Острый гепатит B у детей

• Острый гепатит В (ОГВ)
  • Антропонозное инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В (HBV), с преимущественно парентеральным механизмом инфицирования и естественными и искусственными путями передачи
  • Характеризуется циклически протекающим гепатитом (с желтухой или без нее) с выраженным полиморфизмом клинических проявлений болезни и риском перехода в хроническую форму

• Возбудитель ОГВ
  • Вирус гепатита В (hepatitis B virus — HBV)
    • Семейство Hepadnaviridae
    • Род Orthohepadnaviridae
    • ДНК-содержащий вирус
    • Диаметр 42-45 нм
    • Высокая ткане- и видоспецифичность
• Суперкапсид
  • Липидная мембрана
  • Содержит
    • HBsAg
    • Рre-S1 и pre-S2 протеины
• Капсид (нуклеокапсид)
  • Форма многогранника (икосаэдра)
  • Размер 28 нм
  • Содержит
    • HBcoreAg/HBcAg
    • HBeAg (трансформированный HBcAg)
    • HBxAg
    • ДНК-полимеразу
    • Обратную транскриптазу
• Нуклепротеид
  • Генетический материал вируса
  • Расположен внутри капсида
  • Геном релаксированная кольцевая частично-двухцепочечная ДНК (ркдДНК)
  • 4 открытые рамки считывания, кодирующие 7 белков
    • Ген P (полимераза): Pol/RTHBV — полимераза, обратная транскриптаза
    • Ген S (поверхностный): pre-S1, pre-S2, HBsAg
    • Ген C (ядерный): HBcAg, HbeAg
    • Ген X: HBxAg
• Антигены вируса
  • HBsAg с pre-S1 и pre-S2 — белками
    • Интеграция вируса в гепатоциты
  • HBcAg
    • Протеинкиназная активность
    • Фосфорилирование белков
    • Высокая иммуногенностью
  • HBcAg
    • Расположен в гепатоцитах
    • Не попадает в кровеносное русло
  • НвеАg
    • Маркер активной репликации вируса
    • ДНК-полимеразная активность
  • HBxAg
    • Активация экспрессии всех вирусных генов
    • Усиление синтеза вирусных протеинов
    • Развитие эпигенетических мутаций Мутации в отдельных участках гена ответственных за pre­S-, pre-S1, и pre-C зоны, приводят к образованию новых мутантных штаммов вируса, что может быть причиной ацикличного течения гепатита и затруднений в диагностике
    • Участие в онкогенезе Формирование гепатоцеллюлярной карциномы
• Генотипы HBV
  • 10 (A-J)
  • Различие в нуклеотидных последовательностях
  • Есть субгенотипы (A1-A4, B1-B5, C1-C16 и пр)
  • Вследствие мутаций при ко-инфицировании различными генотипами образуются рекомбинантные штаммы вируса
  • Различия между генотипами оказывают влияние на
    • Эффективность проводимой терапии
    • Частоту формирования хронической инфекции
    • Тяжесть заболевания
  • Генотипы имеют филогенетически сложившееся географическое распределение

