Преждевременное половое развитие

Определение Преждевременное половое развитие Это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет Этиология и патогенез Выделяют формы ППР Гонадотропин-зависимую Центральную Истинную Гонадотропин-независимую (периферическую) Парциальную Гонадотропин-зависимое ППР Обусловлено преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы Повышение секреции половых стероидов гонадами при данной форме следствие стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза Причины ППР центрального генеза Опухоли хиазмально-селлярной области Органическое поражение ЦНС (арахноидальные кисты, травмы, гидроцефалия) Генетические нарушения (активирующие мутации гена-рецептора кисс-пептина GPR54 или гена кисс-пептина KISS1 и инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца) Центральное ППР с манифестацией в 6-7 лет характерно для Синдрома Вильямса Синдрома однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения (синдром Темпла), отмечено при синдроме Сильвера-Рассела Преждевременная активация гонадолиберин-гонадотропов может возникнуть в ответ на избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР Идиопатический гонадотропин-зависимым ППР В большинстве случаев причина центрального ППР остается неизвестной Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР обусловлено Секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников Избыточной секрецией андрогенов надпочечниками Вследствие нарушений стероидогенеза Активация гонад без стимулирующего воздействиям гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием Генетических нарушений Тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева Воздействия на половые железы ХГЧ при герминогенных опухолях ТТГ при декомпенсированном первичном гипотиреозе Тестотоксикоз Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования Возникает вследствие активирующих мутаций в гене LHCGR, кодирующем рецептор ЛГ Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в яичках, несмотря на низкий уровень ЛГ Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ) Обусловлен активирующими соматическими мутациями гена GNAS, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу G-белка (Gas) Эта субъединица играет важную роль в передаче сигнала от множества пептидных гормонов в клетках мишенях, в частности от ЛГ и ФСГ Активация Gas приводит к повышению цАМФ в клетках гонад и продукции половых стероидов в отсутствие стимуляции гонадотропинами Клоны клеток с мутантными аллелями распределяются в гонадах неравномерно У девочек они могут локализоваться в одном или двух яичниках, обусловливая периодическое появление эстрогенпродуцирующих кист с последующим их регрессом У мальчиков также может возникать периферическое ППР, но чаще наблюдается изолированный макроорхидизм, что отмечается при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига Кроме синдрома МОБ, вариантом автономной гиперфункции половых желез у девочек является преходящее периферическое ППР вследствие функциональных кист яичников Причины появления остаются неясными ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли Объемные образования, возникающие вследствие нарушения дифференцировки плюрипотентных зародышевых клеток, возникающие в половых железах или вне гонад по срединной линии тела по пути миграции примордиальных зародышевых клеток Вырабатываемый опухолью ХГЧ, сходный по структуре с ЛГ, активирует рецепторы к ЛГ в клетках Лейдига в яичках и приводит к повышению секреции тестостерона При этом, как правило, не происходит значимого увеличения в объеме яичек, так как клетки Сертоли, обеспечивающие сперматогенез, активируются под воздействием ФСГ ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли вызывают ППР у мальчиков Для девочек с этим заболеванием ППР не характерно Это объясняется тем, что биосинтез эстрогенов в яичниках требует воздействия как ЛГ, так и ФСГ Тем не менее, в литературе есть описание двух случаев периферического ППР у девочек с ХГЧ-секретирующими герминогенными опухолями Декомпенсированный первичный гипотиреоз также может быть причиной гонадотропин-независимого ППР Наиболее вероятным механизмом развития ППР в этом случае считается стимуляция значительно повышенным ТТГ рецепторов к ФСГ в гонадах Становится возможным благодаря наличию одинаковых альфа-субъединиц в структуре ТТГ и ФСГ Впервые ППР, обусловленное тяжелым первичным гипотиреозом, было описано в 1960 г. Ван Виком и Громбахом и теперь известно как синдром Ван Вика-Громбаха Опухоли надпочечников чаще секретируют андрогены, вызывая Изосексуальное ППР у мальчиков Гетеросексуальное ППР у девочек Редко могут секретировать эстрогены, что приводит к развитию Гетеросексуального ППР у мальчиков Изосексуального ППР у девочек Среди стероид-секретирующих опухолей яичек чаще встречаются лейдигомы; опухоли яичников могут секретировать как эстрогены, так и андрогены Избыточная секреция андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза при различных вариантах врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к периферическому ППР по типу Изосексуального у мальчиков Гетеросексуального у девочек Полные формы ППР Характеризуются системным воздействием половых гормонов на организм ребенка,проявляется Прогрессирующим развитием вторичных половых признаков Ускорением костного созревания с увеличением скорости роста Парциальные формы ППР Представляют собой преждевременное изолированное Увеличение молочных желез у девочек Изолированное преждевременное телархе Развитие полового оволосения Изолированное преждевременное адренархе Изолированное увеличение молочных желез у девочек Рассматривается как следствие транзиторной активации центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с преобладающим избытком ФСГ Изолированное преждевременное адренархе Возникает вследствие преждевременного созревания сетчатой зоны коры надпочечников с повышением уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) Обладающего относительно слабыми андрогенными свойствами