Подагра

• Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами 

Неизменный фактор развития подагры —

• Гиперурикемия: ↑ мочевой кислоты >420 мкмоль/л (происходит образование кристаллов МУН).Формирования кристаллов возможно и при 360 мкмоль/л (6 мг/дл) (прежде всего, у женщин)

Причины гиперурикемии

• Генетические факторы: приводят к ↑ реабсорбции и ↓ экскреции мочевой кислоты с мочой либо к ее гиперпродукции
• Избыточная масса тела и ожирение
• ↑ АД 
• Алкоголь
• Потребление большого количества животного белка
• Прием диуретиков 
• Заболевания и состояния, характеризующиеся гиперурикемией

Причины гиперурикемии вследствие повышенного синтеза пуринов и/или продукции МК

• Наследственные энзимопатии, приводящие к гиперпродукции пуринов (редкие моногенные заболевания)
  • Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HGPRT)
  • Гиперактивность фермента фосфорибозилпирофосфат-синтетазы (PRPP-синтетазы)
  • Дефицит глюкозо-6-фосфатазы (гликогеноз I типа)
• Клинические состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией пуринов и/или МК
  • Миелопролиферативные заболевания
  • Лимфопролиферативные заболевания
  • Гемолитические состояния
  • Псориаз
  • Гипоксия тканей
  • Синдром Дауна
  • Гликогенозы III, V и VII типов
• Лекарственно- или диетиндуцированная гиперпродукция пуринов и/или МК
  • Избыточное потребление этанола
  • Избыточное потребление пуринсодержащих продуктов
  • Избыточное потребление фруктозы
  • Применение цитотоксических препаратов

Причины гиперурикемии вследствие сниженного выведения мочевой кислоты

• Клинические состояния
  • ХБП любой этиологии
  • Сатурнизм (нефропатия, вызванная свинцом; сатурнинная подагра)
  • Эффективное снижение ОЦК (н-р, при потере жидкости, СН)
  • Кетоацидоз при СД или голодании
  • Лактатацидоз
  • Преэклампсия
  • Ожирение и повышенный уровень циркулирующего инсулина
• Редкие моногенные заболевания, приводящие к снижению выведения МК
  • Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная патогенными вариантами гена UMOD
  • Гломерулокистозная болезнь почек
  • Распространенные генетические варианты, связанные с нарушением почечного и кишечного транспорта МК (не используются в клинической практике на данный момент)
    • SLC2A9
    • ABCG2
    • SLC17A1
    • SLC22A11
    • PDZK1
    • SLC16A9
    • SLC22A12
• Лекарственные средства и диетические факторы, снижающие выведение МК
  • Диуретики (тиазидные и петлевые)
  • Циклоспорин и такролимус
  • Ацетилсалициловая кислота в низких дозах
  • Этамбутол
  • Пиразинамид
  • Этанол
  • Леводопа
  • Злоупотребление слабительными (вызывающее метаболический алкалоз)
  • Ограничение соли в рационе
  • Никотиновая кислота (ниацин)

Немодифицируемые факторы риска

• Пол: у мужчин риск выше в 3-4 раза, а начало заболевания в среднем на 10-20 лет раньше, чем у женщин
• Возраст: чаще у лиц >40 лет (у женщин после 50-60 лет)
• Генетика: полиморфизмы генов транспортеров МК: SLC2A9, ABCG2 и др.
• Этническая предрасположенность (частота выше у азиатов и полинезийцев)

Модифицируемые факторы риска

• Ожирение и метаболический синдром
• Злоупотребление алкоголем (особенно пивом и крепкими напитками)
• Диета с высоким содержанием пуринов и фруктозы
• Тиазидные и петлевые диуретики, циклоспорин, низкие дозы аспирина
• СД, АГ, ХБП

Патогенез (по КР РФ)

