Преждевременное половое развитие

• Преждевременное половое развитие 
  • Это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет

• Выделяют формы ППР 
  • Гонадотропин-зависимую 
    • Центральную
    • Истинную
  • Гонадотропин-независимую (периферическую) 
  • Парциальную 

• Гонадотропин-зависимое ППР 
  • Обусловлено преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы 
    • Повышение секреции половых стероидов гонадами при данной форме следствие стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза
  • Причины ППР центрального генеза  
    • Опухоли хиазмально-селлярной области
    • Органическое поражение ЦНС (арахноидальные кисты, травмы, гидроцефалия)
    • Генетические нарушения (активирующие мутации гена-рецептора кисс-пептина GPR54 или гена кисс-пептина KISS1 и инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца) 
  • Центральное ППР с манифестацией в 6-7 лет характерно для 
    • Синдрома Вильямса
    • Синдрома однородительской дисомии 14 хромосомы  материнского происхождения (синдром Темпла), отмечено при синдроме Сильвера-Рассела 
  • Преждевременная активация гонадолиберин-гонадотропов может возникнуть в ответ на избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР

• Идиопатический гонадотропин-зависимым ППР
  • В большинстве случаев причина центрального ППР остается неизвестной

• Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР обусловлено
  • Секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников
  • Избыточной секрецией андрогенов надпочечниками 
    • Вследствие нарушений стероидогенеза 

• Активация гонад без стимулирующего воздействиям гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием 
  • Генетических нарушений Тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
  • Воздействия на половые железы 
    • ХГЧ при герминогенных опухолях
    • ТТГ при декомпенсированном первичном гипотиреозе

• Тестотоксикоз 
  • Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования
  • Возникает вследствие активирующих мутаций в гене LHCGR, кодирующем рецептор ЛГ
    • Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в яичках, несмотря на низкий уровень ЛГ 

• Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ) 
  • Обусловлен активирующими соматическими мутациями гена GNAS, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу G-белка (Gas)
    • Эта субъединица играет важную роль в передаче сигнала от множества пептидных гормонов в клетках мишенях, в частности от ЛГ и ФСГ
  • Активация Gas приводит к повышению цАМФ в клетках гонад и продукции половых стероидов в отсутствие стимуляции гонадотропинами 
  • Клоны клеток с мутантными аллелями распределяются в гонадах неравномерно
    • У девочек они могут локализоваться в одном или двух яичниках, обусловливая периодическое появление эстрогенпродуцирующих кист с последующим их регрессом
    • У мальчиков также может возникать периферическое ППР, но чаще наблюдается изолированный макроорхидизм, что отмечается при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига 

• Кроме синдрома МОБ, вариантом автономной гиперфункции половых желез у девочек является преходящее периферическое ППР вследствие функциональных кист яичников
  • Причины появления остаются неясными

• ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли 
  • Объемные образования, возникающие вследствие нарушения дифференцировки плюрипотентных зародышевых клеток, возникающие в половых железах или вне гонад по срединной линии тела по пути миграции примордиальных зародышевых клеток 
  • Вырабатываемый опухолью ХГЧ, сходный по структуре с ЛГ, активирует рецепторы к ЛГ в клетках Лейдига в яичках и приводит к повышению секреции тестостерона
    • При этом, как правило, не происходит значимого увеличения в объеме яичек, так как клетки Сертоли, обеспечивающие сперматогенез, активируются под воздействием ФСГ 
  • ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли вызывают 
    • ППР у мальчиков
    • Для девочек с этим заболеванием ППР не характерно
  • Это объясняется тем, что биосинтез эстрогенов в яичниках требует воздействия как ЛГ, так и ФСГ
  • Тем не менее, в литературе есть описание двух случаев периферического ППР у девочек с ХГЧ-секретирующими герминогенными опухолями 

• Декомпенсированный первичный гипотиреоз также может быть причиной гонадотропин-независимого ППР
  • Наиболее вероятным механизмом развития ППР в этом случае считается стимуляция значительно повышенным ТТГ рецепторов к ФСГ в гонадах
    • Становится возможным благодаря наличию одинаковых альфа-субъединиц в структуре ТТГ и ФСГ 
  • Впервые ППР, обусловленное тяжелым первичным гипотиреозом, было описано в 1960 г. Ван Виком и Громбахом и теперь известно как синдром Ван Вика-Громбаха

• Опухоли надпочечников чаще секретируют андрогены, вызывая 
  • Изосексуальное ППР у мальчиков 
  • Гетеросексуальное ППР у девочек
  • Редко могут секретировать эстрогены, что приводит к развитию 
    • Гетеросексуального ППР у мальчиков 
    • Изосексуального ППР у девочек
  • Среди стероид-секретирующих опухолей яичек чаще встречаются лейдигомы; опухоли яичников могут секретировать как эстрогены, так и андрогены