Патогенез преждевременного адренархе остается неясным На данный момент лишь установлено, что девочки с этим состоянием находятся в группе риске по развитию синдрома поликистозных яичников Эпидемиология Распространенность преждевременного полового развития зависит от Нозологического варианта Пола Возраста Гонадотропин-зависимые формы ППР встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков По данным мировой литературы распространенность центральных форм ППР У девочек До 2 лет составляет 0,5 случаев на 10 000 детского населения От 2 до 4 лет — 0,05: 10 000 От 5 до 9 лет — 8 : 10 000 Среди мальчиков ППР встречается реже вне зависимости от возраста - 0,05: 10 000 Гонадотропин-независимое ППР встречается гораздо реже Распространенность зависит от формы заболевания МКБ E30.1 Преждевременное половое созревание Е30.8 Другие нарушения полового созревания E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения E28.1 Избыток андрогенов E29.0 Гиперфункция яичек E31.1 Полигландулярная гиперфункция Классификация В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус - гипофиз - гонады – надпочечники Гонадотропин-зависимое ППР Гипоталамическая гамартома Эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде Объемные образования головного мозга Глиомы Астроцитомы Арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка Органическое поражение ЦНС Гидроцефалия Лучевая терапия, травма в т.ч. хирургическая Воспалительное поражение Генетически обусловленное Мутации в генах KISS1 GPR54 MKRN3 Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР Идиопатическое ППР Ассоциированное с синдромальной патологией Синдром Вильямса Синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения Синдром Сильвера-Рассела Гонадотропин-независимое ППР Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами У девочек Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева Персистирующие фолликулярные кисты Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха) У мальчиков ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы) Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева Тестотоксикоз Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха) Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников: Эстроген-продуцирующие опухоли яичников Андроген-продуцирующие опухоли яичников Лейдигомы Эстроген- продуцирующие опухоли надпочечников Андроген- продуцирующие опухоли надпочечников Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза Формы врожденной дисфункции коры надпочечников – всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек Дефицит 21-гидроксилазы Дефицит 11β-гидроксилазы Дефицит 3 бета-гидроксистероид-дегидрогеназы Только у девочек приводит к преждевременному адренархе Изолированные формы преждевременного полового развития Изолированное преждевременное телархе Изолированное преждевременное адренархе Классификация преждевременного полового развития Уровень поражения Нозологический вариант Соответствие полу Гонадотропин-зависимое (центральное) преждевременное половое развитие Гипоталамическая гамартома Всегда изосексуальное Опухоли хиазмально-селлярной области (астроцитома, глиома и т.д.) Врожденные аномалии ЦНС (гидроцефалия, арахноидальные кисты, супраселлярные кисты, гранулематозные заболевания) Приобретенные травмы ЦНС (хирургическое вмешательство, облучение, травма, воспаление) Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3) Ассоциированное с синдромальной патологией (синдром Вильямса, синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения, синдром Сильвера-Рассела) Предварительный избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР Гонадотропин-независимое ППР, обусловленное автономной секрецией половых стероидов гонадами Мутации в гене GNAS - синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева: эстрогенпродуцирующие кисты яичников у девочек/автономная гиперсекреция тестостерона в яичках у мальчиков/макроорхидизм без автономной гиперсекреции тестостерона у мальчиков Всегда изосексуальное Фолликулярные кисты яичников Мутации в гене LHCGR - семейный тестотоксикоз ХГЧ-секретирующие герминомы Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха) Гонадотропин-независимое ППР, обусловленное опухолями гонад и надпочечников Эстроген-продуцирующие опухоли яичников Изосексуальное у девочек Андроген-продуцирующие опухоли яичников Гетеросексуальное у девочек Лейдигомы Изосексуальное у мальчиков Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников Гетеросексуальное у мальчиков и изосексуальное у девочек Гонадотропин-независимое ППР, обусловленное нарушениями стероидогенеза Формы врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) Гетеросексуальные у девочек и изосексуальные у мальчиков Неполные (изолированные) формы преждевременного полового развития Преждевременное изолированные телархе Изосексуальное у девочек Преждевременное изолированные адренархе Изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек (надпочечникового генеза) О рекомендации Оригинальная версия - Преждевременное половое развитие Кодирование по МКБ:E30.1, E30.8, E22.8, E28.1, E29.0, E31.1 Год утверждения (частота пересмотра): 2024 Пересмотр не позднее: 2026 Возрастная категория: Дети Разработчик клинической рекомендации:Российская ассоциация эндокринологов Список сокращений КТ - компьютерная томография МКБ 10 - международная классификация болезней 10-го пересмотра МРТ - магнитно-резонансная томография ППР – преждевременное половое развитие Синдром МОБ – синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева ГГ – гипоталамическая гамартома СВ – синдром Вильямса УДД – уровень достоверности доказательств УУР - уровень убедительности рекомендаций УЗИ - ультразвуковое исследование GPP – сложившаяся клиническая практика ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЛГ – лютеинизирующий гормон ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон сульфат ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников ЦНС – центральная нервная система