Несахарный диабет

• Несахарный диабет 

• • Группа заболеваний, характеризующихся снижением реабсорбции воды в собирательных трубочках почек вследствие снижения синтеза/секреции или действия вазопрессина, классическим проявлением которого является синдром полиурии-полидипсии

• Вазопрессин (син. антидиуретический гормон, АДГ) 
  • Синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса → транспортируется в аксонах нейронов этих ядер через ножку гипофиза в заднюю долю гипофиза
  • При повышении осмотической концентрации крови активируются осморецепторы гипоталамуса → вазопрессин секретируется в кровь → взаимодействует с V2 рецепторами, расположенными на эпителиоцитах собирательных трубочек почек →  вызывает перемещение водных каналов аквапорина-2 (AQP-2) в апикальную мембрану этих клеток → происходит реабсорбция воды → увеличивается объем циркулирующей крови, происходит ее «разбавление» → снижается концентрация растворенных в ней веществ (в первую очередь натрия) и осмотическая концентрация
  • Активация аналогичных осморецепторов переднего гипоталамуса приводит к возникновению чувства жажды, что ведет к
    • Потреблению воды
    • Увеличению объема циркулирующей крови
    • Снижению осмотической концентрации
  • Период полужизни – 10-30 минут
  • Большая часть гормона разрушается в печени и почках ферментом вазопрессиназой
• Вазопрессин и жажда – два основных регулятора осмотической концентрации крови и водного гомеостаза
• Патогенез несахарного диабета
  • В основе лежит дефект синтеза, секреции, метаболизма или действия вазопрессина 
  • Снижается реабсорбция воды → увеличивается объем выделяемой жидкости → увеличивается концентрация растворенных в крови веществ → повышается ее осмотическая концентрация → происходит активация жажды и потребление большого количества жидкости
• Помимо активации осморецепторов секреция вазопрессина регулируется барорецепторами
  • Локализованы в различных частях сердечно-сосудистой системы
    • Преимущественно в области дуги аорты и бифуркации сонных артерий
• Рецепторы вазопрессина: 
  • V1a
    • Локализованы в стенках сосудов
    • Активация приводит к вазоконстрикции
  • V1b
    • Найдены во многих периферических тканях и отделах головного мозга
    • Активация приводит к стимуляции синтеза АКТГ аденогипофизом
  • V2 
    • Регулируют продукцию некоторых факторов свертываемости крови
• Барорецепторная регуляция синтеза и секреции вазопрессина, а также его функции, не связанные с регуляцией осмотической концентрации, не вносят вклад в развитие и течение несахарного диабета 
• Основа патогенеза 
  • Центральный несахарный диабет
    • Нарушается синтез и/или секреция вазопрессина
  • Нефрогенный несахарный диабет
    •  Нарушается действие вазопрессина
  • Гестационный несахарный диабет
    • Вазопрессин быстро разрушается

• Центральный (син. нейрогипофизарный, нейрогенный, гипофизарный, гипоталамогипофизарный, краниальный) несахарный диабет (ЦНД)

• • Сопровождает большой спектр заболеваний и состояний:
    • Повреждения головного мозга
    • Опухолевые, инфильтративные, иммунологические поражения гипофиза
    • Генетические аномалии
  • По данным ряда исследований наблюдается:
    • У 50-60% пациентов после хирургического вмешательства на гипофизе
    • У 20% – с субарахноидальным кровоизлиянием, ЧМТ, остановкой кровообращения
  • В большинстве случаев носит транзиторный характер и разрешается в течение дней или недель
    • Однако у части пациентов сохраняется постоянно, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом
  • Особенность при повреждении головного мозга – возможное фазное течение
    • На 5-7 день заболевания наступает фаза антидиуреза, обусловленная массивным выходом вазопрессина из поврежденных клеток, что характеризуется «задержкой» жидкости и развитием гипонатриемии.
    • Фаза антидиуреза длится в течение 6-7 дней после чего вновь сменяется на фазу несахарного диабета или на восстановление функции нейрогипофиза
  • Редко возникает при аденомах гипофизаНастолько редко, что в случае его возникновения при выявленном объемном образовании селлярной области с высокой долей вероятности можно предполагать, что данное образование не является аденомой гипофиза. Это обусловлено медленным ростом аденом гипофиза, обуславливающим постепенное вытеснение задней доли гипофиза кзади и кверху, что способствует сохранению его функции
  • Часто сочетается с некоторыми опухолями – краниофарингиомой, герминомой или пинеаломойХарактеризуются первичным поражением супраселлярной базальной гипоталамической области (т.е. места отхождения ножки гипофиза от гипоталамуса) 
    • Герминомы могут иметь очень маленький размер и не определяться на МРТ в течение нескольких лет от дебюта ЦНД
    • Ранняя диагностика герминомы возможна с помощью определения в крови продуктов ее секреции: альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГЧУказанные онкомаркеры экспрессируются только частью опухолей, соответственно их отсутствие не позволяет исключить герминому и требует дальнейшего наблюдения
  • Метастатическое поражение нейрогипофиза встречается более чем в два раза чаще, чем аденогипофиза
  • С развитием ЦНД также ассоциированы гемобластозы и гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз и гистиоцитоз, с поражением гипоталамо-гипофизарной областиВ большинстве подобных случаев патологический процесс локализован и в других органах и тканях
  • Причиной развития может быть аутоиммунный гипофизитЯвляется IgG4-связанным заболеванием, а также осложнением терапии препаратами-ингибиторами иммунных контрольных точек, что зачастую ассоциировано с поражением и других эндокринных органов. В ряде подобных случаев глюкокортикостероиды или другая иммуносупрессивная терапия дают положительный эффект 

