Первичный билиарный холангит

• Первичный билиарный холангит (ПБХ, прежнее название — первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
  • Аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител (АМА) или специфических антинуклеарных антител (АНА), а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией
  • ПБХ отличает хроническое прогрессирующее течение с развитием фиброза, а в терминальной стадии — цирроза печени (ЦП) и печеночной недостаточности

• Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью
  • Важную роль играют 
    • Генетические, эпигенетические, иммунологические факторы
    • Факторы внешней среды
  • Отягощенный семейный анамнез по заболеванию наблюдается у каждого 20-го пациента с ПБХ Подтверждения роли генетической предрасположенности
  • Повышенная вероятность развития различной аутоиммунной патологии, как у больного ПБХ, так и у его родственников В частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии
  • Заболевание не обусловлено единственной генетической мутацией, несмотря на роль генетических факторов в возникновении ПБХ
  • Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума Способных нарушить иммунологическую толерантность
    • Курение
    • Воздействие токсинов и инфекционных агентов
  • Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию Инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков 
  • Множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (human leucocyte antigen — HLA), так и в не-HLA-локусах В ходе полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS)
  • У европейцев HLA DRB111 и HLA-DRB113 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ
• В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система
  • Гранулематозное воспаление

• • Гиперсекреция провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM)
  • Повышение содержания NK- (natural killers — естественных киллеров) и NKT-клеток

• Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами Pathogen-associated molecular patterns — PAMP
  • Могут связываться с toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы
    • Выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа 
  • Моноциты, активируемые PAMP через toll-подобные рецепторы
    • Участвуют в модуляции или усиления адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов Интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-α
  • Аномально накапливающиеся желчные кислоты могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы по мере прогрессирования ПБХ, регулируя иммунные реакции
• Адаптивный иммунитет участвует в патогенезе ПБХ
  • Наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4+ и CD8+ Т-клеток
  • CD8+ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ
    • Экспрессируют FAS-лиганд 
    • Секретируют перфоринов, что ведет к апоптозу билиарного эпителия 
  • Снижение числа регуляторных Т-лимфоцитов у пациентов с ПБХ и их родственников Может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании 

• • Поврежденный билиарный эпителий может 
    • Экспрессировать повышенные уровни молекул HLA II класса
    • Действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки 
  • Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков Ключевая характеристика прогрессирования заболевания 

Пенистая дистрофия при первичном билиарном холангите

• • Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей В частности потеря защитного «бикарбонатного зонтика»
    • Ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу 
  • Модуляция гомеостаза желчных кислот – наиболее эффективный метод лечения ПБХ по сравнению с иммуномодуляцией

• ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия
  • Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом 
  • Разрушение желчных протоков ведет к портальному воспалению, фиброзу и последующему развитию ЦП и печеночной недостаточности

• ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп 
  • Наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания
  • Показатели заболеваемости и распространенности в Европе – 0,3-5,8 и 1,9-40,2 на 100 тысяч населения соответственно
  • Показатели заболеваемости и распространенности в Азиатско-Тихоокеанском регионе – 8,4 и 98,2-118,8 на 1 млн населения соответственно
  • Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в РФ в настоящее время нет 
• Развитие заболевания преимущественно у женщин среднего возраста
  • Выявляют ПБХ обычно в возрасте 40–60 лет и исключительно редкие случаи у лиц моложе 25 лет
  • ПБХ болеет 1 из 800–1000 женщин старше 40–45 лет 
  • Снижение соотношения женщин и мужчин с 9–10 : 1 в XX веке до 2–5 : 1 в недавних популяционных исследованиях
    • Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены 
  • Диагностика ПБХ у мужчин чаще в старшем возрасте и на поздней стадии болезни
    • Более низкий биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у мужчин
    • Более частое прогрессирование заболевания до цирроза печени (ЦП), чем у женщин
    • Более высокий риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) по сравнению с женщинами
• Тенденция к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия
  • Повышенное воздействие неизвестного этиологического фактора внешней среды или рост числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ
  • Увеличение выживаемости пациентов на фоне лечения 
  • Улучшение диагностики заболевания

