Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

Определение Надпочечниковая недостаточность (гипокортицизм) Патологическое состояние, вызванное снижением секреции кортизола, которое также может сопровождаться дефицитом минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (ПХНН, болезнь Аддисона) Вызвана непосредственно патологией самих надпочечников, а не нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции их работы При первичной надпочечниковой недостаточности наряду с дефицитом глюкокортикоидов в большинстве случаев развивается также дефицит минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность Вызваны нарушением секреции гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) Адреналовый криз (сольтеряющий криз, криз надпочечниковой недостаточности) Жизнеугрожающее состояние, характеризующееся острой кардиоваскулярной недостаточностью и грубыми электролитными нарушениями, связанными с дефицитом глюко- и минералокортикоидов, проявляющееся гипотензией, гиповолемией, шоком и нарушениями сознания разной степени Этиология и патогенез ПХНН — гетерогенная группа заболеваний, вызванных различными причинами и имеющих разный патогенез: Нарушение эмбриональной закладки и формирования надпочечников из-за генетических поломок Наследственные нарушения стероидогенеза в надпочечниках Наследственная резистентность к действию АКТГ Разрушение ткани надпочечников из-за: Инфекционного Опухолевого Аутоиммунного процесса Инфильтративных заболеваний Например, гемохроматоз Болезней обмена веществ Например, Х-сцепленная адренолейкодистрофия Кровоизлияния в ткань надпочечников Адреналэктомия — хирургическое удаление надпочечников по причине других заболеваний Прием некоторых лекарственных препаратов Эпидемиология Данных по распространенности ПХНН среди детей в России нет Все заболевания, сопровождающиеся ПХНН в детском возрасте, относятся к орфанным МКБ E27.1 — Первичная недостаточность коры надпочечников Болезнь Аддисона Аутоиммунное воспаление надпочечников E27.2 — Аддисонов криз (адреналовый криз) E27.3 — Медикаментозная недостаточность коры надпочечников E27.4 — Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников Надпочечниковое кровотечение, инфаркт Недостаточность коры надпочечников БДУ Гипоальдостеронизм E35.1 — Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках Болезнь Аддисона туберкулезной этиологии (A18.7) Синдром Уотерхауса-Фридериксена (менингококковый) (A39.1) E89.6 — Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур Классификация Формы ПХНН: Приобретенные Деструкции надпочечников Онкологические заболевания, кровоизлияния, инфекционные заболевания надпочечников — туберкулезное, грибковое поражение Аутоиммунное воспаление Адреналэктомия Побочный эффект приема некоторых лекарственных препаратов Митотан, кетоконазол, левотироксин натрия и ряд других препаратов, влияющих на метаболизм стероидных гормонов Наследственные Наследственные формы первичной надпочечниковой недостаточности (T. Kirkgoz, T. Guran, 2018 с дополнениями) Патологическое состояние Ответственный ген Характер наследования Особенности клинической картины 1. Нарушения стероидогенеза Нарушение транспорта холестерина Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников STAR АР НФП, 46, ХУ, гипогонадизм, обычно увеличенные надпочечники Врожденная дисфункция коры надпочечников CYP21A2 АР НФП, 46, ХX, гиперандрогения CYP11B1 АР НФП, 46,ХX, гиперандрогения, артериальная гипертензия CYP17A1 АР НФП, 46,ХУ, артериальная гипертензия, первичный гипогонадизм POR АР НФП, 46,ХУ и НФП,46,ХX, первичный гипогонадизм, скелетная патология HSD3B2 АР НФП,46,ХУ и НФП,46,ХX, преждевременное адренархе, гиперандрогения у пациенток женского пола CYP11A1 АР НФП, 46,ХУ, первичный гипогонадизм Дефекты синтеза и метаболизма холестерола Болезнь Смит-Лемли-Опиц DHCR7 АР Задержка умственного развития, краниофациальная мальформация, задержка роста, повышение 7-дегидрохолестерола крови Абеталипопротеинемия MTP АР Атаксия, ретинопатия, акантоз, мальабсорбция Семейная гиперхолестеринемия LDLR АД Ксантомы, ксантелазмы Фитостеролемия ABCG5 ABCG8 АР Низкий