Первичный гиперпаратиреоз
0/0
0/0
Определение
Определение
- Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ
Термины и определения
- Гиперпаратиреоз — заболевание, характеризующееся избыточной продукцией паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ)
- Первичный гиперпаратиреоз — заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ крови вследствие патологии ОЩЖ
- Вторичный гиперпаратиреоз — состояние, характеризующееся повышенной секрецией ПТГ вследствие различных заболеваний или приема некоторых медикаментозных препаратов, приводящих к нарушению фосфорно-кальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, гипомагниемии, дефициту 25(ОН)D или нарушению синтеза 1,25(ОН)2D)
- Третичный гиперпаратиреоз — эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза и характеризующееся автономной секрецией ПТГ гиперплазированной/гиперплазированными ОЩЖ, несмотря на устранение причин его развития, включая успешную трансплантацию почки
- Гиперкальциемия — повышение содержания общего и/или ионизированного кальция в крови
- Гиперкальциемический криз — тяжелое жизнеугрожающее состояние, остро развивающееся у пациентов на фоне быстрого и резкого повышения уровня кальция в крови (риск криза значимо повышается при уровне кальция крови более 3,5 ммоль/л)
- Гиперкальциурия – повышение экскреции кальция с мочой
- Инсипидарный синдром — состояние, характеризующееся полидипсией, полиурией и низким удельным весом мочи (менее 1010 г/л)
- Нефрокальциноз — диффузное отложение солей кальция внутри клеток почечного эпителия, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями
- Нефролитиаз — наличие конкрементов в чашечно-лоханочной системе почки
- Остеопороз – хроническое системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и переломами при минимальной травме
- Фиброзно-кистозный остеит – заболевание скелета, вызванное гиперфункцией ОЩЖ и избыточной секрецией ПТГ, проявляющееся фиброзным перерождением костного мозга, генерализованным остеопорозом и приводящее к патологическими переломам, деформации скелета с формированием кист («бурых» опухолей)
- Почечная остеодистрофия (ПОД) — широкий спектр костных нарушений вследствие хронической болезни почек, включающий в себя ПОД с высоким метаболизмом кости (фиброзный остеит и смешанную остеодистрофию), ПОД с нормальным костным обменом, ПОД с низким метаболизмом кости (адинамическую костную болезнь и остеомаляцию)
Этиология и патогенез
- ПГПТ в 85-90% случаев обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ
- В 5-10% случаев – множественными аденомами или гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ
- В 1% – раком ОЩЖ
- В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим
- Около 5-10% составляют наследственные формы
- Патогенез заболевания до конца не изучен
- В качестве предположительных механизмов запуска гиперплазии с последующей трансформацией в аденому ОЩЖ рассматриваются хронический дефицит витамина D и усиление его инактивации в печени
- Образование опухоли часто представляет собой многоэтапный процесс
- По результатам исследований с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS) было показано, что в основе формирования спорадических аденом ОЩЖ в 35% случаев лежат соматические мутации MEN1, и только в 10% определяются соматические мутации в других генах, например, EZH2, POT1
- Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) ассоциирован с мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1
- Синдром МЭН-2 — с мутациями протоонкогена RET
- Синдром МЭН-4 развивается вследствие мутации ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B
- Синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT) ассоциирован с мутациями в гене CDC73, кодирующем белок парафибромин
- Семейный изолированный гиперпаратиреоз (FIHP) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других новообразований эндокринных и неэндокринных органов
- Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) – генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в генах CASR, Gα11, AP2S1, требует проведения дифференциальной диагностики с ПГПТ
- Для карцином ЩЖ описаны мутации в генах CDC73 (около 50% случаев), мутации PRUNE2 — в 18%
Эпидемиология
- За последние десятилетия отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в том числе за счет бессимптомных форм
- В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем 0,86-1%
- ПГПТ может встречаться во всех возрастных группах, включая детей и подростков
- Однако средний возраст на момент постановки диагноза составляет 54–59 лет Большинство пациентов при спорадическом ПГПТ — женщины в постменопаузе
- Соотношение мужчин и женщин в среднем 1:3
- Первичное поражение ОЩЖ остается основным этиологическим фактором гиперкальциемии
- На втором месте среди причин гиперкальциемии находится паранеопластическая гиперкальциемия вследствие злокачественных новообразований (особенно при наличии костных метастазов)
- Гиперкальциемия наблюдается при злокачественных опухолях легких и почек, гемобластозах (миеломная болезнь, лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы)
- У большей части пациентов в Российской Федерации гиперкальциемия диагностируется отсрочено
МКБ
- Гиперпаратиреоз и другие нарушения околощитовидной железы (E21)
- E21.0 Первичный гиперпаратиреоз
- E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза
- E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный
- E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы
- E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная
- D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
- C75.0 Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
Классификация
- Формы гиперпаратиреоза представлены в таблице 1
| Первичный гиперпаратиреоз | Вторичный гиперпаратиреоз | Третичный гиперпаратиреоз |
| Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ | Состояние, характеризующееся увеличением функциональной активности ОЩЖ вследствие различных заболеваний и приема ряда медикаментозных приводящих к нарушению фосфорно-кальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, дефициту 25(ОН)D или нарушению синтеза 1,25(ОН)2D), и в отсутствии адекватного лечения проявляющееся в их компенсаторной гиперплазии | Эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза, несмотря на устранение причин его развития (включая успешную трансплантацию почки), и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ |
- Симптомный (манифестный) ПГПТ характеризуется наличием «классических» проявлений
- Костные
- Остеопороз
- Низкотравматичные переломы
- Фиброзно-кистозный остеит
- Висцеральные нарушения
- Нефролитиаз
- Язвенная болезнь верхних отделов слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
- Исследования показали, что при тщательном анкетировании «бессимптомных» пациентов отмечаются неспецифические жалобы
- Общая слабость
- Утомляемость
- Снижение работоспособности
- Снижение эмоционального фона
- Склонность к запорам
- Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного доброкачественного течения бессимптомного ПГПТ у большинства пациентов, однако у некоторых с течением времени отмечается прогрессирование заболевания с развитием специфических симптомов
- Наиболее часто диагностируется гиперкальциемический вариант ПГПТ, характеризующийся
- Повышением уровня кальция сыворотки крови
- Повышенным (редко высоко-нормальным) уровнем ПТГ
- Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) характеризуется
- Верхненормальным уровнем общего и ионизированного кальция в сыворотке крови
- Повышением уровня ПТГ
- Отсутствием других причин вторичного гиперпаратиреоза
- Дефицит витамина D
- Патология печени и почек
- Синдром мальабсорбции
- Гиперкальциурия
Классификация ПГПТ
Клиническая картина
- В большинстве случаев симптомный ПГПТ сопровождается «классическими» проявлениями:
- Нарушения опорно-двигательного аппарата:
- Остеопороз
- Фиброзно-кистозный остеит
- Деформации костей
- Переломы
- Нарушения походки
- Патология почек:
- Нефролитиаз/нефрокальциноз
- Снижение фильтрационной и концентрационной функции почек
- Реже ЖКТ:
