Преждевременное половое развитие

• Преждевременное половое развитие 
• • Появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет

• Формы
  • Гонадотропин-зависимая
    • Центральная
    • Истинная
  • Гонадотропин-независимая (периферическая)
  • Парциальная
• Гонадотропин-зависимое ППР 
  • Преждевременная активация центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы 
    • Повышение секреции половых стероидов гонадами является следствием стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза
  • Причины развития
    • Опухоли хиазмально-селлярной области
    • Органическое поражение ЦНС (арахноидальные кисты, травмы, гидроцефалия)
    • Генетические нарушения (активирующие мутации гена-рецептора кисс-пептина GPR54 или гена кисс-пептина KISS1 и инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца)
    • Синдром Вильямса
    • Синдром однородительской дисомии 14 хромосомы  материнского происхождения (синдром Темпла)
    • Синдром Сильвера-Рассела
  • В большинстве случаев причина остается неизвестной
• Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР 
  • Обусловлено секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза
    • Активация гонад без стимулирующего воздействиям гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием генетических нарушений (тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева), воздействия на половые железы ХГЧ при герминогенных опухолях или ТТГ при декомпенсированном первичном гипотиреозе
  • Тестотоксикоз
    • Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования
    • Возникает вследствие активирующих мутаций в гене LHCGR, кодирующем рецептор ЛГ
    • Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в яичках, несмотря на низкий уровень ЛГ 
  • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ)
    • Обусловлен активирующими соматическими мутациями гена GNAS, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу G-белка (Gas)
    • Эта субъединица играет важную роль в передаче сигнала от множества пептидных гормонов в клетках мишенях, в частности от ЛГ и ФСГ
    • Активация Gas приводит к повышению цАМФ в клетках гонад и продукции половых стероидов в отсутствие стимуляции гонадотропинами
    • Клоны клеток с мутантными аллелями распределяются в гонадах неравномерно
    • У девочек — в одном или двух яичниках, обусловливая периодическое появление эстрогенпродуцирующих кист с последующим их регрессом
    • У мальчиков — изолированный макроорхидизм при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига
  • Вариантом автономной гиперфункции половых желез у девочек является преходящее периферическое ППР вследствие функциональных кист яичников, причины появления которых остаются неясными
  • ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли 
    • Нарушение дифференцировки плюрипотентных зародышевых клеток, развиваются в половых железах или вне гонад по срединной линии тела по пути миграции примордиальных зародышевых клеток
    • Вырабатываемый опухолью ХГЧ, сходный по структуре с ЛГ, активирует рецепторы к ЛГ в клетках Лейдига в яичках и приводит к повышению секреции тестостерона, при этом не происходит значимого увеличения в объеме яичек, так как клетки Сертоли, обеспечивающие сперматогенез, активируются под воздействием ФСГ 
    • Преждевременное половое развитие у мальчиков
    • Для девочек с этим заболеванием ППР не характерно, так как биосинтез эстрогенов в яичниках требует воздействия как ЛГ, так и ФСГ
  • Декомпенсированный первичный гипотиреоз
    • Происходит стимуляция значительно повышенным ТТГ рецепторов к ФСГ в гонадах, что становится возможным благодаря наличию одинаковых альфа-субъединиц в структуре ТТГ и ФСГ (синдром Ван Вика-Громбаха)
  • Опухоли надпочечников
    • Чаще секретируют андрогены, вызывая изосексуальное ППР мальчиков и гетеросексуальное ППР у девочек 
    • Редко могут секретировать эстрогены, приводящие к развитию гетеросексуального преждевременного полового развития у мальчиков и изосексуального преждевременного полового развития у девочек
    • Среди стероид-секретирующих опухолей яичек чаще встречаются лейдигомы
    • Опухоли яичников могут секретировать как эстрогены, так и андрогены
  • Избыточная секреция андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза при различных вариантах врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к периферическому ППР по типу изосексуального у мальчиков и гетеросексуального у девочек
• Полные формы 
  • Характеризуются системным воздействием половых гормонов на организм ребенка
  • Прогрессирующее развитие вторичных половых признаков и ускорение костного созревания с увеличением скорости роста
• Парциальные формы 
  • Изолированное увеличение молочных желез у девочек (изолированное преждевременное телархе)
    • Рассматривается как следствие транзиторной активации центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с преобладающим избытком ФСГ
  • Преждевременное изолированное развитие полового оволосения (изолированное преждевременное адренархе)
    • Вследствие преждевременного созревания сетчатой зоны коры надпочечников с повышением уровня дегидроэпиандростерон-сульфата, обладающего относительно слабыми андрогенными свойствами
    • Патогенез остается неясным
    • Девочки находятся в группе риске по развитию синдрома поликистозных яичников

• Распространенность зависит от нозологического варианта, пола и возраста
• Гонадотропин-зависимые формы встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков
  • Распространенность центральных форм у девочек до 2 лет — 0,5 случаев на 10 000 детского населения, от 2 до 4 лет — 0,05: 10 000, от 5 до 9 лет — 8 : 10 000
  • Среди мальчиков ППР встречается реже вне зависимости от возраста — 0,05: 10 000
• Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие встречается гораздо реже, распространенность зависит от формы заболевания

• E30.1 Преждевременное половое созревание
• E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения
• E28.1  Избыток андрогенов
• E29.0  Гиперфункция яичек
• E31.1 Полигландулярная гиперфункция

• Гонадотропин-зависимое ППР
  • Гипоталамическая гамартома
    • Эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде
  • Объемные образования головного мозга
    • Глиомы
    • Астроцитомы
    • Арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка
  • Органическое поражение ЦНС
    • Гидроцефалия, лучевая терапия, травма в т.ч. хирургическая, воспалительное поражение
  • Генетически обусловленное
    • Мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3
  • Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР
  • Идиопатическое ППР
  • Ассоциированное с синдромальной патологией
    • Синдром Вильямса
    • Синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения
    • Синдром Сильвера-Рассела
• Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие
  • Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами
  • У девочек
    • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
    • Персистирующие фолликулярные кисты
    • Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)
  • У мальчиков
    • ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы)
    • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
    • Тестотоксикоз
    • Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)
  • Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников:
    • Эстроген-продуцирующие опухоли яичников
    • Андроген-продуцирующие опухоли яичников
    • Лейдигомы
    • Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников
    • Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников
  • Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (формы врожденной дисфункции коры надпочечников)
    • Дефицит 21-гидроксилазы
    • Дефицит 11β-гидроксилазы
    • Дефицит 3бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (только у девочек приводит к преждевременному адренархе)
• Изолированные формы преждевременного полового развития
  • Изолированное преждевременное телархе
  • Изолированное преждевременное адренархе

Классификация преждевременного полового развития

Разработчик клинической рекомендации

• Российская ассоциация эндокринологов

Год утверждения: 2024

Пересмотр не позднее: 2026