Пищевод Барретта UpToDate

Определение

Пищевод Барретта
- Метапластический столбчатый эпителий заменяет многослойный плоский эпителий, который в норме выстилает дистальный отдел пищевода
- Развивается вследствие ГЭРБ
- Предрасполагает к развитию аденокарциномы пищевода

Длинный сегмент пищевода Барретта ≥3 см
Короткий сегмент пищевода Барретта <3 см

Этиология и патогенез

Факторы риска

ГЭРБ
- Увеличение риска развития пищевода Барретта в 5 раз
- У пациентов с пептической стриктурой чаще встречается пищевод Барретта, чем у пациентов без стриктур
Центральное или абдоминальное ожирение
- Увеличение риска развития пищевода Барретта у пациентов с ИМТ >30 кг/м2
Семейный анамнез
- Пищевод Барретта обнаруживается у 28% родственников первой степени родства пациентов с аденокарциномой пищевода
Курение
- Риск развития пищевода Барретта в 1,7 раза выше у курильщиков, чем у некурящих без ГЭРБ, и в 1,6 раза выше, чем у некурящих с ГЭРБ

Патофизиология

Механизм повреждения пищевода

Возникает в результате ГЭРБ
- Рефлюкс желудочной кислоты
- Рефлюкс других повреждающих веществ

Воздействие желудочной кислоты

При длинном сегменте
- Предрасположенность к забросу желудочного содержимого
  - Часто бессимптомно
- Пищевод Барретта развивает в течение менее 1 года
  - Прогрессирование симптомов ГЭРБ наблюдается редко

При коротком сегменте
- Симптомы ГЭРБ обычно отсутствуют
- Развитие кишечной метаплазии связано с регургитацией желудочного сока и остальных повреждающих веществ
  - Накапливаются в кислотном кармане в проксимальном отделе кардии желудка, который избегает буферного воздействия пищи и остаётся высококислотным

Воздействие других повреждающих веществ

Оксид азота (NO)
- Образуется из пищевых нитратов в зеленых и листовых овощах
  - Большая часть нитрата всасывается в тонком кишечнике и выводится в неизмененном виде с мочой
  - 25% концентрируется слюнными железами и секретируется в рот, где бактерии на языке восстанавливают переработанный нитрат до нитрита
  - Нитрит встречается с кислым желудочным соком и быстро превращается в NO
- После приема нитратов высокие уровни NO обнаруживаются в желудочно-пищеводном переходе
- Оксид азота может быть генотоксичным и потенциально канцерогенным
Желчь
- Рефлюкс желчи способствует канцерогенезу при пищеводе Барретта

Развитие метаплазии

Пищевод Барретта развивается в результате процесса метаплазии, при котором один вид полностью дифференцированной ткани заменяется другой тканью
Метапластические столбчатые клетки пищевода Барретта более устойчивы к повреждениям, вызванным рефлюксом, чем нативные плоские клетки
У большей части пациентов повреждение слизистой оболочки, вызванное рефлюксом, устраняется путем регенерации большего количества плоских клеток
У некоторых пациентов поврежденный рефлюксом пищевод восстанавливается путем столбчатой метаплазии, при которой столбчатые клетки заменяют плоские клетки

→ Малигнизация

Факторы риска и защитные факторы

Риск развития рака у пациентов с пищеводом Барретта
- Увеличивается с возрастом
- Лица мужского пола
- Длинный сегмент
Рефлюкс кислот и солей желчных кислот может вызвать окислительное повреждение ДНК и двухцепочечные разрывы ДНК в эпителиальных клетках пищевода Барретта
- Агенты, вызывающие двухцепочечные разрывы — канцерогены

Ингибиторы протонной помпы
- Усиливают дифференцировку эпителиальных клеток
- Снижают пролиферацию ткани
Ингибиторы ЦОГ-2
- Антипролиферативное и проапоптотическое действие в клеточных линиях аденокарциномы пищевода
- Препятствуют пролиферации клеток in vitro
Импульсное воздействие кислоты увеличивает пролиферацию клеток, но постоянное воздействие кислоты снижает пролиферацию клеток
H. pylori защищает пищевод от
- ГЭРБ
- Пищевода Барретта
- Дисплазии пищевода Барретта
- Аденокарциномы пищевода
  - Способствует развитию хронического гастрита, который препятствует выработке кислоты