- Рецидивирующие дефекты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка
- Панкреатиты
- Кальцинаты поджелудочной железы — панкреокалькулез
- Выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы:
- Артериальная гипертензия
- Гипертрофия миокарда левого желудочка
- Диастолическая дисфункция левого желудочка
- Нарушения ритма и проводимости сердца
- Нарушения опорно-двигательного аппарата:
- ПГПТ также может быть фактором риска:
- Ожирения
- Инсулинорезистенстности и сахарного диабета 2 типа
- Дислипидемии
- Вторичной гиперурикемии
Диагностика
- Диагноз гиперкальциемической формы ПГПТ устанавливается при наличии
- Гиперкальциемии
- Стойкого повышения уровня ПТГ или высоконормального уровня ПТГ (на верхней границе референсного интервала, но не выходящим за его пределы)
- При исключении семейной доброкачественной гипокальциурической гиперкальциемии
- Критерии установления диагноза нормокальциемической формы ПГПТ
- Стойкая нормокальциемия (сохранение показателей альбумин-скорректированного и ионизированного кальция в референсном диапазоне) при минимум двукратном определении в интервале 3–6 мес
- Повышение уровня иПТГ после исключения возможных вторичных причин гиперпаратиреоза
- Дефицит/недостаточность витамина D (25(ОН)D ≥ 30 нг/мл)
- ХБП (СКФ ≤ 60 мл/мин)
- Прием препаратов, влияющих на уровень кальция/ПТГ (бифосфонаты (M05BA), деносумаб, препараты лития)
- Заболевания ЖКТ, вызывающие мальабсорбцию
- Нормокальциурия Если нет возможности определения ионизированного кальция, то необходимо ориентироваться на показатели альбумин-скорректированного кальция
→ Жалобы и анамнез
- Исследование уровня общего кальция в крови проводится пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков
- Клинические признаки гиперкальциемии
- Инсипидарный синдром (полиурия/никтурия/полидипсия, не обусловленные сахарным или несахарным диабетом)
- Тошнота
- Рвота
- Снижение аппетита
- Дегидратация
- Остеопороз или предшествующие низкоэнергетические переломы в анамнезе (особенно переломы шейки бедра, переломы дистального отдела костей предплечья) При бессимптомном течении ПГПТ патологические изменения скелета верифицируются, как правило, при снижении минеральной плотности кости (МПК) по результатам рентгенденситометрии
- Фиброзно-кистозный остеит, включая деформации скелета, боли в ребрах Фиброзно-кистозный остеит относится к тяжелым костным нарушениям, и сопровождается выраженными болями в костях, деформациями скелета и патологическими переломами
- Нефролитиаз (особенно рецидивирующий), нефрокальциноз По результатам последних исследований частота симптомного нефролитиаза в когорте пациентов с ПГПТ значимо сократилась, однако чаще стали диагностировать «молчащие» формы заболевания (бессимптомный нефролитиаз/нефрокальциноз)
- Рецидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки В настоящее время они встречаются значимо реже и более характерны для молодых пациентов с синдромами множественных эндокринных неоплазий и сопутствующими гастрин-продуцирующими опухолями
- Калькулезный панкреатит
- Легкая гиперкальциемия (общий кальций сыворотки крови <3 ммоль/л (12 мг/дл)) может длительно оставаться бессимптомной или проявляться в виде неспецифических жалоб
- Наличие общей и мышечной слабости Проявления со стороны мышечной системы, включающие проксимальную мышечную слабость и атрофию, в настоящее время редки, но многие пациенты с ПГПТ предъявляют субъективные жалобы на повышенную утомляемость и генерализованную слабость
- Утомляемость
- Снижение эмоционального фона
- Умеренная гиперкальциемия (общий кальций сыворотки крови >3-3,5 ммоль/л (12-14 мг/дл)) при хроническом течении может протекать с минимальной симптоматикой
- Быстро прогрессирующая гиперкальциемия может сопровождаться ухудшением состояния и появлением симптомов
- Полиурии
- Полидипсии
- Дегидратации
- Снижения аппетита
- Тошнотой
- Мышечной слабостью
- У пациентов с тяжелой гиперкальциемией (общий кальций сыворотки крови >3,5 ммоль/л (14 мг/дл)) отмечается высокий риск гиперкальциемического криза
→ Физикальное обследование
- Пациентам с подозрением на ПГПТ проводится
- Оценка общего физического состояния
- Измерение роста (выявление снижения роста на 2 см и более за 1-3 года или на 4 см и более за всю жизнь)
- Оценка нарушений походки
- Визуальное исследование мышц и скелета (деформации, переломы), наличия костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей
→ Лабораторная диагностика
- Пациентам с впервые выявленной гиперкальциемией с целью исключения ложноположительных результатов лабораторных анализов проводится повторное исследование
- Уровня общего кальция
- Альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция в крови Корректировка кальция на уровень альбумина крови необходима с целью исключения ложно завышенных или ложно заниженных показателей кальциемии при изменении концентрации плазменных белков
- Формулы для расчета альбумин-скорректированного кальция
- Альбумин-скорректированный кальций крови (ммоль/л) = измеренный уровень общего кальция крови (ммоль/л) + 0.02 х (40 — измеренный уровень альбумина крови (г/л))
- Альбумин-скорректированный кальций крови (мг/дл) = измеренный уровень общего кальция крови (мг/дл) + 0.8 х (4 — измеренный уровень альбумина крови (г/дл))
- Коэффициент пересчёта: [кальций] мг/дл х 0,25 = [кальций] ммоль/л
- Ложных результатов можно также избежать путем прямого определения ионизированного кальция (Са++), однако для его определения необходимо специальное оборудование
- Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание Са++ в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками
- Ацидоз уменьшает его связывание с белками крови и ведет к увеличению уровня Са++
- Алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и снижает его уровень
- Верификация диагноза ПГПТ лабораторно подтверждается уровнями
- Общего кальция
- Альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция
- ПТГ в крови
- У 1/3 пациентов за счет реципрокного отношения между кальцием и фосфором выявляется гипофосфатемия, но при снижении почечной функции фосфор сохраняется в пределах нормы или повышается
- Для ПГПТ также характерны повышенные или верхненормальные уровни общей щелочной фосфатазы и более специфичных маркеров костного метаболизма
- Маркеров резорбции
- В крови — С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТх, β-crossLaps), N-концевого телопептида коллагена 1 типа (NTх)
- В моче – дезоксипиридинолина и NTх
- Маркеров костеобразования
- В крови — остеокальцина, N-концевого пропетида проколлагена 1 типа (P1NP)
- Маркеров резорбции
- Определение этих показателей может быть полезным при мониторинге эффективности антирезорбтивной терапии при консервативном ведении ПГПТ
- Всем пациентам с подозрением на ПГПТ проводится исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ для
- Оценки фильтрационной функции почек
- Определения показаний к хирургическому лечению
- Исключения вторичных причин повышения уровня иПТГ
- Пациентам с ПГПТ проводится исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови
- Низкий уровень 25(ОН)D при ПГПТ ассоциирован с более
- Высоким уровнем ПТГ
- Низкой МПК в кортикальной зоне костей
- Высокими показателями маркеров костного обмена
- Частым развитием фиброзного остеита и большим весом аденомы ОЩЖ
- В случае выявления недостаточности/дефицита 25(ОН)D показано его восполнение, по возможности на дооперационном этапе или в раннем послеоперационном периоде
- С целью подтверждения диагноза пациентам с ПГПТ и удовлетворительной фильтрационной функцией почек (СКФ>60 мл/мин/1,73 м2) проводится
- Исследование уровней кальция и креатинина в моче (суточный анализ) Исследование кальция в моче неинформативно при снижении функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2)
- Расчет отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина
- Данные исследования проводятся с целью дифференциальной диагностики ПГПТ и FHH
- FHH может быть заподозрена при сочетании
- Гиперкальциемии
- Нормального или несколько повышенного уровня ПТГ
- Относительной гипокальциурии
- Отношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина (UCCR) обычно при FHH составляет менее 0,01
- Формула для расчета CaCl/CrCl = [Cau x Crs]/[Cru x Cas], где CaCl – клиренс кальция, CrCl – клиренс креатинина, Cau – концентрация кальция в моче (ммоль/л), Crs – концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л), Cru – концентрация креатинина в моче (мкмоль/л), Cas – концентрация кальция в сыворотке крови (ммоль/л))
- Для ПГПТ индекс UCCR обычно составляет более 0,02, однако зачастую возможны перекрестные варианты
- Именно поэтому всем пациентам с подозрением на FHH (UCCR<0,01 при повторных исследованиях) показано генетическое тестирование Наиболее характерны мутации в гене CASR (около 65%) однако возможны и более редкие причины заболевания, ассоциированные с генами GNA11 и AP2S1
- Однако даже генетическое тестирование не всегда позволяет выявить патогенные мутации
- Важным критерием в постановке диагноза может выступить семейный скрининг на FHH родственников первой линии родства (определение кальциемии с последующим расчетом UCCR при необходимости), так как пенетрантность данного заболевания составляет >90%
- С целью дифференциальной диагностики между первичным нормокальциемическим (нПГПТ) и вторичным гиперпартиреозом (ВГПТ) пациентам с сочетанием повышенного уровня иПТГ и нормокальциемией проводятся функциональные пробы
- Для дифференциальной диагностики нПГПТ и ВГПТ, особенно в популяции пациентов с различными стадиями ХБП, актуальной представляется функциональная проба с витамином D и его аналогами
- При наличии гиперкальциурии целесообразно проведение пробы с тиазидными диуретиками (тиазидами)
- Однако пробу с тиазидами не стоит проводить у пациентов
- С СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
- С нарушениями ритма сердца, получающих сердечные гликозиды, глюкокортикостероиды, в связи с высоким риском развития гипокалиемии и нарушений сердечного ритма
Функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной нормокальциемической формой первичного гиперпаратиреоза и вторичным гиперпаратиреозом
| Наименование препарата | Доза препарата | Интерпретация результатов | Сроки проведения |
| Колекальциферол | Пациентам с установленным дефицитом/недостаточностью 25(ОН) витамина D 50 000 МЕ еженедельно в течение 8-4 недель |
Подтверждение ПГПТ: отсутствие снижения уровня иПТГ (или его повышение от исходных значений) и/или -в ряде случаев -появление гиперкальциемии. Исключение ПГПТ: нормализация уровня иПТГ при уровне кальция в крови в референсном диапазоне |
До достижения целевого уровня 25 (ОН) витамина D более 30 нг/мл (75 нмоль/л) |
| Альфакальцидол Кальцитриол |
Пациентам при нарушении обмена кальция и фосфора вследствие нарушения эндогенного синтеза 1,25 дигидроксиколекальциферола (активного метаболита витамина D) 1 мкг в сутки в течение 5-7 дней, исследование уровня кальция общего, альбумина, иПТГ в крови на 5-7 день При отсутствии гиперкальциемии продолжение пробы до 1 месяца. Возможно и более длительное проведение пробы при тенденции к гиперкальциемии |
Подтверждение ПГПТ: отсутствие снижения уровня иПТГ (или его повышение от исходных значений) и/или часто появление гиперкальциемии. Исключение ПГПТ: нормализация уровня иПТГ при уровне кальция в крови в референсном диапазоне | От 5-7 дней до 1 месяца |
| Гидрохлоротиазид | По 25 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. Исследование уровня кальция общего, альбумина, ПТГ в крови на 15-й день приема препарата |
Подтверждение ПГПТ: отсутствие нормализации иПТГ (или его повышение от исходных значений) и/или в ряде случаев появление гиперкальциемии. Исключение ПГПТ: нормализация уровня иПТГ при уровне кальция в крови в референсном диапазоне |
2 недели |
- С целью дифференциальной диагностики между нПГПТ и ВГПТ в условиях стационара пациентам с сочетанием повышенного уровня иПТГ и нормокальциемией, проводятся модифицированные функциональные пробы с
- Альфакальцидолом/кальцитриолом
- Или гидрохлоротиазидом
Модифицированные короткие функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной нормокальциемической и вторичной формами гиперпаратиреоза
| Наименование препарата | Доза препарата | Интерпретация результатов | Сроки проведения |
| Альфакальцидол/кальцитриол | Пациентам при нарушении обмена кальция и фосфора вследствие нарушения эндогенного синтеза 1,25 дигидроксиколекальциферола (активного метаболита витамина D) 1 мкг в сутки в течение 3-5 дней, исследование уровня кальция общего, альбумина, иПТГ в крови на 3-5 день |
Подтверждение ПГПТ: отсутствие снижения уровня иПТГ (или его повышение от исходных значений) и появление гиперкальциемии. При снижении уровня иПТГ и сохранении нормокальциемии постановка окончательного диагноза не представляется возможной, требуется продолжение пробы до 1 месяца в амбулаторных условиях Исключение ПГПТ: нормализация уровня иПТГ при уровне кальция в крови в референсном диапазоне |
3-5 дней |
| Гидрохлоротиазид | По 25 мг 2 раза в сутки в течение 3-5 дней. Исследование уровня кальция общего, альбумина, иПТГ в крови на 3-5 день |
Подтверждение ПГПТ: отсутствие нормализации иПТГ (или его повышение от исходных значений) и появление гиперкальциемии. При снижении уровня иПТГ и сохранении нормокальциемии постановка окончательного диагноза не представляется возможной, требуется продолжение пробы до 2-4 недель в амбулаторных условиях. Исключение ПГПТ: нормализация уровня иПТГ при уровне кальция в крови в референсном диапазоне |
3-5 дней |
Тактика в отношении диагностики и лечения гиперпаратиреоза
→ Инструментальная диагностика
- Диагноз ПГПТ устанавливается исключительно на основании результатов лабораторного обследования
- Данные визуализирующих методов исследования не должны рассматриваться в контексте верификации или исключения заболевания
- Применение визуализирующих методов исследования обязательно при подготовке пациентов к запланированному хирургическому лечению (паратиреоидэктомии)
- Цель предоперационной топической диагностики образования околощитовидной железы при ПГПТ — подготовка к селективной ПТЭ (паратиреоидэктомии)
- Пациентам с ПГПТ в качестве первого этапа топической диагностики при ПГПТ проводится УЗИ ОЩЖ
- Аденома ОЩЖ, как правило, представляет собой образование округлой или овальной формы, гипоэхогенной структуры, очерченное изоэхогенной линией и контрастирующее с вышележащей гиперэхогенной тканью щитовидной железы
- В ряде случаев могут визуализироваться кальцинаты и определяться кистозная дегенерация
- Подозрительными в отношении рака ОЩЖ являются
- Неоднородная структура
- Неправильная форма
- Размер образования более 3 см
- Неровные края
- Пониженная эхогенность
- В последнее время для топической диагностики при ПГПТ стали использовать УЗИ с контрастированием
- Пациентам с ПГПТ с целью топической диагностики образований ОЩЖ после УЗИ в качестве метода первой линии назначается проведение сцинтиграфии ОЩЖ (сцинтиграфия паращитовидных желез) с технецием [99mTс] сестамиби активностью 400-900 МБк, по возможности в сочетании
- С ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография паращитовидных желез)
- Или ОФЭКТ/КТ
- У пациентов с множественным поражением ОЩЖ необходимо комплексно оценивать результаты обоих методов: УЗИ и радионуклидного исследования (предпочтительно ОФЭКТ-КТ)
- При совпадении результатов двух диагностических тестов переходить к МИП, а при сомнительных результатах выполнить дополнительные исследования
- Пациентам с ПГПТ в случае отсутствия четкой визуализации образования ОЩЖ по результатам методов первой линии проводятся дополнительные методы исследования
- Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) шеи и средостения с контрастным веществом (компьютерная томографии шеи с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерная томография средостения с внутривенным болюсным контрастированием)
-
- Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) всего тела с туморотропными РФП
- Магнитная резонансная томография шеи
- У пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (гипертрофическая форма АИТ, диффузный/узловой токсический зоб, характерными УЗ признаками) в первую очередь целесообразно выполнение КТ с контрастным усилением, а ОФЭКТ-КТ – как метода второй линии
