Первичная надпочечниковая недостаточность

Определение

Первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН, первичный гипокортицизм) Впервые описана Томасом Аддисоном и поэтому называется Болезнью Аддисона
- Тяжелое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов

Вторичная надпочечниковая недостаточность (2-НН)
- Заболевание гипофиза или гипоталамуса различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК и андрогенов
Аддисонический (надпочечниковый) криз (АК; острый гипокортицизм; острая надпочечниковая недостаточность (ОНН))
- Жизнеугрожающее осложнение надпочечниковой недостаточности (НН), возникающее при несоответствии уровня кортизола увеличенной потребности в нем
Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН)
- НН вне обострения При увеличении потребности в кортизоле на фоне отсутствия лечения ХНН или неадекватной коррекции заместительной терапии может перейти в ОНН

21-гидроксилаза (P450c21, CYP21A2)
- Фермент надпочечникового стероидогенеза Антитела (АТ) к данному ферменту являются специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной формы первичной надпочечниковой недостаточности

Этиология и патогенез

Наиболее распространенная причина 1-НН — аутоиммунная (более 90%)
- Специфические иммунологические маркеры – АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (Р450с21)
- Может быть
  - Изолированной Не сочетается с другими эАИЗ
  - Компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1,2 или 4 типов В случае сочетания только одного эАИЗ с одним или более неэндокринным АИЗ диагноз АПС не устанавливается, а состояние пациента расценивается как полиаутоиммунопатия (ПАП) или множественный аутоиммунный синдром (МАС)

Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав АПС

АПС1 (мутация гена AIRE)	АПС2	АПС3	АПС4
1-НН* Гипопаратиреоз* (+/- КСК*, другие эАИЗ^)	1-НН АЗЩЖ и/или СД1/LADA +/- другие эАИЗ^	АЗЩЖ + другие эАИЗ^ кроме: 1-НН	1-НН + другие эАИЗ^ кроме: АЗЩЖ, СД1/LADA

Сокращения: КСК – кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 – сахарный диабет 1 типа; LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых
* патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%
^ другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата

Другие причины 1-НН
- Инфекционные заболевания Например, туберкулез
- Наследственные патологии В большинстве случаев диагностируют в детском возрасте
- Тотальная адреналэктомия
- Метастатическое поражение надпочечников
- Лимфома надпочечников

Дополнительные ятрогенные факторы:
- Кровоизлияние в надпочечники при лечении противосвертывающими средствами
- Блокада синтеза кортизола
  - Некоторыми ингибиторами ароматазы
  - Препаратами для общей анестезии
- Ускорение метаболизма ГК вследствие приема
  - Противоэпилептических препаратов Фенитоин и фенобарбитал
  - Антибиотиков Рифампицин