• Избыточная секреция андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза при различных вариантах врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к периферическому ППР по типу 
  • Изосексуального у мальчиков 
  • Гетеросексуального у девочек

• Полные формы ППР 
  • Характеризуются системным воздействием половых гормонов на организм ребенка,проявляется 
    • Прогрессирующим развитием вторичных половых признаков 
    • Ускорением костного созревания с увеличением скорости роста

• Парциальные формы ППР 
  • Представляют собой преждевременное изолированное 
    • Увеличение молочных желез у девочек Изолированное преждевременное телархе
    • Развитие полового оволосения Изолированное преждевременное адренархе

• Изолированное увеличение молочных желез у девочек 
  • Рассматривается как следствие транзиторной активации центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с преобладающим избытком ФСГ 

• Изолированное преждевременное адренархе 
  • Возникает вследствие преждевременного созревания сетчатой зоны коры надпочечников с повышением уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С)
    • Обладающего относительно слабыми андрогенными свойствами
  • Патогенез преждевременного адренархе остается неясным
    • На данный момент лишь установлено, что девочки с этим состоянием находятся в группе риске по развитию синдрома поликистозных яичников

• Распространенность преждевременного полового развития зависит от 
  • Нозологического варианта
  • Пола
  • Возраста
• Гонадотропин-зависимые формы ППР встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков
• По данным мировой литературы распространенность центральных форм ППР 
  • У девочек 
    • До 2 лет составляет 0,5 случаев на 10 000 детского населения
    • От 2 до 4 лет — 0,05: 10 000
    • От 5 до 9 лет — 8 : 10 000
  • Среди мальчиков ППР встречается реже вне зависимости от возраста — 0,05: 10 000 

• Гонадотропин-независимое ППР встречается гораздо реже
  • Распространенность зависит от формы заболевания

• E30.1 Преждевременное половое созревание
• Е30.8 Другие нарушения полового созревания
• E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения
• E28.1  Избыток андрогенов
• E29.0  Гиперфункция яичек
• E31.1 Полигландулярная гиперфункция

• В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус — гипофиз — гонады – надпочечники

Гонадотропин-зависимое ППР

• Гипоталамическая гамартома 
  • Эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде
• Объемные образования головного мозга 
  • Глиомы
  • Астроцитомы
  • Арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка

• Органическое поражение ЦНС 
  • Гидроцефалия
  • Лучевая терапия, травма в т.ч. хирургическая
  • Воспалительное поражение
• Генетически обусловленное
  • Мутации в генах 
    • KISS1
    • GPR54
    • MKRN3
• Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР
• Идиопатическое ППР
• Ассоциированное с синдромальной патологией 
  • Синдром Вильямса
  • Синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения
  • Синдром Сильвера-Рассела

Гонадотропин-независимое ППР

• Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами
  • У девочек
    • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
    • Персистирующие фолликулярные кисты
    • Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)
  • У мальчиков
    • ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы)
    • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
    • Тестотоксикоз
    • Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)

• Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников:
  • Эстроген-продуцирующие опухоли яичников
  • Андроген-продуцирующие опухоли яичников
  • Лейдигомы
  • Эстроген- продуцирующие опухоли надпочечников
  • Андроген- продуцирующие опухоли надпочечников

• Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза Формы врожденной дисфункции коры надпочечников – всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек
  • Дефицит 21-гидроксилазы
  • Дефицит 11β-гидроксилазы
  • Дефицит 3 бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 
    • Только у девочек приводит к преждевременному адренархе

Изолированные формы преждевременного полового развития

• Изолированное преждевременное телархе
• Изолированное преждевременное адренархе

Классификация преждевременного полового развития

• Оригинальная версия — Преждевременное половое развитие 
• Кодирование по МКБ:E30.1, E30.8, E22.8, E28.1, E29.0, E31.1
• Год утверждения (частота пересмотра): 2024 
• Пересмотр не позднее: 2026 
• Возрастная категория: Дети 
• Разработчик клинической рекомендации:Российская ассоциация эндокринологов

• КТ — компьютерная томография
• МКБ 10 — международная классификация болезней 10-го пересмотра
• МРТ — магнитно-резонансная томография
• ППР – преждевременное половое развитие
• Синдром МОБ – синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
• ГГ – гипоталамическая гамартома
• СВ – синдром Вильямса
• УДД – уровень достоверности доказательств
• УУР — уровень убедительности рекомендаций
• УЗИ — ультразвуковое исследование
• GPP – сложившаяся клиническая практика
• ГнРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон
• ХГЧ — хорионический гонадотропин человека
• ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
• ЛГ – лютеинизирующий гормон
• ДГЭА — дегидроэпиандростерон
• ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон сульфат
• ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников
• ЦНС – центральная нервная система