- В случае необходимости дифференциальной диагностики образований ОЩЖ с другими патологическими образованиями в области шеи пациентам с ПГПТ проводится тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ОЩЖ с последующим анализом уровня ПТГ в аспирате Уровень ПТГ в смыве >100 нг/мл соответствует о ткани ОЩЖ. Уровень ПТГ >500 нг/мл, как правило, соответствует патологически измененной ОЩЖ. При уровне ПТГ <100 нг/мл наиболее вероятно, что пунктат получен из ЩЖ, тогда вторым этапом из этого же смыва определяется ТГ
→ Иная диагностика
- Всем пациентам с ПГПТ проводятся дополнительные обследования
- Количественная оценка минеральной плотности костной ткани 3-х отделов скелета с помощью рентгеноденситометрии При ПГПТ помимо стандартного исследования поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости необходимо исследовать МПК в периферических костях (дистальная треть предплечья), подвергающихся максимальному остеорезорбтивному воздействию ПТГ
- Рентгенологическая оценку целостности скелета при подозрении на переломы
- Рентгенография грудного, поясничного отделов позвоночника в боковой проекции при потере роста на 4 см с молодости или потере роста на 2 см за последний год
- Для определения спектра и тяжести поражения почек пациентам с ПГПТ проводится комплексного обследования
- Исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ Почечная недостаточность является одним из наиболее тяжелых и малообратимых осложнений и связана с более выраженными клиническими проявлениями, повышением риска смерти, увеличением распространенности артериальной гипертензии
- Исследование уровня кальция в моче (суточной)
- Проведение УЗИ и/или КТ забрюшинного пространства/почек и надпочечников
- Эзофагогастродуоденоскопия проводится пациентам с ПГПТ при наличии соответствующей клинической симптоматики и/или в рамках подготовки к хирургическому лечению
- Всем пациентам с ПГПТ проводится исследование уровней
- Глюкозы
- Холестерина
- Холестерина липопротеинов низкой плотности
- Холестерина липопротеинов высокой плотности
- Триглицеридов
- Мочевой кислоты в крови
- Всем пациентам с ПГПТ проводится
- Измерение артериального давления на периферических артериях
- Регистрация электрокардиограммы
- С последующим приемом (осмотром, консультацией) врача-кардиолога
Лечение
→ Консервативное лечение
- У пациентов с бессимптомным течением ПГПТ и отсутствием показаний к хирургическому лечению предпочтительна консервативная тактика ведения c регулярным контролем следующих параметров
- Исследование уровня общего кальция, альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови) – 1 раз в 3-6 месяцев
- Исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ (СКD-EPI) – 1 раз в 6 месяцев
- Исследование уровня иПТГ в крови – 1 раз в 6 месяцев
- Исследование уровня кальция в моче (суточный анализ) – 1 раз в 6 месяцев
- УЗИ почек 1 раз в год (при необходимости — КТ забрюшинного пространства)
- Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости, рентгеноденситометрия лучевой кости 1 раз в год
- Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине) 1 раз в год
- Консервативное лечение пациентов с симптомным ПГПТ или наличием показаний к ПТЭ следует рассматривать в следующих случаях
- При отказе пациента от хирургического лечения
- При наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания)
- При невозможности выполнения хирургического лечения с целью коррекции гиперкальциемии и снижения потери костной массы пациентам с ПГПТ назначается антирезорбтивная терапия
- Алендроновая кислота, 10 мг ежедневно или 70 мг 1 раз в неделю
- Деносумаб 60 мг 1 раз в 6 мес
- И/или терапия цинакальцетом
- Пациентам с ПГПТ и уровнем сывороточного кальция <3 ммоль/л (<12 мг/дл) проводится восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D на дооперационном этапе с помощью приема колекальциферола с целью
- Устранения вторичного повышения иПТГ
- Улучшения состояния костной ткани
- Профилактики развития тяжелой послеоперационной гипокальциемии
- Пациентам с ПГПТ и уровнем кальция >3 ммоль/л (>12 мг/дл) восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D до проведения успешной ПТЭ не проводится
- Пациентам с ПГПТ после ПТЭ в случае сопутствующего дефицита/недостаточности витамина D проводится терапия колекальциферолом
- Пациентам с ПГПТ, перенесшим хирургическое лечение, через 1 месяц после операции проводится контроль показателей
- Скорректированный и/или ионизированный кальций
- Креатинин
- ПТГ
- При наличии сопутствующего дефицита 25(ОН)D интервал активного периода наблюдения увеличивается до 2-3 месяцев с оценкой лабораторных показателей в динамике
→ Хирургическое лечение
- Хирургическое лечение ПГПТ (ПТЭ) назначается
- Всем пациентам с симптомным (манифестным) ПГПТ
- Пациентам моложе 50 лет
- Пациентам при повышении уровня альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) относительно верхней границы референсного диапазона, установленной в данной лаборатории, независимо от наличия/отсутствия клинической симптоматики
- Пациентам при наличии остеопороза
- Низкоэнергетических переломов в анамнезе и/или рентгенологически верифицированных переломов тел позвонков
- При снижении МПК в лучевой кости, проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника менее -2,5 SD по Т-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет по результатам рентгеноденситометрии
- Пациентам при наличии функциональной и/или структурной патологии почек
- Снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2
- Нефрокальцинозе
- Нефролитиазе
- Пациентам при суточной экскреция кальция более 10 ммоль (400 мг) в сутки
- Пациентам с подтвержденным ПГПТ проводится первичный осмотр врача-хирурга вне зависимости от результатов топического обследования с целью решения вопроса о хирургическом лечении (ПТЭ)
- Пациентам с ПГПТ проводится ПТЭ в объеме удаления солитарного образования (селективная паратиреоидэктомия) в случае
- Наличия солитарного образования ОЩЖ, подтвержденного данными структурных (УЗИ или КТ) и функциональных (сцинтиграфия, ОФЭКТ-КТ) методов топической диагностики
- Отсутствия факторов риска множественного или злокачественного поражения ОЩЖ
- Билатеральная ревизия шеи с удалением патологически измененных ОЩЖ (паратиреоидэктомия) в случаях
- Множественного поражения ОЩЖ
- Сомнительных, дискордантных или негативных данных топической диагностики
- Отсутствия адекватного снижения интраоперационного иПТГ
- По решению врача-хирурга
- Для оценки адекватности хирургического лечения пациентам с ПГПТ проводится интраоперационное исследование уровня иПТГ в крови до и через 15 минут после удаления образования
- В раннем послеоперационном периоде (на следующие сутки после ПТЭ) пациентам с ПГПТ проводится контроль уровня альбумин-скорректированного кальция для своевременной диагностики гипокальциемии
- Всем пациентам с симптомным ПГПТ в послеоперационном периоде назначается терапия витамином D и его аналогами, а при клинических проявлениях гипокальциемии – в сочетании с препаратами кальция Гипокальциемия чаще развивается у лиц с сочетанным дефицитом витамина D или синдромом мальабсорбции различной этиологии
- Прием колекальциферола от 2 недель до 2 месяцев перед проведением ПТЭ снижает риск развития послеоперационной гипокальциемии у пациентов с ПГПТ в диапазоне от 2 до 33 раз
- Синдром «голодных костей», приводящий к выраженной гипокальциемии, как правило, развивается в раннем послеоперационном периоде у пациентов с тяжелыми костными проявлениями ПГПТ
- К основным факторам риска развития синдрома “голодных костей” относят
- Пожилой возраст пациентов
- Наличие рентгенологически верифицированные поражения костной ткани
→ Иное лечение
- Пациентам с ПГПТ, осложненным развитием гиперкальцемического криза, проводится хирургическое лечение в срочном порядке после интенсивной предоперационной подготовки, направленной на коррекцию гиповолемии и снижению гиперкальциемии
