивается код выявленной нозологии

• На сегодняшний момент классификация синдрома холестаза у новорожденных отсутствует

• Оригинальная версия — Неонатальный холестаз
• Кодирование по МКБ: P58.2, P58.4, P59.1, P59.2
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025 
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: дети
• Разработчик клинической рекомендации
  • Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов»
  • Ассоциация специалистов в области перинатальной медицины, оказания помощи беременной женщине и плоду, новорожденному и ребенку в возрасте до 3-х лет (АСПМ)

• АЛТ – АЛанинаминоТрансфераза
• АСТ – ACпартатаминоТрансфераза
• АЧТВ – Активированное Частичное Тромбопластиновое Время
• БА – Билиарная Атрезия
• ГГТ – γ-ГлутамилТрансфераза
• ЖК – Желчные Кислоты
• МНО – Международное Нормализованное Отношение
• ПНЖК – ПолиНенасыщенные Жирные Кислоты
• ПСВХ – Прогрессирующий Семейный Внутрипеченочный Холестаз
• ПТИ – Протромбиновый Индекс
• СА – Синдром Алажилля
• СЦТ – СреднеЦепочечные Триглицериды
• ТП –Трансплантация Печени
• ЩФ – Щелочная Фосфатаза
• ИФА – Иммуноферментный анализ
• УЗИ – Ультразвуковое исследование