Прочие причины первичной надпочечниковой недостаточности

Причина	Особенности
Наследственные варианты первичной надпочечниковой недостаточности
Врожденная дисфункция коры надпочечников (самая частая причина первичной надпочечниковой недостаточности у детей – 80%)
Дефицит 21-гидроксилазы (мутация CYP21A2, CYP21B)	Наиболее распространенный вариант, сопровождается гиперандрогенией
Дефицит 11бета-гидроксилазы (мутация CYP11B1)	Сопровождается гиперандрогенией, гипертензией
Дефицит 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы II (мутация HSD3B2)	Нарушение половой дифференцировки у мальчиков, гиперандрогения у девочек
Дефицит фермента отщепления боковой цепи (мутация CYP11A1)	XY реверсия пола
Дефицит оксидоредуктазы (мутация POR)	Нарушение половой дифференцировки, скелетные мальформации
Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников (мутация StAR)	XY реверсия пола
Врожденная гипоплазия надпочечников
Мутация NROB1	X-сцепленная; вторичный гипогонадизм
Делеция Xp21	Миодистрофия Дюшена
Мутация SF-1	XY реверсия пола
IMAGe синдром	Задержка внутриутробного развития, метафизальная дисплазия, врожденная гипоплазия надпочечников, гермафродитизм
Врожденная нечувствительность к адренокортикотропному гормону (изолированный дефицит глюкокортикоидов)
1 типа	Мутация гена рецептора к адренокортикотропному гормону (синоним – рецептор к меланокортину 2) MC2R
2 типа	Мутация гена вспомогательного протеина рецептора к меланокортину 2 MRAP
Семейный дефицит ГК	Мутация генов MCM4 (контролирует репликацию генома),NNT (кодирует НАД/НАДФ-трансгидрогеназу), TXNRD2 (регулирует окислительно-восстановительный гомеостаз)
Синдром трех А (Синдром Олгроува)	Ахалазия, болезнь Аддисона, алакримия (AAAS)
Другие метаболические нарушения
Адренолейкодисторофия	В основном болеют мужчины; избыточное накопление предельных длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК); поражение белого вещества центральной нервной системы, коры надпочечников и яичек
Митохондриальные болезни (редко)	Множественные аномалии развития
Болезнь Волмана	Дислипидемия, заболевание печени
Приобретенные варианты первичной надпочечниковой недостаточности
Повреждение ткани надпочечника
Инфекции	Туберкулез, ВИЧ-инфекция, кандидоз, гистоплазмоз, цитомегаловирус, сифилис, африканский трипаносомоз
Метастазы	Рак легких, средостения, толстой кишки, лимфома, меланома
Кровоизлияние в надпочечники	На фоне сепсиса, антикоагулянтного синдрома, приема антикоагулянтов
Тотальная адреналэктомия	Некоторые случаи болезни Иценко-Кушинга, двусторонней феохромоцитомы
Односторонняя адреналэктомия с атрофией контралатерального надпочечника	Синдром Иценко-Кушинга
Инфильтративные заболевания	Гемохроматоз, амилоидоз, саркоидоз
Медикаментозная
Противотуберкулезные препараты	Рифампицин
Противогрибковые препараты системного действия	Кетоконазол
Медикаментозная
Другие противоопухолевые препараты (моноклональные антитела)	Гиперактивация аутоиммунитета (за счет ингибирования контрольных точек передачи иммунного сигнала: CTLA-4, PD1, PD-L1)
Прочие противоопухолевые препараты	Митотан
Препараты других групп	Некоторые ингибиторы ароматозы, препараты для общей анестезии, диагностические препараты, ингибиторы протеинкиназы

Сокращения: ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; CTLA-4 – цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4; PD1 – рецептор программированной смерти, PD-L1 – лиганд PD1, CYP – цитохром P; IMAGe – intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities

Основа патогенеза 1-НН – абсолютный дефицит кортикостероидов
- Дефицит А
  - Потеря через почки и ЖКТ натрия и воды → дегидратация, гиповолемия, гипотония, прогрессирующая гиперкалиемия
- Дефицит кортизола Основной адаптогенный гормон человеческого организма
  - Снижение сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам → манифестация/декомпенсация НН
  - Повышение уровня АКТГ
- При дефиците МК возрастает уровень РСинтезируется юкстагломерулярными клетками почек
  - Важное клиническое значение при 2-НН (отсутствует секреция АКТГ) — минералокортикоидная функция, регулируемая РАС, не страдаетАКТГ оказывает влияние только на пучковую и клубочковую зоны, а секреция А контролируется другими механизмами, гиповолемия при 2-НН менее выражена, т.к. на кортизол приходится около половины минералокортикоидной реакции, ответственной за поддержание водного гомеостаза

Основа патогенеза ОНН — резкий и выраженный дефицит ГК и МК
- Клиника аналогична хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН), но скорость развития и тяжесть нарушений значительно выше
  - Дегидратация
  - Потеря натрия
  - Снижение экскреция ионов калия и водорода почками
  - Развитие гиперкалиемия и метаболического ацидоза
  - Возможно повышение кальция в крови
  - Снижение скорости всасывания ионов натрия и хлора в кишечнике
  - Развитие рвоты и диареи
  - Потеря внеклеточной жидкости, уменьшение ОЦК → падение АД, пролонгированное снижение СКФ и почечного кровотока, гипотония гладкой мускулатуры и миокарда → развитие сосудистого коллапса
  - Снижение чувствительности артериол к норадреналину
  - Замедление катаболизма белка, снижение дезаминирования → значительное ограничение экскреции азота и аминокислот, торможение глюконеогенеза, падение уровня глюкозы крови,вплоть до развития гипогликемической комы
- Тяжелые, быстро прогрессирующие нарушения метаболизма проявляются в:
  - Резкой астении
  - Острых нарушениях сердечно-сосудистой деятельности
  - Желудочно-кишечных расстройствах
  - Нарушениях нервно-психического статуса

Патогенез 1-НН

Сокращения: ОПН – острая почечная недостаточность; ОСН – острая сердечная недостаточность; ОДН – острая дыхательная недостаточность

Диагноз ОНН можно предположить при
- Выраженной гипотонии или шоке
- При отсутствии эффекта от применения адренергических и дофаминергических средств Глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к ангиотензину, норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям, уменьшает синтез субстрата Р, увеличивая производство и эффекты простациклина и других сосудорасширяющих метаболитов

Эпидемиология

1-НН – относительно редкое заболевание
- Распространенностью в мире — 100-144 случаев на миллион населения
- Заболеваемость — 4,4-6 случаев на миллион населения в год
В последние годы появились новые данные об увеличении распространенности, особенно среди женщин

МКБ

Другие нарушения надпочечников (E27):
- E27.1 – Первичная недостаточность коры надпочечников
- E27.2 – Аддисонов криз
- E27.3 – Медикаментозная недостаточность коры надпочечников
- E27.4 – Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников
- E27.8 – Другие уточненные нарушения надпочечников

Нарушения эндокринных желез при болезнях, классифицированных в других рубриках (E35):
- E35.1 – Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках

Эндокринные и метаболические нарушения, возникшие после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (E89):
- E89.6 – Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур

Классификация

По течению:
- Острая
- Хроническая
По причине:
- Наследственная
- Приобретенная
В зависимости от степени адекватности заместительной терапии:
- Медикаментозная компенсация
- Субкомпенсация
- Декомпенсация
Аутоиммунная 1-НН может быть:
- Изолированной
- Являться компонентом АПС

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Алгоритмы действий врача

Реабилитация

Профилактика и ДН

Организация медицинской помощи

Дополнительная информация

Критерии оценки качества

Информация для пациента

О рекомендации

Оригинальная версия — Первичная надпочечниковая недостаточность
Кодирование по МКБ: E27.1, E27.2, E27.4, E27.3, E35.1, E89.6, E27.8
Год утверждения (частота пересмотра): 2025
Пересмотр не позднее: 2027
Возрастная категория: Взрослые
Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов

Список сокращений

1-НН – первичная надпочечниковая недостаточность
2-НН – вторичная надпочечниковая недостаточность
А – альдостерон
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЗЩЖ – аутоиммунное заболевание щитовидной железы
АИЗ – аутоиммунное заболевание
АК – аддисонический криз
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АЛД – адренолейкодистрофия
АНН – аутоиммунная надпочечниковая недостаточность
АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром
АПС1 – аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа
АПС2 – аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа
АПС3 – аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа
АПС4 — аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа
АТ – антитела
в/в – внутривенное
в/м – внутримышечное
ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГГНС – гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система
ГК – глюкокортикоиды
ДГЭА – дегидроэпиандростерон
ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон-сульфат
ДЦЖК – длинноцепочечные жирные кислоты
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИТТ – инсулинотолерантный тест
КСГ – кортизол-связывающий глобулин
КСК – кожно-слизистый кандидоз
КТ – компьютерная томография
МАС – множественный аутоиммунный синдром
МК – минералокортикоиды
МРТ – магнитно-резонансная томография
НН – надпочечниковая недостаточность
ОДН – острая дыхательная недостаточность
ОНН – острая надпочечниковая недостаточность
ОПН – острая почечная недостаточность
ОСН – острая сердечная недостаточность
ПАП – полиаутоиммунопатия
п/к – подкожное
Р – ренин
СД – сахарный диабет
СД1 – сахарный диабет 1 типа
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
ТТГ – тиреотропный гормон
УДД – уровень достоверности доказательств
УУР – уровень убедительности рекомендаций
ХНН – хроническая надпочечниковая недостаточность
эАИЗ – эндокринное аутоиммунное заболевание
CTLA-4 – цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4
CYP – цитохром P
CYP11A1 – фермент отщепления боковой цепи
CYP21A2 – фермент 21-гидроксилаза
HRQoL – анкета «Качество жизни, связанное со здоровьем»
IMAGe – intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities
LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых
LC-MS/MS – жидкостная хроматография/ тандемная масс-спектрометрия
P450c21 – фермент 21-гидроксилаза
PD1 – рецептор (белок) программированной смерти
PD-L1 – лиганд рецептора программированной смерти
QR-код – код Quick Response
t – температура