• Аутоиммунный ЦНД

• • В последнее время выделяется как отдельное заболевание
  • Характеризуется наличием антител к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин
  • Низкая специфичность исследования антител и отсутствие стандартизированных методик не позволяют их использовать в диагностических целях

• Наследственный ЦНД 

• • Мутация в гене AVP – единственном известном гене, кодирующем синтез вазопрессина
  • Описано более 75 мутаций данного гена
    • Аутосомно-доминантный тип наследования с дебютом  в возрасте 1-6 летОписаны случаи временного регресса симптомов и отсроченный дебют вплоть до возраста 16-20 лет

• • •  Аутосомно-рецессивный тип наследования с дебютом в младенчестве

• Синдром Вольфрама (син. DIDMOAD синдром) DIDMOAD – аббревиатура от английских названий основных проявлений заболевания: несахарный диабет [Diabetes Insipidus], сахарный диабет [Diabetes Mellitus], атрофия зрительных нервов [Optic Atrophy], глухота [Deafness]

• • Вторая по распространенности генетическая причина ЦНД
  • Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором сочетаются
    • СД с абсолютной недостаточностью инсулина
    • Слепота вследствие атрофии зрительных нервов
    • ЦНД
    • Глухота
  • Генетический дефект связан с белком вольфраминомУчаствует в пролиферации бета-клеток и внутриклеточном процессинге белков, а также в гомеостазе кальция

• • Проявления этого заболевания не всегда бывают полными
  • Чаще синдром дебютирует СД и атрофией зрительных нервов в первой декаде жизни
  • ЦНД возникает во 2-3 декадах жизни у 70% пациентов

• Описаны единичные случаи Х-сцепленного наследования несахарного диабета, а также его наличие при мутациях в генах FGF8 и PCSK1 
• К развитию врожденного ЦНД могут приводитьНе всегда имеют внешние признаки черепно-лицевых аномалий

• • Нарушения формирования гипофиза и гипоталамуса
  • Врожденные анатомические дефекты развития среднего и промежуточного мозга:
    • Септооптическая дисплазия
    • Микроцефалия
    • Голопрозэнцефалия

• Нефрогенный (син. почечный) несахарный диабет (ННД)

• • Связан с патологией
    • V2 рецепторов вазопрессина
    • Водных каналов AQP2
  • Большинство случаев дебюта ННД во взрослом возрасте –  следствие приема лекарственных препаратовК ним относятся препараты лития, а также демеклоциклин, офлоксацин, рифампицин, нетилмицин, амфотерициин В, циклофосфамид, ифосфамид, метотрексат,стрептозоцин, цидофовир, фоскарнет, индинавир, тенофовир, колхицин, лобензарит, месалазин, метоксифлуран, орлистат, пимозид, этанол

• • Также ассоциированы с развитием заболевания:
    • Применение контрастных препаратов
    • Гиперкальциемия
    • Гипергаммаглобулинемия
    • Тиреотоксикоз
    • Гипокалиемия
    • Избыточное потребление жидкости 
  • На молекулярном уровне приобретенный ННД обусловлен дефектом синтеза и транспорта AQP-2
  • Большинство случаев заболевания обратимые
  • Разрешение наступает в течение недель после прекращения воздействия фактора, вызвавшего его
    • Исключение – ННД, возникший вследствие приема препаратов литияВ этом случае полное обратное развитие при отмене препарата наступает только в 5% случаев, частичное улучшение – в 25% 

• • В редких случаях могут приводить к ННД диабетуВследствие поражения эпителиоцитов собирательных трубочек

