Первичный гиперпаратиреоз

• Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ)
  • Эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ Проявляется полиорганными нарушениями различной степени выраженности, может приводить к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти

• ПГПТ обусловлен
  • Солитарной аденомой ОЩЖ — 85-90% 
  • Множественными аденомами или гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ — 5-10% 
  • Раком ОЩЖ — 1%
• ПГПТ  
  • Спорадический — 90-95%  
  • Наследственные формы — 5-10%
    • Изолированная патология ОЩЖ
    • В сочетании с другими компонентами генетически детерминированных синдромов
• Патогенез опухолей ОЩЖ изучен недостаточно
• Предположительный механизм запуска гиперплазии с последующей трансформацией в аденому ОЩЖ — хронический дефицит витамина D и усиление его инактивации в печени
  • Постоянная потребность в гиперсекреции ПТГ порождает конверсию протоонкогенов в онкогены или инактивацию генов-супрессоров пролиферации
• Образование опухоли — многоэтапный процесс, во время которого клетки приобретают мутации/делеции в одном или нескольких генах Не исключается участие эпигенетических факторов
• Большинство новообразований —  моноклональные, происходят из одной аномальной клетки
• В основе формирования спорадических аденом ОЩЖ
  • Соматические мутации MEN1 (35%)
  • Соматические мутации в других генах — EZH2, POT1 (10%)

• ПГПТ, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, связан с наследственными синдромами и обусловлен мутациями в различных генах
  • Синдром МЭН-1
    • Мутация в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1
  • Синдром МЭН-2
    • Мутация протоонкогена RET
  • Синдром МЭН-4
    • Мутация ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B
  • Синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT)
    • Мутация в гене CDC73, кодирующем белок парафибромин
  • Семейный изолированный гиперпаратиреоз (FIHP) Редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других новообразований эндокринных и неэндокринных органов, иногда может представлять собой неполный вариант других синдромов (МЭН-1, HPT-JT)
    • Мутации в генах MEN1, CASR и CDC73
  • Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) Генетически гетерогенное заболевание, требует проведения дифференциальной диагностики с ПГПТ
    • Мутации в генах CASR, Gα11, AP2S1

• Карциномы ОЩЖ
  • Мутации в генах СDC73 (50%)
  • Мутации PRUNE2 (18%)

• Отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в том числе за счет бессимптомных форм, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией Изменения обусловлены появлением автоматических биохимических анализаторов и активным внедрением повсеместного определения уровня кальция в странах Северной Америки, Западной Европы и Китае
• В общей популяции распространенность ПГПТ – 0,86-1%
• Может встречаться во всех возрастных группах, включая детей и подростков
• Частота возникновения увеличивается с возрастом
  • Средний возраст на момент постановки диагноза – 54–59 лет
• Большинство пациентов при спорадическом ПГПТ — женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы
• Соотношение мужчин и женщин — 1:3
• Первичное поражение ОЩЖ – основной этиологический фактор гиперкальциемии
• На втором месте среди причин гиперкальциемии – злокачественные новообразования Повышение кальция развивается в результате метастатического поражения скелета, а также локальной активации процессов костной резорбции из-за выработки метастазами цитокинов типа фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 или гуморальных активаторов остеокластов, особенно ПТГ-подобного пептида
  • Рак молочной железы с отдаленными метастазами в кости В более чем 50% случаев
  • Злокачественные опухоли легких и почек
  • Гемобластозы 
    • Миеломная болезнь
    • Лимфомы
    • Лимфогранулематоз
    • Лейкозы

• У большей части пациентов в РФ гиперкальциемия диагностируется отсрочено Определение содержания кальция не входит в общетерапевтический биохимический анализ крови
• По данным Всероссийского регистра пациентов с ПГПТ выявляемость заболевания (на декабрь 2017 г.):
  • В РФ – 1,3 случая на 100000 населения
  • В Москве – 7,6 случаев на 100 000 населения В 2016 г. 5,6 случаев, в 2010 г. 4 случая на 100 000 населения
  • В Московской области — 6,1 случай на 100 000 населения В 2014 г. 0,25 случаев
  • Преобладали манифестные формы ПГПТ (67%) В то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20%
  • Бессимптомное течение заболевания определялось в 33% случаев

• Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):
  • E21.0 Первичный гиперпаратиреоз
  • E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза
  • E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный
  • E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы
  • E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная
• D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы
• C75.0 Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

• Формы гиперпаратиреоза

Формы гиперпаратиреоза

• Симптомный (манифестный) ПГПТ характеризуется наличием «классических» проявлений
  • Костные
    • Остеопороз
    • Низктотравматичные переломы
    • Фиброзно-кистозный остеит
  • Висцеральные нарушения
    • Нефролитиаз
    • Язвенная болезнь верхних отделов слизистой ЖКТ 

• Бессимптомный ПГПТ (ранее классифицировали как мягкую форму) Диагностика заболевания происходит на этапе рутинного скрининга кальция. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного доброкачественного течения бессимптомного ПГПТ, однако у некоторых пациентов с течением времени отмечается прогрессирование заболевания с развитием специфической симптоматики
  • Более чем в 90% случаев отмечаются неспецифические жалобы
    • Общая слабость
    • Утомляемость
    • Снижение работоспособности и эмоционального фона
    • Склонность к запорам
• Гиперкальциемический вариант ПГПТ
  • Повышение уровня кальция сыворотки крови в сочетании с повышенным (редко высоко-нормальным) уровнем ПТГ
  • Не всегда сопровождается повышением уровня кальция крови выше верхней границы референсного диапазона Нормокальциемия может быть транзиторной при гиперкальциемическом варианте и стойкой при нормокальциемическом варианте заболевания
• Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ)
  • Верхненормальный уровень общего и ионизированного кальция в сыворотке крови в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ, в отсутствии очевидных причин вторичного гиперпаратиреоза 

Классификация ПГПТ

• Оригинальная версия — Первичный гиперпаратиреоз 
• Кодирование по МКБ: E21.0, E21.2, E21.3, E21.4, E21.5, D35.1, C75.0
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые
• Разработчик клинической рекомендации: Российская ассоциация эндокринологов, ассоциации эндокринных хирургов

• 25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол 1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол 
• ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз
• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
• КТ – компьютерная томография
• МИП – минимально инвазивная паратиреоидэктомия
• МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра
• МПК – минеральная плотность кости
• МРТ – магнитно-резонансная томография
• МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
• МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий
• нПГПТ – нормокальциемический вариант первичного гиперпаратиреоза
• ОЩЖ – околощитовидная железа
• ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография
• ОФЭКТ/КТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с
• (рентгеновской) компьютерной томографией
• ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз
• ПОД – почечная остеодистрофия
• ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон 
• иПТГ – интактный паратгормон
• ПТЭ — паратиреоидэктомия
• ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
• РФП – радиофармпрепарат, диагностические радиофармацевтические средства 
• СКФ – скорость клубочковой фильтрации
• ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ХБП – хроническая болезнь почек
• ЩЖ – щитовидная железа
• Са++ — ионизированный кальций
• CaSR – кальций-чувствительный рецептор
• FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric
• hypercalcemia)
• UCCR — отношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина