Острый промиелоцитарный лейкоз (дети)

• Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
  • Относится к острым миелоидным лейкозам, представляющим собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные
• Четко очерченная нозологическая форма в рамках острых миелоидных лейкозов с характерными клинико-лабораторными признаками:
  • Типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения
  • Диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях
• Обязательная жесткая верификация диагноза молекулярно-генетическими методами
  • Именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток ОПЛ под воздействием дериватов ретиноевой кислоты ‒ 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой, 9-цис-ретиноевой кислоты
• Третиноин** (ATRA**)
  • Первый таргетный препарат
  • Применение революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ
• Триоксид мышьяка** (АТО**)
  • Расширение арсенала патогенетических эффективных методов терапии после появления ATRA**
  • Один из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ
  • Возможность излечения ОПЛ даже без применения цитостатических препаратов
• Яркий пример современной точной медицины
  • Введение в медицинскую практику комбинации ATRA**/ATO**
  • Превращение ОПЛ из смертельного заболевания в практически излечимое состояние, даже без применения химиотерапии
• Продолжающиеся педиатрические исследования основаны на комбинации ATRA**/ATO**
  • Прорыв в лечении ОПЛ у детей
  • Символизируют метод лечения злокачественных новообразований без химиотерапевтических средств, характеризующихся как острыми, так и долговременными побочными эффектами

• Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна
• Описание возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и облучением
  • Возникновение вторичного ОПЛ в большинстве случаев не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II
  • Наличие злокачественного новообразования молочной железы в качестве первичной опухоли у 57% пациентов, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина
  • Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет)
  • Увеличение вероятности развития вторичного ОПЛ по мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия, а также возможное уменьшение временного интервала от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ
• Выявление в 95% случаев ОПЛ реципрокной транслокации t(15;17)(q22;ql2)
  • Слияние части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием химерного гена PML-RARa
  • Слияние гена RARа в редких случаях с другими генами-партнерами, отличными от PML
  • Выявление не менее 14 вариантов генов-партнеров, в том числе наиболее часто встречающийся ZBTB16-RARA, за которым следуют NPM-RARA, NuMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA, FIP1L1-RARA, OBFC2A-RARA, GTF2I-RARA, и более поздние IRF2BP2-RARA, FNDC3B-RARA, TBLR1-RARA, STAT3-RARA и NUP98-RARA
• Отличие случаев с нетипичными партнерами по слиянию с геном RARA от традиционных APL
  • Отсутствие палочек Ауэра в атипичных промиелоцитах при морфологической оценке
  • Более ранний возраст пациентов
  • Возможная меньшая чувствительность к дифференцировочной терапии
  • Демонстрация устойчивости к ATRA** и триоксиду мышьяка (АТО**) in vitro и/или in vivo у пациентов с химерными онкогенами ZBTB16-RARA и STAT5B-RARA

• Эпидемиология ОПЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно
• Острый миелоидный лейкоз
  • Встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей
  • Составляет 6% от всех опухолей у детей
• Новые случаи ОПЛ составляют 0,7-1,2/100.000 в год
• Острый промиелоцитарный лейкоз
  • Составляет 5-10% всех случаев AML у детей
  • Описание более высокой заболеваемости в Италии, Испании, Китае и Латинской Америке
  • Самая высокая доля ОПЛ (до 50% всех случаев ОПЛ) зарегистрирована в Никарагуа и Аргентине
• Зависимость заболеваемости от возраста
  • Становится выше с возрастом с пиком в четвертом десятилетии
  • Особенно редко встречается у младенцев
  • Средний возраст педиатрических случаев составляет 9-12 лет
• Данные популяционного исследования SEER в период с 1975 по 2008 год в Соединенных Штатах
  • Зарегистрировано 1397 пациентов в возрасте до 20 лет
  • Показатель заболеваемости составил 0,06 на 100 000 человек
• Данные исследования ОПЛ-MRD-2018, проводимого НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева с 2019 по 2023 гг.
  • Зарегистрировано 777 пациентов с ОПЛ в возрасте до 18 лет
  • ОПЛ составил 26% (199 пациентов)

• C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

• Перечень вариантов ОПЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016)
• Подразделение всех ОПЛ в классификации ВОЗ (2016), основанное на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях, формирующих клинико-патологические группы
• ОПЛ входит в группу ОПЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
  • ОПЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • ОПЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • ОПЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • ОПЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  • ОПЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
  • ОПЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
  • ОПЛ с BCR/ABL1*
  • ОПЛ с генными мутациями*:
  • ОПЛ с мутированным геном NPM1*
  • ОПЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA*
  • ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • ОПЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA
  • ОПЛ с t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA
  • ОПЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA
  • ОПЛ с STAT5B-RARA

Прогностические факторы

• Подразделение пациентов с ОПЛ на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания
  • Группа низкого риска: лейкоциты <10×10*9/л
  • Группа высокого риска: лейкоциты >10×10*9/л
• Окончательное определение группы риска по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) после проведения 2-х 1 курсов консолидации или перед началом поддерживающей терапии

• Оригинальная версия — Острый промиелоцитарный лейкоз
• Кодирование по МКБ: C92.4
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Дети
• Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов

• алло-ТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга (А16.05.001)
• АЛТ – аланинаминотрансфераза
• АСТ – аспартатаминотрансфераза
• ATRA – третиноин
• АТО – триоксид мышьяка
• ауто-ТКМ – аутологичная трансплантация костного мозга (А16.05.001)
• БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра
• БСВ – бессобытейная выживаемость
• БРВ – безрецидивная выживаемость
• ВДЦ – высокие дозы цитарабина**
• ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
• ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
• ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
• ИА – инвазивный аспергиллез
• ИФТ – иммунофенотипическое исследование
• КМ – костный мозг
• КИ – клинические исследования
• КТ – компьютерная томография
• ЛДГ – лактатдегидрогеназа
• МДС – миелодиспластический синдром
• МДЦ – малые дозы цитарабина**
• МОБ – минимальная остаточная болезнь
• МП – меркаптопурин
• МПЗ – миелопролиферативное заболевание
• МС – миелоидная саркома
• ОВ – общая выживаемость
• ОЛ – острый лейкоз
• ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
• ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
• ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз
• ПР – полная ремиссия
• ПЦР – полимеразная цепная реакция
• РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»
• СД – синдром дифференцировки
• УДД – уровень достоверности доказательств
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• УУР – уровень убедительности рекомендаций
• ХТ – химиотерапия
• ЦМВ – цитомегаловирус
• ЦНС – центральная нервная система
• ЭКГ – электрокардиография
• Эхо-КГ – эхокардиография (А04.10.002)
• FAB классификация – французско-американско-британская классификация
• FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
• NCCN – Национальная общественная онкологическая сеть
• ** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
• # – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)