• • • Обструктивная уропатия
    • Другие структурные заболевания почек 

• Наследственный ННД

• • С развитием ассоциированы мутации в двух генах: 
    • AVPR2 (90%) – ген рецептора вазопрессина V2 
    • AQP2 (10%) – ген белка водных каналов аквапорина 2Эти мутации обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу, однако описано несколько мутаций, вызывающих заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования

• • Характерно X-сцепленное наследование
  • Среди пациентов преобладают мужчины
  • Большинство женщин-носителей этой мутации не имеют клинических проявлений заболеванияВ редких случаях, когда гетерозиготные женщины имеют такие же серьезные нарушения реабсорбции воды в почках, как и мужчины, считается, что при этом сосуществует инактивация функции здоровой Х-хромосомы

• • Чаще всего дебютирует в течение первых недель или месяцев жизни
    • За  исключением аутосомно-доминантных мутаций гена AQP2 – в этих случаях характерен дебют во второй половине первого года жизни или несколько позже

• Гестационный несахарный диабет (ГНД) 

• • Вазопрессин ускоренно разрушается цистеинаминопептидазой плаценты (окситоциназой) — фермент, разрушающий окситоцинИз-за похожих строений вазопрессина и окситоцина окситоциназа также разрушает первый

• • Причина повышенной активности фермента остается неизвестной
  • Ассоциирован с
    • Преэклампсией
    • Острым жировым гепатозом беременных
    • Коагулопатиями

• Имеет обратимый характер

• Несахарный диабет – синдромальный диагноз, который встречается при большом количестве различных заболеваний и состояний
• Течение несахарного диабета, особенно нефрогенного, нередко транзиторное и обратимое
  • Оценить его распространенность затруднительно
• Постоянный ЦНД
  • Встречается со средней частотой 1:25 000
  • Распространенность в различных популяциях – 0,004-0,01%
  •  Пик заболеваемости – 20-30 лет
  • Одинаково часто встречаться как у мужчин, так и у женщинНо, как показано на московской популяции, преобладают женщины в соотношении 2,2:1

• В РФ ведется регистр ЦНД
  • На 2022 г. в нем состоит более 2800 пациентовРегистр функционирует на электронной платформе, для подключения к нему и внесению данных пациентов необходимо заполнить регистрационную форму (общий вход с регистром опухолей гипоталамо-гипофизарной области)

• Наследственный ННД
  • Вызван мутацией в гене AVPR2
  • Распространенность – 4,4-58,0 случаев на 1 миллион новорожденных мальчиков

• Полиурия (R35) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде учащенного мочеиспускания
• Полидипсия (R63.1) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде жажды
• Гиперосмолярность и гипернатриемия (E87.0) – начальные этапы диагностики с преимущественными проявлениями в виде гипернатриемии или повышением осмоляльности крови
• Несахарный диабет (Е23.2) – верифицированный ЦНД или начальные этапы диагностики с высокой вероятностью наличия несахарного диабета или ЦНД
• Нефрогенный несахарный диабет (N25.1) – верифицированный ННД или начальные этапы диагностики с высокой вероятностью наличия ННД

• По этиологии:В формулировке диагноза данная характеристика обычно указывается только для врожденных вариантов

• • Врожденный
  • Приобретенный

• В зависимости от патогенеза:
  • Центральный 
  • Нефрогенный 
  • Гестационный

Типы несахарного диабета в зависимости от патогенеза

• Первичная полидипсия:Состояние, сопровождающееся гипотонической полиурией

• • Дипсогенная 
    • Состояние, когда избыточное потребление воды обусловлено нарушением жаждоощущения
  • Психогенная 
    • Избыточное потребление воды как следствие психических нарушений
  • Ятрогенная 
    • Выполнение рекомендаций врачей потреблять большое количество жидкости

• РАЭ  принято решение не классифицировать первичную полидипсию как несахарный диабет
  • Т.к. при данном состоянии реабсорбция воды в почках в большинстве случаев не нарушена
  • Гипотоническая полиурия обусловлена потреблением большого количества жидкости

• Оригинальная версия — Несахарный диабет (проект)
• Кодирование по МКБ: Е23.2, N25.1, R35, R63.1, E87.0
• Год утверждения (частота пересмотра): 2022
• Пересмотр не позднее: – 
• Возрастная категория: взрослые 
• Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация  эндокринологов

• ГНД – гестационный несахарный диабет
• МРТ – магнитно-резонансная томография
• ННД – нефрогенный несахарный диабет
• Т1ВИ – Т1-взвешенные изображения
• УДД – уровней достоверности доказательств
• УРР – уровней убедительности рекомендаций
• ЦНД – центральный несахарный диабет