- Гиперкальциемический криз, как правило, отмечается при повышении уровня альбумин-скорректированного кальция более 3,5 ммоль/л (ионизированный кальций более 1,8 ммоль/л) и характеризуется симптомами поражения
- ЖКТ
- Анорексия
- Тошнота
- Неукротимая рвота с развитием дегидратации
- Острая боль в животе
- Острый панкреатит
- Почек
- Олигурия
- Острая почечная недостаточность
- Почечная колика
- Сердечно-сосудистой системы
- Нарушение проводимости и сердечного ритма
- Укорочение интервала QT
- Нервной системы
- Миалгия
- Мышечная слабость
- Спутанность сознания
- Ступор
- Кома до 40% случаев
- ЖКТ
Алгоритмы действий врача
Медицинская реабилитация
- Пациенты с ПГПТ и ассоциированными костными осложнениями после хирургического лечения проходят комплексные программы реабилитации с целью
- Улучшения восстановления МПК
- Снижения частоты падений
- Предотвращения низкотравматичных переломов
Профилактика и ДН
- Контрольная рентгеноденситометрия для оценки прироста МПК пациентам с ПГПТ проводится через год после хирургического лечения и далее 1 раз в год в течение 3-х лет
- Лечение пациентов с ПГПТ после успешно проведенной ПТЭ проводится под наблюдением соответствующих специалистов при наличии осложнений заболевания
- Нефролитиаз/нефрокальциноз
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- Нарушения ритма и другие нарушения
Организация медицинской помощи
- Амбулаторный этап оказания медицинской помощи
- Проведение лабораторного обследования с определением биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена в крови и в моче
- Консультации смежных специалистов по показаниям
- Уролога
- Нефролога
- Кардиолога
- Невролога
- Коррекция стандартной терапии при консервативной тактике ведения
- Показания для плановой госпитализации
- Необходимость проведения комплексного обследования с оценкой основных показателей фосфорно-кальциевого обмена и костно-висцеральных проявлений ПГПТ для решения вопроса о дальнейшей лечебной тактике
- Необходимость инструментального обследования для топической диагностики поражения ОЩЖ при наличии показаний к хирургическому лечению
- Необходимость проведения комплексного обследования с оценкой основных показателей фосфорно-кальциевого обмена и костно-висцеральных проявлений ПГПТ при консервативной тактике ведения
- Необходимость проведения планового хирургического лечения в специализированном стационаре
- Необходимость проведения комплексного лабораторно-инструментального обследования для оценки эффективности хирургического лечения
- Показания для экстренной госпитализации
- Тяжелая гиперкальциемия с угрозой гиперкальциемического криза
- Показания к выписке пациента из стационара
- Стойкое улучшение состояния
- При необходимости перевода больного в другую медицинскую организацию
- Грубое нарушение госпитального режима
- По письменному требованию больного либо его законного представителя, если выписка не угрожает жизни больного и не опасна для окружающих В этом случае выписка может быть произведена только с разрешения главного врача больницы или его заместителя по лечебной работе
Дополнительная информация
Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза
- До 10% случаев ПГПТ имеют наследственную природу
- Наследственные формы ПГПТ характеризуются манифестацией в молодом возрасте и отсутствием гендерных отличий
- Молекулярно-генетическая диагностика позволяет своевременно поставить диагноз и начать скрининг компонентов синдрома и их лечение
Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием ПГПТ
| МЭН-1 | МЭН-2А | МЭН-4 | HPT-JT | FIHP | |
| OMIM | 131100 | 171400 | 610755 | 145001 | 145000 |
| Тип наследования | АД | АД | АД | АД | АД |
| Локус на хромосоме | 11q13 | 10q11.2 | 12p13.1 | 1q31.2 | 2p130.3-14 |
| Мутация в гене | MEN1 | RET | CDKN1B | HRPT2/ CDC73 |
MEN1, CDC73/HRPT2, CaSR (?) |
| Кодируемый белок | Менин | RET | P27(Kip1) | Парафибромин | – |
| Другие проявления | Опухоли аденогипофиза и эндокринной части поджелудочной железы, другие нейроэндокринные и неэндокринные опухоли | Медуллярный рак щитовидной железы и феохро-моцитома | Опухоли аденогипофиза, нейроэндокринные опухоли ЖКТ и легких, образования поджелудочной железы и надпочечников и др | Оссифицирующие фибромы нижней челюсти, опухоли почек и матки | – |
Сокращения: АД – аутосомно-доминантный. MEN1 – ген, кодирующий белок менин; RET – протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы, CDKN1B – ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы р27(Kip1), HRPT2/CDC73 – ген, кодирующий белок парафибромин, CaSR – ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор
- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, включая молекулярно-генетическое тестирование, проводится пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков
- Манифестация ПГПТ у пациентов моложе 40 лет
- Множественное поражение ОЩЖ в любом возрасте
- Персистенция/рецидив ПГПТ
- Наличие 2-х и более МЭН-ассоциированных образований
- Опухолей ОЩЖ
- Нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ)
- Аденомы гипофиза
- Родственник первой линии родства — носитель мутации в гене MEN1 (даже в случае отсутствия симптомов)
- Гастринома или НЭО поджелудочной железы в любом возрасте при наличии 2-х и более МЭН-ассоциированных опухолей, не относящихся к классической триаде МЭН-1 Результаты пилотных исследований российской популяции свидетельствуют о смещении возраста манифестации заболевания на 3 декаду жизни, в связи с чем проведение генетического исследования целесообразно при дебюте ПГПТ в возрасте до 40 лет
- Пациентам с симптомным ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома проводится хирургическое лечение в объеме субтотальной или тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией с целью профилактики рецидива заболевания
- Пациентам с верифицированным МЭН-1 проводится регулярное комплексное лабораторно-инструментальное обследование, направленное на своевременную диагностику компонентов синдрома
Биохимический и рентгенологический скрининг у пациентов с МЭН-1 синдромом
| Проявление МЭН-1 | Ежегодное лабораторное обследование | Методы топической диагностики |
| Образования ОЩЖ | Альбумин-скорректированный кальций (исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови)/ исследование уровня ионизированного кальция в крови, , Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови | При лабораторном подтверждении впервые выявленного ПГПТ – УЗИ и ОФЭКТ/КТ ОЩЖ (ультразвуковое исследование паращитовидных желез и однофотонная эмиссионная компьютерная томография паращитовидных желез) При необходимости КТ с контрастом (компьютерная томография шеи с внутривенным болюсным контрастированием; компьютерная томография средостения с внутривенным болюсным контрастированием) |
| Гастринома | Нет, пока отсутствуют топические данные или клинические симптомы заболевания (исследование уровня гастрина сыворотки крови, экспресс PH-метрия) | Нет, при клинических симптомах заболевания: МСКТ/МРТ (компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием /магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) Для подтверждения диагноза и локализации — Соматостатин-рецепторная сцинтиграфия ПЭТ-КТ с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными галлием [68Ga] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП) |
| Инсулинома | Нет, пока отсутствуют топические данные или клинические симптомы заболевания (исследование уровня инсулина плазмы крови, проинсулин, исследование уровня глюкозы в крови, 3-х дневная проба с голоданием) | Нет, при клинических симптомах заболевания: МСКТ/МРТ (компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием /магнитно-резонансная томография органов брюшной полости); Для подтверждения диагноза и локализации -Соматостатин-рецепторная сцинтиграфия ПЭТ-КТ с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными галлием [68Ga] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП) |