• Гиперурикемия → формирование кристаллы МУН в синовиальной жидкости и близлежащих тканях → триггер острого подагрического артрита: запускается каскад иммунных реакций
• Исходно происходит фагоцитоз кристаллов МУН → ↑ Na+ в клетках → ↑ приток воды в цитоплазму и набухание клеток + ↓ К+ → активация внутриклеточных инфламмасом → синтезируются провоспалительные цитокины, хемокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ФНО-α) → острая массивная воспалительная реакция, вазодилатация, миграции к месту воспаления иммунных клеток (нейтрофилов) → клиническая картина острого приступа артрита
• Хронический, вялотекущий воспалительный процесс, связанный с наличием в суставах и окружающих тканях кристаллов МУН, протекает и вне острого приступа артрита

Патогенез (UpToDate)

Сама по себе гиперурикемия не всегда приводит к подагре: ключевую роль играют индивидуальные особенности кристаллообразования и врожденные или приобретенные особенности воспалительного ответа

• NB! Несмотря на наличие кристаллов МУН в суставах, не всегда развивается воспаление, что указывает на значимость иммунных триггеров и локальной среды

Гиперурикемия возникает из-за снижения почечной или кишечной экскреции мочевой кислоты (МК) либо его избыточного образования

Наиболее важные модифицируемые факторы риска: 

• Ожирение, гиперлипидемия
• Алкоголь (особенно пива и крепких напитков): этанол → катаболизм АТФ → ↑ МК; пиво богато гуанозином (предшественник МК)
• Сладкие напитки: для подслащения используется фруктоза → метаболизируется в печени → истощает АТФ → ↑ синтез МК
• АГ
• Диуретики
• ХБП

Генетически значимые мутации транспортеров МК в почках и ЖКТ: SLC2A9 (GLUT9), ABCG2, URAT1

Переход от бессимптомной гиперурикемии к клинической подагре часто провоцируется локальными условиями, способствующими кристаллизации МК:

• ↓ температуры (н-р, в суставов стопы): физиологический предельный уровень растворимости МК при 37°C — 6,8 мг/дл (405 мкмоль/л)

• Микротравмами

• Резкими колебаниями уровня МК

• Ацидоз

NB! Почему именно первый плюснефаланговый сустав?

• Температура на 3-5°C ниже, чем в проксимальных суставах
• Механическая нагрузка → микроповреждения → высвобождение протеогликанов → облегчение кристаллизации
• Феномен «ночной реабсорбции»: в положении лежа растворитель (вода) всасывается быстрее, чем МК → локальное повышение концентрации

Этапы формирования кристаллов

1. Перенасыщение синовиальной жидкости — при снижении температуры (н-р, в стопе) растворимость МК падает
2. Ядрообразование (нуклеация) — на поверхности хондроитинсульфата или коллагена II типа
3. Рост кристаллов — игольчатые структуры длиной 5-20 мкм (видны в поляризованном свете)

NB! Кристаллизация может не происходить даже при значительно более высоких концентрациях МК, если отсутствуют условия для нуклеации («затравка» для кристалла) и роста. Супернасыщение МК может сохраняться без кристаллообразования до тех пор, пока не возникнет пусковой фактор (н-р, локальное воспаление, травма, ↓ температуры или изменение состава жидкости), способствующий переходу растворенного МК в твердую фазу. Именно поэтому при одних и тех же уровнях МК клиника подагры развивается не у всех пациентов

Патофизиология подагры включает 3 ключевых звена

1. Гиперурикемию
2. Образование кристаллов МУН
3. Воспалительный ответ

Гиперурикемия (>7 мг/дл) необходима, но недостаточна для развития подагры: кристаллообразование зависит от локальных факторов (↓ температуры, белковый состав синовиальной жидкости, степень перенасыщения МК), а также индивидуальных различий в метаболизме МК и иммунной реактивности

Отложение кристаллов МУН в синовии или их внезапное высвобождение (н-р, из микротофусов) запускает острое воспаление

1. Фагоцитоз кристаллов макрофагами и синовиоцитами активирует NLRP3-инфламмасому, что ведет к продукции ИЛ-1β (главный медиатор приступа)
2. Далее вовлекаются нейтрофилы, усиливая воспаление выделением провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), простагландинов, активных форм кислорода и ферментов, повреждающих ткани
3. Завершение приступа обеспечивают нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ФНО-β), ингибиторы цитокиновых сигналов (SOCS3), апоптоз нейтрофилов и связывание кристаллов МУН апоB-липопротеинами

При хроническом течении формируются тофусы — организованные гранулематозные структуры с участием врожденного и адаптивного иммунитета. Кристаллы МУН в них индуцируют разрушение костной и хрящевой ткани путем активации остеокластогенеза (через RANKL), ингибирования остеобластов и повреждения хондроцитов, что приводит к эрозиям и деформации суставов

Т.о. подагра — это не только метаболическое, но и иммуноопосредованное заболевание, в котором четко прослеживаются фазы: инициация, усиление, разрешение и, при неадекватной терапии, хронизация с формированием тофусов и деструкцией суставов

• В настоящее время подагрой страдают до 5 % взрослого населения США и >55 млн человек по всему миру
• Заболеваемость подагрой: ♂: ~5-70 на 1 000; ♀: 1-10
• Распространенность подагры среди взрослого населения
  • В европейских странах: 0,9-2,5%
  • В США: 3,9%
• Пик заболеваемости: ♂: 40-50 лет; ♀: после 60 лет (постменопауза)
• У мужчин встречается в 6-7 раз чаще, в старческом возрасте — в 3 раза чаще

Типичный портрет пациента: мужчина 30-60 лет с ожирением, гипертонией и частым употреблением алкоголя. Подагра диагностируется у женщин чаще после менопаузы; Наблюдается рост подагры среди молодых людей с наследственными нарушениями уратного обмена, а также у пациентов с хроническими заболеваниями почек, метаболическим синдромом и гиперинсулинемией

• М10.0 — Идиопатическая подагра
• М10.1 — Свинцовая подагра
• М10.2 — Лекарственная подагра
• М10.3 — Подагра, обусловленная нарушением почечной функции
• М10.4 — Другая вторичная подагра
• М10.9 — Подагра неуточненная

4 стадии развития подагры

• Гиперурикемия без депозитов МУН и без симптомов
• Гиперурикемия с депозитами МУН и без симптомов или анамнеза подагры (отсутствия приступов артрита и тофусов)
• Депозиты МУН + острый/предшествующий эпизод подагрического артрита Текущий приступ или межприступный период при отсутствии артрита на текущий момент
• Хроническая тофусная подагра: пациенты с тофусами, хроническим артритом, эрозиями по данным РГ, функциональными нарушениями

Классификационные критерии острого артрита (Американская Ассоциация Ревматологов)

• Наличие характерных кристаллов МУН в суставной жидкости
• Наличие тофусов с подтвержденным содержанием кристаллов МУН (химически или поляризационной микроскопией)
• Наличие ≥6 из 12 ниже перечисленных признаков
  • >1 атаки острого артрита в анамнезе
  • Максимум воспаления сустава приходится на 1-й день болезни
  • Моноартрит
  • Гиперемия кожи над пораженным суставом
  • Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
  • Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
  • Одностороннее поражение суставов стопы
  • Подозрение на тофусы
  • Гиперурикемия
  • Асимметричный отек суставов
  • Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография)
  • Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости

Для постановки диагноза подагры достаточно выявить кристаллы МУН в синовиальной жидкости или тофусах (см. пункты A и B выше); а при невозможности провести данные исследования диагноз ставится при наличии совокупности клинических, лабораторных и инструментальных признаков (см. пункт C)

Критерии подагры (ACR/EULAR, 2015)

Шаг 1. Критерий включения
NB! Приведенные ниже критерии будут применяться только к тем пациентам, у которых выполняется критерий первого шага

• Наличие ≥1 эпизода отечности, боли или повышенной чувствительности в периферическом суставе или бурсе

Шаг 2. Достаточный критерий
При его выполнении сразу выставляется диагноз подагра, без использования шага 3

• Наличие кристаллов МУН в пораженном суставе или бурсе (н-р, в синовиальной жидкости) или тофусе

Шаг 3. Критерии
Используется, если критерии шага 2 не выявлены

Максимально возможное количество баллов — 23
Для достоверного диагноза подагры достаточно ≥8 баллов

Разработчик клинической рекомендации

• Ассоциация ревматологов России

Год утверждения: 2018

Пересмотр не позднее: 2021