Географическое распространение различных генотипов HB

Патогенез

• Инфицирование и репликация
• • Попадание HBV  в организм человека
  • Гематогенное проникновение в печень
  • Взаимодействие  HBsAg со специфическими рецепторами на  поверхности гепатоцитов В норме через рецепторы желчные кислоты попадают в гепатоциты
  • Проникновение вируса в клетку
  • Освобождение вируса от оболочки
  • Проникновение ркдДНК в ядро гепатоцита
  • Трансформация ркдДНК в нуклеоплазме в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (кзкДНК)
    • КзкДНК обволакивается гистоновыми и негистоновыми белками
    • Формируется структура «бусин на нитке»
    • Матрица транскрипции HBV
    • Поддержание кзкДНК необходимо для сохранения вируса
    • Ацетилирование гистонов регулирует транскрипционную активность кзкДНК
  • Синтезированные РНК перемещаются в цитоплазму
  • мРНК (матричная РНК) транслируется и прегеномная РНК вместе с полимеразой укладывается в белковую оболочку
  • Репликация HBV включает обратную транскрипцию прегеномной РНК с образованием новой ркдДНК
• Трансляция вирусных белков
• Поражение клеток происходит по иммуноопосредованному механизму
  • Вирус не цитопатогенен
  • Избыток синтезированных HBsAg и HBeAg поступает в кровь
  • Презентация HBcAg и HBeAg на мембране гепатоцита
    • «Узнавание» иммуноцитами
    • Взаимодействие вируса и иммунной системы макроорганизма
    • Активация звеньев иммунной системы
  • Т-лимфоциты оказывают
    • Прямое цитолитическое действие
    • Непрямой противовирусный эффект посредством экспрессии антивирусных цитокинов
    • Активируют В-клетки
  • В-лимфоциты способствуют
    • Продукции нейтрализующих антител
    • Накоплению специфических антител (анти-HBc, анти-НВе, анти-HBs)
    • Связываются с соответствующими  антигенами
  • Свободная циркуляция антигенов в крови прекращается
    • Образуются иммунные комплексы антиген, антитело, фрагмент С3 комплемента
  • Макрофаги
    • Фагоцитоз иммунных комплексов
  • Сменяемость гепатоцитов в результате гибели инфицированных клеток
  • Лизис кзкДНК
  • Элиминация вируса  из организма
• Избыток иммунных комплексов способствует
  • Развитию аутоиммунного патологического процесса
  • Усугублению аутоиммунного цитолиза гепатоцитов
  • Дальнейшему распространению некроза печени
  • Развитию фульминантного гепатита
  • Хронизации
• На течение и исход болезни влияют
  • Характер и степени выраженности иммунного ответа
  • Возраст
  • Генетическая детерминированность
  • Особенности самого вируса
• При адекватном иммунном ответе наблюдается
  • Тяжелое течение болезни
  • Полная элиминация вируса
• При гипериммунном ответе
  • Запуск аутоиммунных процессов
  • Слабый иммунный ответ
• При низкой активности заболевания
  • Течение гепатита легкое или стертое
  • Высокая вероятность формирования хронического гепатита
• Фульминантное течение
  • Редко встречается среди младенцев и детей
  • Чаще у младенцев, рожденных от матерей с ХГВ, отрицательным по HBeAg
  • Вакцинация не гарантирует развития молниеносного гепатита B
• Частота развития хронического гепатита
  • Находится в обратной зависимости от возраста на момент инфицирования
  • ХГВ формируется у 80-90% младенцев, инфицированных в перинатальном периоде
  • У 30-60% детей, инфицированных в возрасте до 6 лет
  • И менее чем в 5% случаев в более старших возрастных группах
• Иммунный ответ
  • Генетически детерминирован
  • Связан с антигенами гистосовместимости
  • При гипериммунном ответе
    • В крови выявляются антигены В8, А1-В8
  • При замедленном или ослабленном
    •  В7, В18, В35
  • Антивирусный ген INTS10
    • Хромосомная локализация 8p21.3
    • Подавляет репликацию HBV в клетках печени с помощью интерферон-зависимого регуляторного фактора 3-го типа
    • Способствует элиминации вируса из организма
• Пути персистенции вируса и хронизации процесса
  • Внепеченочная репликации вируса
    • В клетках крови
    • Костного мозга
    • Селезенки
    • Лимфатических узлах
  • Способность вируса интегрировать свой генетический аппарат в геном гепатоцита
  • Высокая мутагенность
• В случае полной элиминации вируса и достижения сероконверсии после перенесенного острого гепатита формируется стойкий иммунитет

• ГВ — антропоноз
• Резервуар инфекции 
  • Больные различными формами гепатита В Все пациенты с хронической инфекцией могут представлять пожизненную опасность как источник заражения 
  • Человек заразен с середины инкубационного периода вплоть до полной санации организма от вируса Особая опасность — больные бессимптомными формами ГB
• Механизм передачи
  • Парентеральный (гемоконтактный)

Пути передачи

• Естественный 
  • Половой
  • Бытовой (гемоконтактный)
  • Перинатальный
    • Наиболее часто среди детей
    • Во время беременности и родов
    • Риск заражения выше от матерей позитивных по HBsAg и HBеAg
    • Наибольший риск инфицирования от матерей с высокой репликацией  вируса и биохимической активностью
• Искусственный У детей старшего возраста и взрослых
  • Медицинские манипуляции 
    • Переливание инфицированной крови и ее компонентов
    • Проведение инструментальных обследований 
  • Немедицинские манипуляции
    • Внутривенное введение наркотиков
    • Татуаж с использованием контаминированных инструментов 
    • Пирсинг с использованием контаминированных инструментов 
    • Косметические процедуры с использованием контаминированных инструментов 
    • Маникюр с использованием контаминированных инструментов 
    • Педикюр с использованием контаминированных инструментов  
• Факторы передачи
  • Кровь, ее продукты
  • Сперма 
  • Вагинальные выделения
• Кесарево сечение снижает риск передачи НВV в перинатальном периоде от HBsAg-позитивных матерей 
• Грудное молоко не является фактором риска передачи инфекции 
• HBV обладает 
  • Высокой инвазивностью 
    • Для инфицирования достаточно 0,0000001 мл крови
  • Длительно выживает вне организма человека
  • Сохраняет вирулентность
    • При комнатной температуре  нескольких недель
    • В сыворотке крови при +30°C – 6 мес. , при -20°C – 15 лет
    • В сухой плазме – 25 лет
• Заболеваемость
  • По данным ВОЗ, количество людей, живущих с ГВ в мире составляет порядка 300 млн. (3,8% населения земного шара) 
  • Ежегодно регистрируются ок. 1,2 млн. новых случаев инфицирования
  • Большинство пациентов в странах с высокой распространенностью HBV были инфицированы перинатальным путем, еще до внедрения программ вакцинопрофилактики гепатита В
  • В РФ заболеваемость острым гепатитом В в детской популяции снизилась с 73,4 на 100 тыс. нас. в 2000 г. до 0,05 на 100 тыс. нас. в 2024 г
  • Всего по стране за 2024 г. было зарегистрировано лишь 16 случаев ОГВ у детей, из них 12 – у детей младше 14 лет
  • На сегодняшний день уже достигнуты большие успехи — согласно последним оценкам ВОЗ, доля детей в возрасте до пяти лет, инфицированных HBV, сократилась до 0,9% (2019 г.), тогда как до начала эпохи вакцинации (1980 — начало 2000-х гг.), этот показатель составлял 4,7%