| Другие НЭО ПЖ | Нет, пока отсутствуют топические данные или клинические симптомы заболевания (определение хромогранина A в крови, ПП, исследование уровня глюкагона в крови, ВИП) | МСКТ/МРТ (компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием /магнитно-резонансная томография органов брюшной полости)1 раз в 2 года (ежегодно) При необходимости – эндосонография панкреатобилиарной зоны, соматостатин-рецепторная сцинтиграфия; ПЭТ-КТ с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными галлием [68Ga] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП) |
| Аденомы гипофиза | Исследование уровня пролактина в крови, исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I в крови | МРТ гипофиза 1 раз в 3 года |
| Карциноид легкого и тимуса | Нет, как правило, гормонально-неактивны, но с злокачественным потенциалом | КТ органов грудной полости 1 раз в 2-3 года При необходимости – ПЭТ-КТ с флудезоксиглюкозой [18F] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП); cоматостатин-рецепторная сцинтиграфия ПЭТ-КТ с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными галлием [68Ga] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП) |
| Образования надпочечников | Нет, при впервые выявленной инциденталоме надпочечника или появлении клинических признаков гормональной активности: (определение рениновой активности плазмы крови, исследование уровня альдостерона в крови, подавляющий тест с 1 мг дексаметазона или кортизол в вечерней слюне (исследование уровня свободного кортизола в слюне) или кортизол в суточной моче (исследование уровня свободного кортизола в моче), метанефрины в суточной моче (исследование уровня метанефринов в моче)) | МРТ/КТ (компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием /магнитно-резонансная томография органов брюшной полости)1 раз в 2 года (ежегодно) При необходимости сцинтиграфия с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными йодом [123I] (сцинтиграфия с туморотропными РФП в режиме «все тело») ПЭТ-КТ с диагностическими радиофармацевтическими средствами, мечеными фтором [18F] (позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП) Соматостатин-рецепторная сцинтиграфия |
Примечание: ПП – панкреатический полипептид; ВИП – вазоинтестинальный полипептид; ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста 1
- Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А), включая молекулярно-генетический анализ, проводится пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков
- Наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ
- Наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ
- Данных о медуллярном раке щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства
- Пациентам с верифицированным МЭН-2А синдромом хирургическое лечение ПГПТ проводится удаление измененных ОЩЖ (паратиреоидэктомия) Перед проведением операций как по поводу медуллярного рака щитовидной железы, так и ПГПТ, необходимо исключение диагноза феохромоцитомы
- Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT), включая молекулярно-генетический анализ, проводится пациентам при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков
- Наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT
- Карцинома ОЩЖ
- Наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти
- Наличие поликистоза почек, опухолей почек, опухолей матки
- При наличии клинических признаков синдрома МЭН-1, и в отсутствие мутации в гене MEN1, можно заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4) , который обусловлен мутацией в гене CDKN1B
- При наличии в семье нескольких членов с ПГПТ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей можно заподозрить редкое аутосомно-доминантное заболевание FIHP
Рак околощитовидных желез
- Рак (карцинома) ОЩЖ — редкая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой смертностью вследствие выраженной гиперкальциемии
- Клиническая картина неспецифична и обусловлена симптомами гиперкальциемии
- Пациентов с верифицированным диагнозом ПГПТ относят в группу риска злокачественного поражения ОЩЖ при наличии следующих признаков
- Сочетание повышения альбумин-скорректированного кальция более 3 ммоль/л и одного из продольных размеров образования ОЩЖ более 3 см
- Повышение уровня ионизированного кальция крови более 1,6-1,7 ммоль/л
- Симптомы «масс-эффекта» при отсутствии других объемных образований и операций в области шеи в анамнезе
Сравнительная таблица клинических и биохимических проявлений злокачественного и доброкачественного новообразований ОЩЖ
| Признаки | Аденома ОЩЖ | Карцинома ОЩЖ |
| Соотношение ж/м | 4/1 | 1/1 |
| Уровень общего кальция крови (ммоль/л) | 2,7-2,9 | >3 |
| Ионизированный кальций (ммоль/л) | <1,6 | > 1,7 |
| Уровень иПТГ (пг/мл) | <2(N)* | >3-10(N) |
| Манифестация заболевания | 50-60 лет | 40-50 лет |
| Пальпируемое образование | <2 % | 30-76% |
| Фиброзно-кистозный остеит | 5% | 40-75% |
| Нефролитиаз | 10-15% | 40% |
| Сочетание костной и почечной патологии | редко | 40-50% |
| Асимптомное течение | 60-80% | 5% |
| Объем образования, см | <3 | >3 |
| УЗИ признаки | Изоэхогенность Ровный контур Однородная структура |
Гипоэхогенность
Неровный контур |
2(N)* — 2-х кратное увеличение показателя иПТГ относительно верхней границы референсного диапазона
- При наличии интраоперационных признаков злокачественного поражения ОЩЖ пациентам с ПГПТ проводится удаление опухоли «единым блоком» со смежными тканями с целью профилактики рецидива заболевания
- Окончательный диагноз рака ОЩЖ у пациентов с ПГПТ устанавливается по результатам морфологического исследования при соответствии критериям злокачественного роста опухоли
- Инвазивный рост
- И/или наличие метастазов Атипическая аденома ОЩЖ — редкая патология. Атипические аденомы могут быть рассмотрены в качестве опухолей с неопределенным потенциалом злокачественности, при этом большинство пациентов имеют благоприятный прогноз, однако описаны случаи рецидива заболевания и метастазирования
- Пациентам с верифицированным раком ОЩЖ проводится молекулярно-генетического анализа для исключения герминальных мутаций в гене CDC73
- Пациентам с верифицированным раком ОЩЖ проводится пожизненное динамическое наблюдение
- Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-онколога
- Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога
- Пациентам с диссеминированной формой рака ОЩЖ химиотерапии не проводится
- Пациентам с диссеминированной формой рака ОЩЖ лучевая терапия проводится по решению консилиума в условиях специализированного стационара
- При невозможности проведения радикального лечения рака ОЩЖ (в случае его диссеминированной формы) пациентам назначается консервативная терапия
- В случае, если по результатам морфологического исследования послеоперационного материала диагностируется атипическая опухоль ОЩЖ, проводится иммуногистохимического исследования с окрашиванием на эндотелиальные маркеры и ПТГ для исключения карциномы ОЩЖ
Гиперпаратиреоз и беременность
- Диагноз ПГПТ при беременности устанавливается на основании
- Повышения уровня альбумин-скорректированной и/или ионизированной формы кальция (при двукратном измерении)
- В сочетании с повышением уровня иПТГ
- УЗИ ОЩЖ у беременных пациенток с ПГПТ — основной метод топической диагностики
- При наличии абсолютных показаний к хирургическому лечению у беременных пациенток с ПГПТ операция проводится во втором триместре
- Консервативное ведение ПГПТ во время беременности может быть показано пациенткам в случае
- Бессимптомного течения заболевания
- И повышения уровня кальция не более чем на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) относительно верхней границы референсного диапазона
- Фармакотерапия ПГПТ при беременности не проводится вследствие потенциального вреда для развития плода
Препараты, влияющие на показатели фосфорно-кальциевого обмена
| Наименование препарата | Механизм действия |
| Гидрохлоротиазид | Увеличение реабсорбции Ca++ в почках |
| Препараты лития | Повышение порога чувствительности ОЩЖ с увеличением уровня кальция и иПТГ крови |
| Бифосфонаты | Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции |
| Деносумаб | Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции |
| Цинакальцет | Кальцимиметическое действие со снижением концентрации иПТГ и как следствие уменьшение содержания кальция в сыворотке крови |