рост, первичный гипогонадизм, ксантомы, гемолитическая анемия, артриты, прогрессирующий атеросклероз, ранняя смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 2. Дисгенезия/гипоплазия надпочечников Без синдромального фенотипа X-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников NR0B1 (DAX1) Х-C Гипогонадотропный гипогонадизм, иногда гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие Продленная делеция участка короткого плеча X хромосомы (Xp21) Делеция генов, отвечающих за развитие мышечной дистрофии Дюшенна (ген дистрофина), дефицита глицеролкиназы и гипоплазии надпочечников ( NR0B1 DAX1) Х-C Мышечная дистрофия Дюшенна (в раннем возрасте может проявляться повышением активности АЛТ, АСТ, задержкой моторного развития), дефицит глицеролкиназы (будет ложное повышение триглицеридов в биохимическом анализе крови), задержка психического развития, дефицит орнитин-транскарбамилазы. Клиника зависит от длины делецированного участка и вовлеченных генов Гипоплазия надпочечников вследствие дефицита стероидогенного фактора-1 NR5A1 (SF-1) АД, АР 46, XY женщины, 46, XX мужчины, НФП,46,ХУ и НФП,46,ХX, первичный гипогонадизм, азооспермия С синдромальным фенотипом IMAGe синдром SAMD9 АД Миелодисплазия, иммунодефицит, задержка роста, гипоплазия надпочечников, патология наружных половых органов, энтеропатия Синдром Паллистера-Холла GLI3 АД Гипоталамические гамартобластомы, гипопитуитаризм, неперфорированный анус, полидактилия, раздвоенный надгортанник, гортанно-трахеальная расщелина Синдром Меккеля MKS1 АР Мальформации ЦНС, поликистоз почек, фиброз печени, полидактилия Синдром Пенья- Шокейра 1 DOK7 АР Артрогрипоз, фетальная акинезия, ЗВУР, кистозная гигрома, дисплазия легких, расщепление неба, крипторхизм, камптодактилия, кишечная мальротация, ониходистрофия, пороки сердца Псевдотрисомия 13 RAPSN Голопроэнцефалия, аномалия строения лица, полидактилия Гидролетальный синдром HYLS1 АР Пренатальная тяжелая гидроцефалия, полидактилия, микрогнатия, нарушения строения наружных половых органов, врожденные пороки сердца и легких Синдром Галловей-Мовата WDR73 АР Ранняя тяжелая энцефалопатия, тяжелая эпилепсия, микроцефалия, атрофия зрительного нерва, грыжа пищевого отверстия диафрагмы Хромосомные аномалии – ассоциация с тетраплойдией, триплоидией, трисомиями по 18, 19, 21 хромосомам, моносомия 7 хромосомы, дупликая 5р, 11q синдром Часто ассоциированы с патологией ЦНС, ЗВУР и другими аномалиями развития 3. Резистентность к адренокортикотропному гормону Семейный изолированный дефицит глюкокортикоидов 1 типа MC2R АР Изолированная недостаточность глюкокортикоидов без дефицита минералокортикоидов, высокорослость, субклинический гипотиреоз, особенности лица (гипертелоризм, медиальный эпикант, выпуклый лоб) Семейный изолированный дефицит глюкокортикоидов 2 типа MRAP АР Изолированная недостаточность глюкокортикоидов без дефицита минералокортикоидов 4. Деструкция надпочечников, связанная с наследственными заболеваниями Дефекты ядерной оболочки Синдром Оллгроува AAAS АР Аламикрия, ахалазия кардии, дисфункция автономной нервной системы, глухота, задержка развития, гиперкератоз, неврологические заболевания (полиморфизм проявлений) Митохондриальные дефекты Дефект никотинамид –нуклеотид-трансгидрогеназы NNT АР Изолированная недостаточность глюкокортикоидов, субклинический гипотиреоз, инсулинозависимый сахарный диабет Дефицит тиоредоксинредуктазы TXNRD2 АР Изолированная недостаточность глюкокортикоидов Дефицит глютатионпероксидазы и дефицит пероксиредоксина GPX1 PRDX3 Изолированная недостаточность глюкокортикоидов (описан единственный пациент с мутациями в двух генах) Дефекты метаболизма липидов Пероксисомные заболевания Х-сцепленная адренолейкодистрофия ABCD1 Х-C Прогрессирующая нейродегенерация, когнитивные и поведенческие изменения, прогрессирующая потеря зрения и слуха, деменция, спазмы и судороги Неонатальная адренолейкодистрофия PEX1 АР Тяжелая гипотония, судороги, энцефалопатия, слепота, глухота, дисфункция печени, агенезия пероксисом Болезнь Рефсума PHYH, PEX7 АР Множественная эпифизиальная дисплазия, кардиомиопатия, аносмия, пигментный