• К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит)
• При ПБХ с признаками других аутоимунных заболеваний печени (вариантные синдромы) диагноз устанавливается по ведущему процессу (ПБХ, аутоимунный гепатит (АИГ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ))

Классификация, стадирование, стратификация риска 

• Общепринятой классификации ПБХ не существует
• С точки зрения практической деятельности и стратификации риска осложнений ПБХ разделяют на стадии
  • Раннюю (гистологическая стадия I–II) 
  • Позднюю (гистологическая стадия III–IV) 
    • Для учета различных клинических, патогенетических и прогностических особенностей

• Выделять раннюю и позднюю стадии ПБХ на основании оценкиУДД 4УУР C
  • Уровней билирубина, альбумина в крови
  • Жесткости печени
  • Гистологических данных (при наличии)
    • Для стратификации риска осложнений

• Критерии ранней стадии ПБХ
  • Уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови: оба параметра в пределах референтных значений
  • Данные ТЭ печени: жесткость печени меньше 9,3 кПа
  • При наличии результатов патолого-анатомического исследования ткани печени: незначительный фиброз или его отсутствие
• Критерии поздней стадии ПБХ:
  • Уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови: билирубин больше верхней границы нормы (ВГН) и (или) альбумин меньше нижней границы нормы (НГН) При отсутствии других явных причин их отклонений
  • Данные ТЭ печени: жесткость печени больше или равна 9,3 кПа
  • При патолого-анатомическом исследовании ткани печени: мостовидный фиброз или ЦП
• Показатели жесткости печени, используемые для стадирования, постоянно пересматриваются
  • EASL (European Association for the Study of the Liver — Европейская организация по изучению печени) в 2017 г. на основании данных небольшого когортного клинического исследования (КИ) предложила считать пороговой цифрой 9,6 кПа
  • Более поздний метаанализ определил среднее пороговое значение жесткости печени для стадии F3 в 9,28 кПа В практической деятельности целесообразно округлять до 9,3 кПа

• Дополнительно к стадии ПБХ по данным определения жесткости печени возможно указывать риск осложнений См. раздел «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений» 
  • Низкий риск (меньше 8 кПа)
  • Средний риск (8–15 кПа)
  • Высокий риск (больше 15 кПа)
• При описании отдельных фенотипов и особых форм ПБХ
  • Классический (АМА-позитивный) ПБХ
  • АМА-негативный (анти-gp210/анти-sp-100-позитивный ПБХ) См. разделы «Особые формы», «Иммунологическая диагностика» 
  • Серонегативный ПБХ (АМА/анти-gp210/анти-sp-100-негативный ПБХ)
  • ПБХ с признаками АИГ (ПБХ/АИГ), ПБХ с признаками ПСХ (ПСХ/АИГ) (также называемые варианты синдромы) См. раздел «Вариантные синдромы ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ»  

Морфологические классификации

• Предложены многочисленные морфологические классификации ПБХ 

Гистологические стадии ПБХ (по Scheuer P., 1967 и Ludwig J, 1978)

Система стадирования ПБХ по Y. Nakanuma et al., 2013

• Основные классификации, созданные в XX веке (P. J. Scheuer, 1967; H. Popper, F. Schaffner, 1970; J. Ludwig, 1978), стадируют ПБХ прежде всего на основании распространенности поражения и выраженности фиброза
  • Стадия I — ограниченное портальное воспаление с выраженным поражением желчных протоков или без него
  • Стадия II — перипортальное поражение, распространяющееся в печеночную паренхиму (интерфейсный гепатит)
  • Стадия III — формирование фиброзных септ в исходе повреждения паренхимы печени
  • Стадия IV — формирование ЦП
• Система оценки Y. Nakanuma et al. (2013) – новая концепция градации ПБХ 
  • Оценка активности холангита
  • Оценка активности гепатита 
  • Определение стадии заболевания на основе фиброза, отложения орсеин-положительных гранул и утраты желчных протоков
    • Наибольшая прогностическая ценность, особенно в отношении развития ЦП и его осложнений, но требует дополнительной окраски орсеином  
• Система оценки D. Wendum et al
  • Оценка фиброза, дуктопении и интерфейсного гепатита
    • Показала хорошую корреляцию с лабораторными показателями состояния печени 