| Терипаратид | Рекомбинантный человеческий ПТГ, подобно эндогенному гормону увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, потенциально может определяться в рамках гормонального анализа |
| Витамин D и его аналоги | Риск передозировки при уровне 25(ОН)D более 100 нг/мл Назначение активных Альфакальцидола или Кальцитриола в дозе 0,5 мкг в сутки и более может способствовать развитию гиперкальциемии |
| Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (иНГПТ-2) | Потенциальный механизм: иНГПТ-2 усиливают реабсорбцию фосфатов, что приводит к увеличению секрецию фактора роста фибробластов 23 типа. На этом фоне подавляется синтез активной формы витамина D – кальцитриола, что, как следствие, способствует развитию относительной гиперкальциемии и увеличению секреции иПТГ. Дополнительным фактором может выступать усиление экскреции кальция с мочой |
| Ингибиторы протонного насоса | Длительный прием ингибиторов протонного насоса, особенно в популяции пожилых пациентов, ассоциирован с развитием гипохлоргидрии, которая в свою очередь может снижать абсорбцию кальция в кишечнике. Развитие относительной гипокальциемии может сопровождаться увеличением секреции иПТГ |
Дифференциальная диагностика гиперкальциемии
- Первым шагом в дифференциальной диагностике является сбор полного и детального анамнеза, во время которого обращают особое внимание на известные симптомы, связанные с гиперкальциемией
- Среди госпитализированных пациентов в числе причин гиперкальциемии на первое место выходят злокачественные новообразования
- Легких
- Почек
- Гемобластозы
- Реже повышение уровня кальция отмечается при раке толстого кишечника и предстательной железы
- Гиперкальциемия может также развиваться вследствие химиотерапии по поводу онкологических заболеваний (20-30%), приводящей к повышению костной резорбции (выраженность эффекта дозозависима)
Заболевания, ассоциированные с развитием гиперкальциемии
| I. ПТГ-зависимая гиперкальциемия | |
| Заболевание | Комментарии |
| ПГПТ | Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном и повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ |
| Третичный гиперпаратиреоз | Эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза, несмотря на устранения причин его развития, включая успешную трансплантацию почки, и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ |
| Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) | Заболевание характеризуется инактивирующими мутациями CASR в почках и ОЩЖ. Характерно Наличие гиперкальциемии у родственников, особенно у детей, отсутствие клинических симптомов и признаков гиперкальциемии (анорексии, миопатии, полиурии). В случае FHH в отличие от ПГПТ отмечается гипокальциурия как в суточной, так и в утренней порции мочи, нормальный уровень ПТГ отмечается у 85% пациентов. Пациенты с FHH рассматриваются как лица с наследственным доброкачественным заболеванием, не нуждающиеся в проведении ПТЭ |
| Гиперкальциемия, ассоциированная с приемом препаратов лития | Препараты лития повышают порог чувствительности ОЩЖ к кальцию и как следствие могут приводить к повышению уровня кальция и иПТГ крови |
| II. ПТГ-независимая гиперкальциемия | |
| Паранеопластическая гиперкальциемия | При онкологических заболеваниях повышение концентрации кальция крови в подавляющем большинстве случаев связано с разрушением костной ткани. Остеолиз может быть следствием метастатического разрушения кости, стимуляцией остеокластов в зоне костных метастазов опухоли, синтезом и секрецией опухолевыми клетками (некостной локализации) гуморальных факторов, стимулирующих пролиферацию и активность остеокластов. Как правило, отмечается сочетание этих патогенетических механизмов. К основным гуморальным факторам, стимулирующим пролиферацию и активность остеокластов, относятся лиганд активатора рецептора ядерного фактора- каппа В (RANKL), фактор некроза опухоли-α, фактор некроза опухоли-β, интерлейкины 1β, 6, металлопротеиназы 1, 2 и 9-го типов, лимфотоксин, ПТГ-подобные пептиды. Паранеопластическая гиперкальциемия сопровождается естественной супрессией уровня ПТГ в крови. Исключение составляет редкая эктопическая секреция ПТГ нейроэндокринными опухолями |
| Избыточное действие витамина D
Передозировка препаратами витамина D и его аналогов Гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез и др) |
Риск передозировки при уровне 25(ОН)D более 100 нг/мл Назначение Альфакальцидола или Кальцитриола в дозе 0,5 мкг в сутки и более может самостоятельно способствовать развитию гиперкальциемии у некоторых пациентов. Гиперкальциемия, обусловленная экзогенным приемом лекарственных средств, сопровождаются естественной супрессией уровня ПТГ в кровиПовышение выработки кальцитриола в гранулемах, и как следствие развитие гиперкальциемии и супрессия уровня ПТГ |
| Тиреотоксикоз | Прямое действие тиреоидных гормонов на резорбцию костей, что приводит к гиперкальциемии (обычно не более 2,75 ммоль/л, при этом отмечается сниженный уровень кальцитриола, иПТГ и гиперкальциурия) |
| Надпочечниковая недостаточность | Повышение кальция крови частично вследствие гемоконцентрации и повышенного уровня альбумина. Характерны низконормальные уровни иПТГ и кальцитриола |
| Почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность Хроническая почечная недостаточность с адинамической костной болезнью |
В полиурическую фазу нарушаются процессы ионной реабсорбции При хронической почечной недостаточности развивается вторичный гиперпаратиреоз. При этом гиперпаратиреоз является следствием гипокальциемии, гиперфосфатемии и нарушенного обмена витамина D. В настоящее время стала чаще встречаться адинамическая костная болезнь (АКБ) характеризующаяся низким костным обменом, сниженным иПТГ, «ленивой» костной тканью и вследствие этого гиперкальциемией и относительно сниженными маркерами костного обмена. АКБ может быть как ятрогенной (передозировка лекарственными препаратами), так и следствием индивидуального течения ХБП. АКБ при терминальной ХБП значимо чаще встречается у пациентов с сахарным диабетом |
| Иммобилизация | Иммобилизация резко увеличивает резорбцию костной ткани, что часто приводит к гиперкальциурии и гиперкальциемии |
| Прием лекарственных препаратов | |
| Интоксикация ретинолом | Возможный механизм — стимуляция костной резорбции ретинолом |
| Молочно-щелочной синдром (синдром Барнетта) | В настоящее время встречается редко, характерная триада – гиперкальциемия, метаболический алкалоз и почечная недостаточность – при употреблении больших доз препаратов кальция одновременно с регуляторами водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия |
| Тиазиды | Повышает выведение магния; задерживает в организме ионы кальция |
| Теофиллин | Препарат снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран. Механизм развития гиперкальциемии вероятно связан с бета-адренергической регуляцией |
| Гипофосфатазия | Редкое наследственное рахитоподобное заболевание, обусловленное снижением активности тканенеспецифической щелочной фосфатазы, кодируемой геном ALPL. Гиперкальциемия является причиной плохой прибавки в массе тела, рвоты, склонности к запорам, жажды, полиурии, раннего закрытия большого родничка и швов черепа, что приводит к краниостенозу, повышению внутричерепного давления. Гиперкальциурия способствует развитию нефрокальциноза. Летальность при данной форме составляет до 50% к первому году жизни |
| Метафизарная хондродисплазия Янсена | Редкое заболевание, обусловленное нарушением энхондрального костеобразования. У пораженных лиц наблюдается карликовость и гиперкальциемия, при этом уровень иПТГ подавлен |
| Врожденная недостаточность лактазы | Гиперкальциемия обусловлена увеличением всасывания кальция в подвздошной кишке в присутствии негидролизованной лактозы, что приводит к кальцинозу мозгового вещества почек у новорожденных. Гиперкальциемия быстро купируется после введения безлактозной диеты, но нефрокальциноз может сохранится |
Терапия острой и хронической гипокальциемии
- Клинические проявления гипокальциемии
- Парестезии
- Положительные симптомы Хвостека и Труссо
- Тетания
- Ларингоспазм
- Изменения на ЭКГ (аритмия, удлинение интервала QT)