Гистологические изменения

Дисплазия

Столбчатая метаплазия пищевода предрасполагает к развитию аденокарциномы
Гистопатология дисплазии
- Цитологические аномалии
  - Увеличение ядра
  - Плеоморфизм
  - Гиперхроматизм
  - Клеточное расслоение
  - Атипичные митозы
  - Нарушение созревания цитоплазмы
- Архитектурные аномалии
  - Скученность канальцев и ворсинчатых поверхностей
Наличие этих аномалий предполагает, что ткань подверглась генетическому/эпигенетическому повреждению, что приводит к клональной пролиферации клеток с аномальной дифференцировкой и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям
Классификация дисплазии
- Низкая степень
- Высокая степень

Аденокарцинома

Аденокарциномы, охватывающие желудочно-пищеводный переход, встречаются в два раза чаще, чем аденокарциномы, которые возникают напрямую из пищевода

Молекулярные механизмы

Канцерогенез в метапластических клетках начинается с генетических и эпигенетических изменений, которые
- Активируют протоонкогены или
- Отключают гены-супрессоры опухолей или
- Сочетание обоих изменений
Неопластическая прогрессия включает изменения в генах-супрессорах опухолей
- P53 (TP53)
- P16 (CDKN2A)
- Протоонкоген циклина D1
Большинство опухолей при метаплазии пищевода Барретта развиваются по «пути удвоения генома»
- Приобретение мутации р53 с последующим удвоением всего генома
  - Нестабильность генома
  - Амплификация онкогена
  - Злокачественная трансформация
Рефлюкс желчных кислот также способствует канцерогенезу в пищеводе Барретта
- Повреждение ДНК
- Активация пути NF-κB в метапластических клетках
  - Предотвращение апоптоза при метаплазии
Рефлюкс желчных кислот может одновременно повредить ДНК и активировать процесс, который обеспечивает выживание клеток с мутациями, вызывающими рак

Эпидемиология

Распространенность

Обнаруживается при эндоскопическом обследовании у людей в возрасте около 55 лет
Редко встречается у детей
Выявляется в 2-3 раза чаще у мужчин, чем у женщин
Более высокая распространенность у европеоидной расы, а самая низкая у негроидной расы
Распространенность короткого сегмента пищевода Барретта выше, чем длинного сегмента пищевода Барретта

Риск развития рака

Заболеваемость раком и смертность

Ежегодная заболеваемость раком у пациентов с пищеводом Барретта — 0,1-3,0%
Риск развития рака выше у
- Мужчин
- Пожилых пациентов
- Пациентов с длинными сегментами пищевода Барретта
Пациенты с пищеводом Барретта чаще умирают от причин, не связанных с раком пищевода

Дисплазия как маркер риска

У 60% пациентов аденокарцинома пищевода развиваются из-за хромосомной нестабильности при метаплазии
Риск прогрессирования диспластического пищевода Барретта в аденокарциному пищевода составляет 0,2-14,0% в год и зависит от исходной степени дисплазии

Критерии скорости прогрессирования аденокарциномы пищевода

В общей популяции больных пищеводом Барретта – 0,25% в год
С дисплазией низкой степени — 0,54% в год
С неопределенной дисплазией — 0,2-1,2% в год
С дисплазией высокой степени — 4-8% в год

Клиническая картина

Кишечная столбчатая метаплазия при пищеводе Барретта не вызывает специфических симптомов
Характерна симптоматика ГЭРБ
- Изжога
- Рвота
Изъязвления или стриктуры у пациентов с пищеводом Барретта
- Дисфагия
- Одинофагия
- Желудочно-кишечные кровотечения
Короткий сегмент пищевода Барретта не связан с симптомами ГЭРБ

Дисплазия высокой степени. Слизистая оболочка пищевода Барретта лососевого цвета заместила плоскую слизистую оболочку по окружности. Стрелками обозначены рассеянные эрозии. Источник — Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology

Диагностика

Показания к диагностике

Множественные факторы риска развития аденокарциномы
- Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
- Возраст ≥50 лет
- Мужской пол
- ГЭРБ
- Европеоидная раса
- Центральное или абдоминальное ожирение
- Курение
- Подтвержденный анамнез пищевода Барретта или аденокарциномы пищевода у родственника первой степени родства
- Эрозивный эзофагит

