Поражение почек при АНЦА-ассоциированных васкулитах (АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит)

• АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) 
  • Это группа системных аутоиммунных заболеваний, характеризующихся развитием некротизирующего олигоиммунного (без отложения иммунных депозитов или с отложением небольшого их количества) воспаления стенок преимущественно мелких сосудов, и ассоциированных с наличием циркулирующих антител к цитоплазме нейтрофилов, направленных против миелопероксидазы (МПО-АНЦА) или протеиназы-3 (Пр3-АНЦА)
• АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит (АНЦА-ГН) 
  • Малоиммунный фокальный и сегментарный некротизирующий ГН, который может развиваться одновременно с другими системными проявлениями ААВ, но также и в изолированной форме

• Этиология ААВ до настоящего времени неизвестна
• Возможна генетическая предрасположенность
  • Различные формы ААВ ассоциированы с однонуклеотидными полиморфизмами определенных генов
    • Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) – с полиморфизмами генов, кодирующих аллель HLA-DPB1 главного комплекса гистосовместимости, протеиназу-3 (PRTN3) и ее антагонист – α1-антитрипсин (SERPINA1)
    • Васкулит, ассоциированный с Пр3-АНЦА – с полиморфизмами PRTN3 и SERPINA1
    • Микроскопический полиангиит и васкулит, ассоциированный с МПО-АНЦА – с полиморфизмами HLA-DQ
  • Триггеры
    • Различные инфекции, в т.ч. вызванные золотистым стафилококком
    • Лекарственные препараты (D-пеницилламин, левамизол и др.)
    • Факторы внешней среды, в частности контакт с кремнием

Патогенез

• ААВ — аутоиммунное заболевание
  • Обусловлено нарушением функционирования как врожденного, так и приобретенного иммунитета
  • Основная мишень — сосудистый эндотелий
• Роль АНЦА в патогенезе ААВ и АНЦА-ГН
  • Прайминг нейтрофилов с участием провоспалительных цитокинов
  • Необходимые для связывания с АНЦА антигены (МПО и Пр-3) экспрессируются на поверхности клеток
  • АНЦА связываются с нейтрофилами и активируют их
  • Окислительный взрыв и высвобождение протеолитических ферментов путем дегрануляции
  • Повреждение эндотелиальных клеток и окружающих тканей 
  • Набухание и некроз клеток эндотелия
  • Отслойка эндотелия от базальной мембраны
  • Тромбоз капилляров и формирование сегментарного некроза клубочка
  • Некроз стенки капилляра и его разрыв
  • Формирование клеточных полулуний из эпителиоидных клеток капсулы Боумена и моноцитов
  • Существенную роль играет формирование активированными нейтрофилами экстрацеллюлярных ловушек (NETs), содержащих в своём составе ауотантигены: ПР-3 и МПО, которые обнаруживают в ткани почки пациентов с АНЦА-ГН
• Повреждение эндотелия обусловлено активацией системы комплемента по альтернативному пути
  • Дополнительное повреждение эндотелиоцитов терминальным комплексом C5b-9
  • Стимуляция процессов хемотаксиса и прайминга нейтрофилов под воздействием компонента С5а
  • Отложение C3d, C4d и C5b-9 компонентов комплемента в ткани почки
• Также свою роль играет — нарушение регуляции иммунной системы
  • Дисфункция регуляторных T-лимфоцитов, приводящая к их дифференциации в Th17, преобладание T-хелперов 1 типа
  • Снижение выработки антивоспалительного интерлейкина-10

• ААВ являются редким заболеванием
• Заболеваемость в мире составляет 1,2 – 3,3 новых случаев на 100.000 в год
• Распространенность – от 4,6 до 42,1 на 100.000 населения
• Пик заболеваемости приходится на возраст 65 – 75 лет
• Доля женщин и мужчин среди заболевших одинакова

• N 00.7 – Острый нефритический синдром. Диффузный серповидный гломерулонефрит 
• N 01.7 – Быстропрогрессирующий нефритический синдром. Диффузный серповидный гломерулонефрит 
• N 02.7 – Рецидивирующая и устойчивая гематурия. Диффузный серповидный гломерулонефрит 
• N 03.7 – Хронический нефритический синдром. Диффузный серповидный гломерулонефрит 
• N 08.5 – Гломерулярные поражения при системных болезнях соединительной ткани 
• M 30.1 – Полиартериит с поражением легких [Черджа-Стросс] 
• M 31.3 – Гранулематоз Вегенера 
• M 31.7 – Микроскопический полиангиит

Нозологические формы АНЦА-ассоциированных васкулитов

• Согласована в Чапел-Хилле в 2012 году
• Выделяют 
  • Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) «Гранулематоз Вегенера»
  • Микроскопический полиангиит (МПА)
  • Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) «Синдром Черга-Страусс»
  • ААВ с изолированным поражением почек

ААВ по степени тяжести 

• Шкала EUVAS
• Бирмингемский индекс активности васкулита (BVAS) К признакам, свидетельствующим о тяжелом (органо- или жизнеугрожающем) течении ААВ в дебюте или при обострении заболевания, помимо уровня креатинина ≥500 мкмоль/л, относят нарастание уровня креатинина на >30% от исходного или снижение СКФ на >25% от исходного, гангрену, поражение сетчатки (васкулит, тромбоз, экссудат, кровоизлияния), нейросенсорную тугоухость, кровохарканье (альвеолярное кровотечение), дыхательную недостаточность (требующую проведения искусственной вентиляции легких), абдоминалгии ишемического характера, стенокардию, кардиомиопатию, острое нарушение мозгового кровообращения, поражение спинного мозга, паралич черепно-мозговых нервов и множественный мононеврит

Ориентировочная оценка тяжести АНЦА-ГН

• АНЦА-ГН легкого течения
  • Без признаков БПНС
  • Концентрация креатинина в сыворотке <120 мкмоль/л
  • рСКФ >60 мл/мин/1,73 м2 
• АНЦА-ГН среднетяжелого течения
  • Развитие острого или быстропрогрессирующего нефритического синдрома
  • Концентрация креатинина в сыворотке 120-400 мкмоль/л
  • Отсутствие показаний к заместительной почечной терапии
• АНЦА-ГН тяжелого течения
  • Развитие острого или быстропрогрессирующего нефритического синдрома
  • Концентрация креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л и/или показания к заместительной почечной терапии

• Гломерулонефрит может развиваться при всех нозологических формах ААВ, а также изолированно
• Спектр возможных клинических проявлений поражения почек включает: 
  • БПГН (наиболее типичный вариант течения) 
  • Острый нефритический синдром
  • Бессимптомная протеинурия и микрогематурия
  • Макрогематурия (редко) 
  • Нефротический синдром (редко)
• Верификацию нозологических форм заболевания проводят с учетом особенностей внепочечных проявлений
• Общие симптомы 
  • Слабость
  • Снижение аппетита
  • Снижение массы тела ≥2 кг
  • Лихорадка
  • Артралгии 
  • Миалгии
• Внепочечные проявления ААВ полиморфны и существенно варьируют при различных нозологических формах заболевания

Гранулематоз с полиангиитом

• Отличительная черта — гранулематозное поражение верхних (ВДП) и нижних отделов дыхательных путей, орбиты и органа слуха
  • Ринит с язвенно-некротическими изменениями слизистой носа и деструктивным процессом в придаточных пазухах носа и носовой перегородке
    • Затруднение носового дыхания
    • Отделение геморрагических корочек или гноя из носовых ходов
    • Носовые кровотечения 
    • Снижение обоняния 
    • Деформации носа («седловидный нос») 
  • Формирование подскладочного стеноза при вовлечении трахеи
  • Полости распада и мягкотканные образования в легких 
  • Поражение органа зрения
    • Эписклерит 
    • Псевдоопухоли орбиты с формированием экзофтальма и возможной потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва
  • Поражение органа слуха
    • Средний отит
    • Развитие кондуктивной и нейросенсорной тугоухости
  • Типичные симптомы васкулита мелких сосудов
    • Диффузное альвеолярное кровотечение
    • АНЦА-ГН
    • Множественные мононевриты и полинейропатия
    • Кожная пурпура и язвы 

Микроскопический полиангиит

• Не развивается гранулематозное воспаление
• Характерно поражение капилляров почек, легких и других органов
  • Альвеолит
    • Кашель
    • Одышка
    • Кровохарканье
    • Быстрое развитие дыхательной недостаточности
    • При рентгенологическом исследовании выявляют инфильтративные изменения, легочный фиброз, реже – признаки вовлечения плевры
    • Отсутствуют мягкотканные очаги и полости распада в легких
  • Почечно-легочный синдром

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

• Отличительная черта — эозинофилия >1,5×10⁹ /л, бронхиальная астма и эозинофильная пневмония
  • Длительный анамнез бронхиальной астмы
  • Мигрирующие инфильтраты в легких при рентгенологическом исследовании
  • Полипоз полости носа и синусит
  • Проявления AНЦА-позитивного ЭГПА сходны с симптомами васкулита мелких сосудов при МПА и ГПА
  • АНЦА-негативный вариант ЭГПА характеризуется большей частотой кардиомиопатии

Разработчик клинической рекомендации

• Ассоциация нефрологов России

Год утверждения: не утверждены МЗ РФ