• B16 — Острый гепатит B
  • B16.0 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой 
  • B16.1 Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы 
  • B16.2 Острый гепатит B без дельта-агента с печеночной комой
  • B16.9 Острый гепатит B без дельта-агента и без печеночной комы 
  • Острый гепатит B (вирусный) БДУ

Клиническая классификация «Острого гепатита В»

• По клинической форме
  • Типичная (манифестная)
    • Желтушная цитолитическая
    • Желтушно цитолитическая с холестатическим синдромом
    • Желтушная холестатическая
  • Атипичная
    • Безжелтушная
    • Субклиническая
    • Инаппарантная
• По степени тяжести
  • Легкая
  • Средняя
  • Тяжелая
  • Крайне тяжелая (фульминантная/молниеносная)
• По длительности течения
  • Острое циклическое — до 3 мес
  • Острое затяжное (прогредиентное) — 3-6 мес

• Желтушная цитолитическая форма (типичная)
  • Интоксикация
  • Диспептические нарушения
  • Цитолиз
  • Повышение билирубина за счет прямой фракции
  • Гепатомегалия
  • Возможно нарушение белково-синтетической функции печени 
    • Диспротеинемия
    • Снижением протромбинового индекса
  • Степень выраженности симптомов и лабораторных отклонений коррелирует со степенью тяжести заболевания
• Желтушная цитолитическая форма с холестатическим синдромом
  • Выраженный цитолиз 
    • Высокая активности печеночных трансаминаз 
  • Диспротеинемия 
  • Низкий протромбиновый индекс в разгар желтухи 
  • Прогрессирование признаков холестаза 
    • Зуд кожи
    • Гипербилирубинемия за счет прямой фракции
    • Повышение ЩФ, ГГТП, холестерина
  • У детей регистрируется реже
• Желтушная холестатическая форма 
  • Симптомы холестаза 
  • Нормальные или минимально измененные показателями трансаминаз
• Безжелтушная форма  
  • Интоксикация
  • Диспептические расстройства
  • Может быть сыпь различного характера 
  • Отсутствие желтухи
  • Увеличение печени
  • Гиперферментемия
  • Часто легкая форма
  • Затяжной, прогредиентный характер
• Бессимптомные формы 
  • Диагностируются при проведении иммунобиохимических исследований в очагах
  • При плановых обследованиях отдельных категорий 
    • Доноров
    • Медицинского персонала
    • Работников общественного питания
    • Военнослужащих
•  Субклиническая форма 
  • Умеренная гиперферментемия
  • Гепатомегалия
• Инаппарантная форма 
  • Клинико-биохимические симптомы отсутствуют
  • Наличие серологических маркеров репликативной активности вируса

• Оригинальная версия — Острый гепатит В (ОГВ) у детей
• Кодирование по МКБ: B16
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: дети 
• Разработчик клинической рекомендации: Международная общественная организация «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням»

• HBсAg – Ядерный антиген вируса гепатита В
• HВeAg – Конформационно измененный ядерный антиген вируса гепатита В
• HBsAg – Поверхностный антиген вируса гепатита В
• НВV – Вирус гепатита В
• НВхAg – х-антиген вируса гепатита В
• Ig M, G – Иммуноглобулины класса М, G
• АЛТ – Аланинаминотрансфераза
• Анти- HВe – Антитела к HВe-антигену
• Анти-HBs – Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В
• Анти-НDV – Антитела к вирусу гепатита D
• Анти-НВс – Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В
• АСТ – Аспартатаминотрансфераза
• ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
• ГВ – Гепатит В
• ГГТП – Гаммаглютаминтранспептидаза
• ДВС – Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота
• ИФА – Иммуноферментный анализ
• кзкДНК – Ковалентно замкнутая кольцевая ДНК
• МЗ РФ – Министерство здравоохранения Российской Федерации
• МКБ-10 – Международная классификация болезней, травм, и состояний, влияющих на здоровье 10-го пересмотра
• ОРИТ – Отделение реанимации и интенсивной терапии
• ОГВ – Острый гепатит В
• ОПН – Острая печеночная недостаточность
• ПТИ – Протромбиновый индекс
• ПЦР – Полимеразная цепная реакция
• СОЭ – Скорость оседания эритроцитов
• ФЗ – Федеральный закон
• ХГВ – Хронический гепатит В
• ХЛИА – Хемилюминесцентный иммунный анализ
• ЩФ – Щелочная фосфатаза