→ Инструментальная диагностика

Характеристика эндоскопической диагностики

Чувствительность эндоскопии связана с длиной пораженной слизистой оболочки при пищеводе Барретта
- В основном обнаруживается у пациентов с длинным сегментом
Пищевод Барретта следует заподозрить, если плоскостолбчатый переход расположен на ≥1 см проксимальнее желудочно-пищеводного отверстия
При эндоскопии в белом свете пищевод Барретта имеет характерный оранжево-розовый цвет

Источник — Spechler SJ. The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 1999; 117:218

Ориентиры для постановки диагноза

Плоскостолбчатый переход (Z-линия)
- Столбчатый эпителий имеет красноватый цвет и бархатистую текстуру
- Плоский эпителий бледный и блестящий
- Сопоставление этих эпителиев на чешуйчато-столбчатом соединении образует видимую линию — Z-линия

Длинные сегменты столбчатого эпителия выше пищеводно-желудочного перехода. Источник —Courtesy of Stuart J Spechler, MD

Желудочно-пищеводное соединение

- Уровень, на котором заканчивается пищевод и начинается желудок
- Проксимальная часть продольных складок желудка — Западное определение
- Дистальная часть нижних палисадных сосудов пищевода — Японское определение
  - Мелкие, продольно ориентированные кровеносные сосуды в дистальном отделе пищевода
- Для оценки желудочно-пищеводного соединения необходимо аспирировать воздух из желудка

Оценка распространённости поражения

Исследование проводится по Пражским критериям
- Измерения следует проводить во время извлечения эндоскопа, когда стержень инструмента прямой

Окружная протяженность (значение C)

- Глубина введения эндоскопа в желудочно-пищеводное соединение — глубина введения эндоскопа от окружной протяженности предполагаемого столбчатого эпителия

Максимальная протяженность (значение M)

- Глубина введения эндоскопа в желудочно-пищеводное соединение — глубина введения эндоскопа от максимальной протяженности столбчатого эпителия

Принципы биопсии

Для каждого 2-сантиметрового сегмента необходимо получить не менее четырех биопсий
Образцы не следует брать из нормально выглядящей Z-линии или неправильной Z-линии, простирающейся <1 см вверх по пищеводу

Гистологическая картина

Слизистая оболочка кардиального отдела желудка
- В области желудочно-пищеводного соединения — аномальная метапластическая выстилка в следствие ГЭРБ
- Столбчатая слизистая оболочка
  - Извилистые трубчатые железы, состоящие из слизеобразующих клеток
- Слизистая оболочка кардии простирается на 1 или 2 мм за Z-линию

Атрофический эпителий или оксинтокардиальный эпителий фундального отдела желудка
- Фовеолярная поверхность со слизеобразующими клетками
- Глубокий железистый слой
  - Главные клетки
  - Париентальные клетки

Специализированная кишечная метаплазия
- Наиболее распространенный гистологический тип пищевода Барретта и единственный, имеющий явный злокачественный потенциал
- Бокаловидные клетки — важный диагностический критерий
  - Содержат кислые муцины (сиаломуцины и сульфомуцины), которые окрашиваются альциановым синим
  - Могут содержать муцины, подобные толстой кишке, которые окрашиваются диамином железа
- Фовеолярный клетки
- Клетки тонкого кишечника
- Столбчатые клетки
- Эндокринные клетки и клетки Панета

Кишечный столбчатый эпителий с бокаловидными клетками . Источник — Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology

Столбчатый поверхностный эпителий, крипты желудочного типа, слизистые железы и кишечнополостные крипты. Источник — Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology

Окрашивание диамином.Бокаловидные клетки, содержащие сульфатированные муцины (коричневые) и несульфатированные муцины (синие). Источник — Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology

→ Иная диагностика

Современная эндоскопическая диагностика

Увеличительная эндоскопия
Хромоэндоскопия
Оптическая когерентная томография
Электронная хромоэндоскопия
- Узкоспектральная визуализация
Аутофлуоресцентная эндоскопия

Не эндоскопическая диагностика

Капсульная губка
- Пациент проглатывает желатиновую капсулу, прикрепленную к нитке и содержащую сжатую сетку
- Сетка обнажается, когда желатиновая капсула растворяется в желудке
- Сетку выводят через пищевод, где собирают образцы клеток, выстилающих просвет пищевода
- Затем биомаркер используется для дифференциации эпителиальных клеток Барретта от столбчатых клеток желудка и плоских клеток пищевода

→ Критерии постановки диагноза

Диагноз пищевод Барретта устанавливается с помощью ЭГДС и биопсии
Критерии для постановки диагноза в США
- Столбчатый эпителий выстилает ≥1 см дистального отдела пищевода
- Кишечная метаплазия, характеризующуюся бокаловидными клетками