• Оригинальная версия — Первичный билиарный холангит
• Кодирование по МКБ: K74.3
• Год утверждения (частота пересмотра): 2026
• Пересмотр не позднее: 2028
• Возрастная категория: Взрослые 
• Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация ревматологов России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Российское общество по изучению печени, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний

• АГМА — антитела к гладким мышцам
• АИЗ — аутоиммунные заболевания
• АИЗП — аутоиммунные заболевания печени
• АИГ — аутоиммунный гепатит
• АЛТ — аланинаминотрансфераза
• АМА — антимитохондриальные антитела
• АМА-М2 — антимитохондриальные антитела М2
• АНА — антинуклеарные антитела
• АСТ — аспартатаминотрансфераза
• ВВ — варикозные вены
• ВГН — верхняя граница нормы
• ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза
• ГК — глюкокортикоиды
• ГЦР — гепатоцеллюлярный рак
• ЖКБ — желчнокаменная болезнь
• ИБ — иммуноблотинг
• ИМТ — индекс массы тела
• ИГХ — иммуногистохимический
• ИСТ — иммуносупрессивная терапия
• ИФА — иммуноферментный анализ
• КИ — клиническое исследование
• КТ — компьютерная томография
• КР — клинические рекомендации
• ЛПВП — липопротеины высокой плотности
• ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
• ЛПНП — липопротеины низкой плотности
• МНО — международное нормализованное отношение
• МПКТ — минеральная плотность костной ткани
• МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография
• НГН — нижняя граница нормы
• НРИФ — непрямая реакция иммунофлюоресценции обетихолевой кислотой
• ОБП — органы брюшной полости
• ОБХК — обетихолевая кислота
• ОР — относительный риск
• ОШ — отношение шансов
• ПБХ — первичный билиарный холангит
• ПБХ/АИГ(ПСХ) — первичный билиарный холангит с признаками аутоимунного гепатита (первичного склерозирующего холангита), вариантный (overlap, перекрестный) синдром
• ПБЦ — первичный билиарный цирроз
• ПГ — портальная гипертензия
• ПСХ — первичный склерозирующий холангит
• ПЭ — печеночная энцефалопатия
• РКИ — рандомизированное клиническое исследование
• ТП — трансплантация печени
• ТЭ — транзиентная эластография (эластометрия печени методом транзиентной эластографии)
• УДХК — урсодезоксихолевая кислота
• УДД — уровень достоверности доказательств
• УУР — уровень убедительности рекомендаций
• УЗИ — ультразвуковое исследование
• ХЛИА — хемилюминесцентный иммунный анализ
• ЦП — цирроз печени
• ЩФ — щелочная фосфатаза
• ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации
• APRI (Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index) — индекс соотношения АСТ к тромбоцитам
• AUROC — площадь под ROC-кривой
• EASL (European Association for the Study of the Liver) — Европейская организация по изучению печени
• FRAX (The Fracture Risk Assessment Tool) — инструмент оценки риска переломов
• HLA (human leucocyte antigen) — человеческий лейкоцитарный антиген
• IAIHG (International AutoImmune Hepatitis Group) — Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту
• IgG — иммуноглобулин G
• IgМ — иммуноглобулин М
• ICAP (International consensus on ANA patterns) — Международный консенсус по паттернам антинуклеарных антител
• MELD (The Model for End-Stage Liver Disease) — модель терминальной стадии заболевания печени
• PAMP (pathogen-associated molecular patterns) — молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами
• PDH-E2/M2 — Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса
• NK (natural killers) — естественные киллеры
• NKT-клетки — лимфоциты, экспрессирующие маркеры NK и Т-клеточные дифференцировочные антигены
• TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование
• TLR (toll like receptors) — toll-подобные рецепторы