ретинит, нейропатия, атаксия, глухота, ихтиоз Лизосомальные заболевания Болезнь Вольмана (дефицит лизосомальной кислой липазы) LIPA АР Диффузная кальцификация надпочечников, ксантоматозные изменения печени, надпочечников, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, тонкого кишечника, легкий и тимуса, изменения кожи, сетчатки, ЦНС Дефекты эндоплазматического ретикулума Дефицит сфингозин-1-фосфат-лиазы SGPL1 АР Тяжелый резистентный к глюкокортикоидами нефротический синдром, ихтиоз, лимфопения, неврологические дефекты, первичный гипотиреоз, крипторхизм Аутоиммунная деструкция Изолированная аутоиммунная первичная надпочечниковая недостаточность Ассоциации с MICA, CLTA-4, HLA-DR3/DQ2, HLA-DR4/DQ8, HLA-B8 BACH2, PTPN22, CIITA Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) АПС 1 типа AIRE АР Хронический кандидоз кожи и слизистых, гипопаратиреоз, другие аутоиммунные компоненты (первичный гипогонадизм, хронический аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, кератоконъюнктивит, пернициозная анемия, аутоиммунная энтеропатия, алопеция, витилиго и другие) АПС 2 типа Ассоциации с MICA, CLTA-4, HLA-DR3/DQ2, HLA-DR4/DQ8, HLA-B8 BACH2, PTPN22, CIITA Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз), сахарный диабет 1 типа, преждевременное истощение яичников, витилиго, пернициозная анемия 5. Другие заболевания Дефекты восстановления ДНК MCM4 АР Дефицит натуральных киллеров, низкорослость, микроцефалия, частые вирусные инфекции, хромосомные поломки, склонность к неопластическим процессам (описаны только в ирландской популяции) Биологически неактивный адренокортикотропный гормон POMC Ожирение, рыжие волосы высокий уровень адренокортикотропного гормона, низкий кортизол (описан у единственного пациента). Для мутаций в POMC характерно развитие вторичной ХНН в отличие от описанного случая Митохондриальные заболевания Синдром Кернса-Сейрра Делеции в митохондриальной ДНК, MTTL1 Прогрессирующая офтальмоплегия, птоз, дегенерация сетчатки, кардиомиопатия, микроцефалия, лактат-ацидоз, другие эндокринопатии (сахарный диабет, гипопаратиреоз и др), нейропатия, миопатия, при биопсии мышц - рванные красные волокна) Дефицит полимеразы митохондриальной ДНК POLG1 Инфантильная эпилепсия, метаболические приступы, атаксия, нейропатия, офтальмоплегия, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, психиатрические проявления Прогрессирующая митохондриальная миопатия с врожденной катарактой GFER АР Энцефалопатия, миопатия, врожденная катаракта, гипотония, задержка развития, сенсоневральная тугоухость, лактат-ацидоз, дыхательная недостаточность MELAS- синдром MTTL1, MTTQ, TTH, MTTK, TTC, MTTS1-2, MTND-1,5,6 Митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, инсульт-подобные приступы Нарушение митохондриального комплекса-1 NDUFAF5 Агенезия мозолистого тела и прозрачной перегородки, врожденная диафрагмальная грыжа, лактат-ацидоз Нарушенная трансляция митохондриальных белков и нарушения оксидативного фосфорилирования MRPS7, QRSL1 Сенсоневральная тугоухость, прогрессирующая почечная и печеночная недостаточность, повышение лактата, ацидоз Синдром Пирсона Делеции нескольких генов митохондриальной ДНК Низкий вес при рождении, отсутствие набора массы тела, сидеробластная анемия, недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы О рекомендации Ссылка на оригинал КР: Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность Кодирование по МКБ: E27.1, E27.2, E27.3, E27.4, E35.1, E89.6 Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 Возрастная категория: Дети Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов Список сокращений АКТГ — адренокортикотропный гормон АР — аутосомно-рецессивный АД — аутосомно-доминантный АЛТ — аланинаминотрансфераза АСТ — аспартатаминотрансфераза АПС — аутоиммунный полигландулярный синдром в/в — внутривенно в/м — внутримышечно ЗВУР — задержка внутриутробного развития КРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон Х-С — Х-сцепленный ПХНН — первичная хроническая надпочечниковая недостаточность НФП — нарушение формирования пола ЦНС — центральная нервная система