Лечение

→ Лечение кислотного рефлюкса

Омепразол 20 мг в день или пантопразол 40 мг в день в течение неопределённого срока
- Увеличение дозы только для устранения симптомов ГЭРБ или лечения рефлюкс-эзофагита
Причина лечения кислотного рефлюкса
- Развитие хронического воспаления пищевода
  - Малигнизация
- Канцерогенное повреждение ДНК в эпителиальных клетках пищевода Барретта
Антирефлюксная хирургия (фундопликация) выбор для пациентов, резистентных к лечению ИПП
- Нет доказательной базы, что фундопликация более эффективна для предотвращения аденокарциномы пищевода, чем медикаментозная терапия
Агрессивная антирефлюксная терапия может привести к частичной регрессии кишечной метаплазии у пациентов с пищеводом Барретта

→ Лечение дисплазии или внутрислизистой карциномы

Эндоскопическая эрадикационная терапия
- Эндоскопическая абляция
  - Используется тепловая или фотохимическая энергия для разрушения слизистой оболочки Барретта
- Эндоскопическая резекции
  - Используется диатермическая ловушка для удаления сегмента слизистой оболочки и подслизистой оболочки пищевода Барретта, а удаленная ткань отправляется на гистологическое исследование

Дисплазия низкой степени

Необходимо брать образцы биопсии с интервалом в 1 см, а любые неровности слизистой оболочки следует удалять с помощью эндоскопической резекции
При подтверждении дисплазии — эндоскопическая эрадикационная терапия с помощью радиочастотной абляции
Альтернативные методы лечения
- Спрей-криотерапия
- Эндоскопическая резекция всего сегмента слизистой оболочки пищевода Барретта
Если пациенту не проводят эндоскопическую эрадикационную терапию, то контрольную ЭГДС следует проводить каждые шесть месяцев в течение одного года, а затем ежегодно до тех пор, пока не произойдет реверсия недиспластического пищевода Барретта

Дисплазия высокой степени или внутрислизистая карцинома

Необходимо брать образцы биопсии с интервалом 1 см, а любые неровности слизистой оболочки следует удалять с помощью эндоскопической резекции
Факторы, которые следует учитывать при выборе тактики лечения
- Возраст пациента и ожидаемая продолжительность жизни
- Сопутствующие заболевания
- Степень дисплазии
- Местный опыт в хирургии и эндоскопии
- Предпочтения пациента относительно хирургического вмешательства, повторных эндоскопий и принятия возможности рецидива неоплазии при отсутствии эзофагоэктомии
Если в резецированном образце обнаруживается инвазию в подслизистую оболочку, эндоскопическое лечение не показано

Эндоскопическая абляция

Радиочастотная абляция
- Равномерная термическая абляция ограниченной глубины
- Снижает риск малигнизации
Эндоскопическая криотерапия
- Используется жидкий азот или жидкая закись азота
  - Разрушение клеточных мембран
  - Апоптоз
  - Тромбоз местных кровеносных сосудов
- Индуцирует образование внутриклеточных кристаллов льда
  - Не вызывает необратимых изменений в структуре белка
  - Сохраняет архитектуру внеклеточного коллагенового матрикса
Последующая терапия ИПП
Не уничтожает все диспластические клетки
- Частично удаленная метапластическая слизистая оболочка может зажить с наличием вышележащего слоя плоского эпителия, который скрывает «похороненную» метапластическую ткань и из этих остаточных отложений метаплазии развиваются аденокарциномы

Железистый эпителий пищевода Барретта с островком покрывающей плоскоклеточной слизистой оболочки(стрелки). Источник — Lewin KJ, Appelman HD. Tumors of the esophagus and stomach. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 18, 1996, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology

Эндоскопическая резекция

Эндоскопическая резекцию слизистой оболочки
- Иссечение большого сегмента слизистой оболочки пищевода до подслизистой оболочки
- Позволяет получить большие образцы ткани для патологоанатомического исследования
- Можно комбинировать с эндоскопической абляционной терапией
- Эндоскопическая резекция всей слизистой оболочки Барретта не используется из-за высокой частоты образования стриктур после окружных резекций
Эндоскопическая подслизистая диссекция