Лечение острой гипокальциемии
- Внутривенное введение препаратов кальция необходимо при снижении уровня альбумин-скорректированного кальция менее 1,9 ммоль/л и/или при наличии симптомов гипокальциемии у пациента
- Предпочтительна инфузия Кальция глюконата (1 ампула (10 мл) – 1000 мг кальция глюконата, содержит 90 мг элементарного кальция, поскольку кальция хлорид обладает большим раздражающим действием на окружающие ткани Внутривенное введение кальция требует осторожности у пациентов с гипокалиемией и у пациентов, принимающих дигоксин, поскольку быстрое в/в введение кальция при данных состояниях может спровоцировать нарушения сердечного ритма
- Парентеральное введение кальция всегда прекращается при появлении диспептических жалоб (тошнота, рвота)
- Параллельно могут использоваться парэнтеральные препараты: Альфакальцидол/Кальцитриол и препараты кальция
- Альфакальцидол в среднем 3-3,5 мкг/сут или Кальцитриол 2 мкг/сут перорально. При сохранении гипокальциемии могут быть применены более высокие дозы под контролем кальция крови и мочи
- Кальция карбонат+Колекальциферол 3 г по элементарному кальцию (в среднем), разделить на 3 приема в сутки во время или сразу после приема пищи
Лечение хронической гипокальциемии
- Кальция карбонат+колекальциферол 500-1000 мг по элементарному кальцию 3 раза/день, коррекция дозы до достижения уровня кальция общего и ионизированного на нижней границе нормы и купирования симптомов гипокальциемии. Возможно увеличение дозы до 1-2 г по элементарному кальцию 3 раза/день
- Витамин D и его аналоги – Альфакальцидол/Кальцитриол (под контролем уровня кальция и креатинина)
- Альфакальцидол 0,5-3 мкг/сут, возможно повышение дозы при необходимости. Начало действия – 1-2 дня, прекращение действия через 5-7 дней; предпочтительно применение препарата несколько раз в сутки
- Кальцитриол 0,25-2 мкг/сут, возможно повышение дозы при необходимости. Начало действия – в течение 1-2 дней, прекращение действия через 2-3 дня; предпочтительно применение препарата несколько раз в сутки
- В соответствии с действующими клиническими рекомендациями по витамину D — необходим контроль уровня 25(ОН)D крови, поскольку дефицит витамина D может стимулировать синтез ПТГ
- Оптимальным уровнем для подавления вторичного повышения уровня ПТГ является 25(ОН)D более 30 нг/мл (75 нмоль/л)
Консервативное лечение тяжелой гиперкальциемии
- В отсутствие тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточности введение Натрия хлорида начинают со скоростью 300 — 500 мл в час до полного возмещения дефицита жидкости и восстановления диуреза не менее 200 — 300 мл/ч
- Отсутствие адекватного диуреза в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа
- После коррекции гиповолемии с целью повышения почечной экскреции кальция к терапии могут быть подключены петлевые диуретики
- Проводится форсированный диурез Фуросемидом на фоне продолжающейся инфузионной терапии
- Форсированный диурез ассоциирован с развитием гипокалиемии и гипомагниемии, поэтому необходимо проводить мониторинг электролитов крови
- В условиях гипергидратации может развиться отек легких, поэтому целесообразно проводить мониторинг центрального венозного давления
- Использование внутривенных бифосфонатов и Деносумаба может быть эффективным для снижения уровня кальция в сыворотке крови, однако данный эффект развивается отсрочено
- Однако данные лекарственные средства не одобрены для купирования гиперкальциемии неонкогенной этиологии
Консервативное лечение тяжелой гиперкальциемии
| Препарат | Функция | Предостережения |
| Отмена кальций-повышающих лекарственных средств | ||
| Натрия хлорид 300 — 500 мл/ч (2-6 л/сут, ежедневно 1-3 дня) до полного возмещения дефицита жидкости и восстановления диуреза | Увеличивает фильтрацию и выделение кальция Понижает кальциемию на 0,25 — 0,75 ммоль/л |
Избегать гипергидратации у пациентов с сердечно-сосудистой патологией |
| Фуросемид 20 — 40 мг внутривенно по необходимости (диурез не менее 200 — 300 мл/ч) | Целесообразно назначение у пациентов с риском кардиогенного отека легких. В этом случае, при достижении эуволемии, активная регидратация (например, 3 литра 0,9% физиологического раствора в течение 24 часов) должна быть сбалансирована внутривенным введением Фуросемида для поддержания водного баланса. Также ингибирует реабсорбцию кальция в дистальных канальцах |
Гипокалиемия,обезвоживание, если внутрисосудистый объем жидкости не восстановлен |
| Деносумаб 60 мг п/к | Моноклональное человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL), антирезорбтивный эффект, возможность применения при ХБП |
Гипокальциемия, воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте введения (редко) |
| Бифосфонаты |
Подавляют функцию и активность остеокластов и резорбцию кости
|
Нефротоксичны, противопоказаны при СКФ менее 35 мл/мин/1,73м2, снижают уровень кальция, уровень фосфора. Максимальные эффекты — в течение 72 часов
|
| Золедроновая кислота 4 мг в/в капельно медленно | ||
| Цинакальцет 30 — 360 мг/сут внутрь ежедневно. Начальная доза 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2–4 недели до достижения оптимального уровня кальция (нормокальциемия или снижение альбумин-скорректированного кальция до уровня, не превышающего 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) относительно верхней границы референсного диапазона) |
Агонист кальций-чувствительного рецептора, возможность применения при ХБП |
Гипокальциемия, тошнота, рвота |
Критерии оценки качества
| № | Критерии качества | Оценка выполнения |
| 1 | Выполнено исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови (с расчетом альбумин скорректированного кальция) и/или исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови | Да/Нет |
| 2 | Выполнено исследование уровня креатинина в крови | Да/Нет |
| 3 | Выполнено исследование уровня кальция в моче, исследование уровня креатинина в моче (суточный анализ) при удовлетворительной фильтрационной функции почек (СКФ>60 мл/мин/1,73 м2) с расчетом почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина | Да/Нет |
| 4 | Выполнено исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови (с расчетом альбумин скорректированного кальция) — 2-4 раза в год, исследование уровня креатинина в крови 1 раз в 6 мес., уровня кальция в суточной моче 1 раз в 6 мес., уровня паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови 1 раз в 6 мес., ультразвуковое исследование почек 1 раз в год (при необходимости КТ забрюшинного пространства); выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине) — 1 раз в год, выполнена рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости, рентгеноденситометрия лучевой кости 1 раз в год для пациентов с бессимптомным течением ПГПТ и отсутствием показаний к хирургическому лечению | Да/Нет |
| 5 | Выполнено исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови | Да/Нет |
| 6 | Выполнено ультразвуковое исследование почек (или компьютерная томография почек и надпочечников) | Да/Нет |
| 7 | Выполнена рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции при потере роста на 4 см с молодости или потере роста на 2 см за последний год | Да/Нет |
| 8 | Выполнена рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости, рентгеноденситометрия лучевой кости или есть обоснование причины отказа от исследования | Да/Нет |
| 9 | Выполнено ультразвуковое исследование паращитовидных желез при наличии показаний к хирургическому лечению | Да/Нет |
| 10 | Выполнена сцинтиграфия паращитовидных желез при наличии показаний к хирургическому лечению или есть обоснование причины отказа от исследования | Да/Нет |
| 11 | Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный (при наличии показаний к хирургическому лечению) | Да/Нет |
| 12 | Проведена терапия препаратами, влияющими на структуру и минерализацию костей (М05В) или цинакальцетом** при невозможности выполнения хирургического лечения с целью коррекции гиперкальциемии и снижения потери костной массы | Да/Нет |
О рекомендации
Разработчик клинической рекомендации
- Российская ассоциация эндокринологов
Год утверждения: 2025
Пересмотр не позднее: 2027