Эзофаготомия

Единственный метод лечения дисплазии высокой степени
Резекция всего неопластического эпителия вместе со скрытыми злокачественными новообразованиями и региональными лимфатическими узлами
Самые высокие показатели смертности
Средняя продолжительность пребывания в больнице при открытой резекции пищевода — 2 недели
У 30–50% пациентов развиваются послеоперационные осложнения
- Пневмония
- Аритмия
- Инфаркт миокарда
- Сердечная недостаточность
- Раневая инфекция
- Несостоятельность анастомоза

Лечение инвазивной аденокарциномы пищевода

Химиолучевая терапия с резекцией пищевода или без нее
Эндоскопическая резекция в отдельных случаях

→ Другие методы лечения

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибирующие циклооксигеназу (ЦОГ), могут защищать от развития пищевода Барретта, а у пациентов с установленным пищеводом Барретта – от развития рака
- Кишечная метаплазия пищевода Барретта повышает экспрессию ЦОГ-2, а ингибирование ЦОГ-2 оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие в клеточных линиях аденокарциномы пищевода, ассоциированной с пищеводом Барретта
- Снижают риск развития аденокарциномы пищевода на 40%
Защитный эффект может быть сильнее, если НПВП комбинировать со статинами
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не имеют преимуществ в предотвращении прогрессирования пищевода Барретта в дисплазию или рак

Ведение пациентов с пищеводом Барретта

Цель — выявление дисплазии или аденокарциномы пищевода на ранней стадии для обеспечения эффективного лечения
- ЭГДС с четырехквадрантной биопсией каждые 2 см и обширным трансэпителиальным забором проб с компьютерным трехмерным анализом (WATS-3D) у пациентов с подозрением на пищевод Барретта
  - Если при первоначальной эндоскопии не были получены биопсийные материалы — повторное ЭГДС с биопсией в течение года
  - Неровности слизистой оболочки сегмента Барретта необходимо резецировать

Эндоскопическая картина пищевода Барретта до лечения. На фоне бледно-розовой плоскоклеточной слизистой оболочки видны лососево-красные язычки слизистой оболочки Барретта. Источник — Courtesy of Marta Davila, MD and Jacques Van Dam, MD, PhD

Дальнейшие действия после патологоанатомического исследования биопсийного материала
- Отсутствие дисплазии
  - Пациенты с длинными сегментами (≥3 см) — ЭГДС каждые три года
  - Пациенты с короткими сегментами (<3 см) — ЭГДС каждые пять лет
- Неопределенная дисплазия
  - ИПП два раза в день в течение двух месяцев
  - Повторная ЭГДС с забором биоптатов через каждый 1 см
  - При подтверждении диагноза — контрольная ЭГДС каждые 12 месяцев или направление пациента в центр, обладающий опытом ведения пациентов с пищеводом Барретта
- Дисплазия низкой степени, дисплазия высокой степени или внутрислизистая карцинома
  - Эндоскопическая эрадикационная терапия пациентам, у которых нет признаков подслизистой инвазии в биопсийных образцах
  - Эндоскопическая радиочастотная абляция предпочтительна для предотвращения прогрессирования дисплазии

Методы ведения пациентов

Осмотр эпителия пищевода Барретта с помощью эндоскопии в белом свете высокого разрешения и хромоэндоскопии (включая виртуальную хромоэндоскопию)
Осмотр сегмента пищевода Барретта и кардии желудка в ретрофлексии
Любые видимые отклонения следует устранить с помощью эндоскопической резекции
Биопсия пищевода по протоколу Seattle
- Каждые 2 см следует брать случайную четырехквадрантную биопсию
- Каждый 1 см у пациентов с подтвержденной дисплазией или подозрением на неё
Эндоскопические методы для улучшения идентификации диспластических областей при биопсии
- Окрашивание слизистой оболочки витальными красителями (хромоэндоскопия)
- Эндосонография
- Оптическая когерентная томография
- Конфокальная эндомикроскопия
- Виртуальная хромоэндоскопия с использованием узкоспектральной визуализации (NBI)
Трансэпителиальный забор обширной области с помощью компьютерного трехмерного анализа (WATS-3D)
- Абразивная абляция метаплазии пищевода Барретта с последующим компьютеризированным нейросетевым анализом образца для выявления неоплазии

О статье

Ссылка на источник: https://pro.uptodatefree.ir/show/2269
Ссылка на источник: https://pro.uptodatefree.ir/show/2276
Ссылка на источник: https://pro.uptodatefree.ir/show/2236