Рак поджелудочной железы

• Сбор информации о жалобах и деталях анамнеза, в том числе семейного анамнеза, проводится с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения

• Особого внимания требуют оценка общего состояния по шкале ECOG (Приложение Г1)
  • Оценка алиментарного статуса
  • Болевого синдрома
  • Температуры тела
  • Гемодинамики
  • Цвета кожных покровов и склер
  • Увеличения периферических лимфоузлов
  • Наличие асцита

• Данный объем лабораторной диагностики выполняется на этапе диагностики и перед планированием лечения
• В процессе проведения химиотерапии объем и кратность выполнения лабораторных исследований определяется клинической необходимость
  • Например, при начале первого курса химиотерапии максимальный срок давности клинического анализа крови составляет 14 дней, а в процессе химиотерапии – 5 дней
  • Минимальный перечень биохимического анализа крови должен включать 
    • Исследование уровня глюкозы в крови
    • Исследование уровня креатинина в крови
    • Исследование уровня общего билирубина в крови
    • Исследование уровня общего белка в крови
    • Определение активности аланинаминотрансферазы в крови
    • Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови
• Необходимо помнить, что уровень СА 19-9 может быть повышен на фоне желтухи, холангита или иного воспалительного процесса в панкреатобилиарной области, в связи с чем исследование уровня антигена аденогенных раков СА 19-9 в крови должно проводиться после билиарной декомпрессии (НМУ A16.14.020 Наружное дренирование желчных протоков, A16.14.020.005 Эндохирургическое чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков или A16.14.032 Стентирование желчных протоков), нормализации уровня билирубина и купирования воспалительных явлений

• Определение хромогранина А в крови может быть полезно при неубедительном патоморфологическом заключении в отношении гистопринадлежности злокачественной опухоли в сочетании с нормальным уровнем СА19-9

• Хирургическое вмешательство в ряде случаев может быть выполнено без морфологического подтверждения
• Назначение консервативного лечения требует обязательной морфологической верификации ввиду значительной вероятности ложноположительных заключений инструментальных методов исследования
  • Оптимальным вариантом получения материала для верификации процесса является эндосонография панкреатобилиарной зоны и тонкоигольная аспирационная биопсия поджелудочной железы
  • Толстоигольная биопсия поджелудочной железы под контролем эндосонографии панкреатобилиарной зоны позволяет получить дополнительный материал для ИГХ или молекулярно-генетического исследования, однако является более сложным и дорогостоящим методом
  • Биопсия  должна быть выполнена также в ходе эксплоративной лапаротомии диагностической или лапароскопии диагностической у тех пациентов, которым планировалась радикальная операция без предшествующей верификации, однако интраоперационно процесс был признан нерезектабельным
  • Отрицательный результат биопсии при положительных данных лучевого исследования – повод для повторных процедур, пока не будет получен диагностически значимый материал. Для экономии времени и расходных материалов при выполнении биопсии под эндосонографическим контролем внедрить методику экспресс-окрашивания цитологических стекол и срочного анализа полученного материала на предмет достаточности для последующего планового патолого-анатомического исследования биопсийного материала поджелудочной железы
  • У пациентов с резектабельными опухолями (15-20% от общего числа больных) отрицательный результат биопсии не должен приводить к задержке или отмене хирургического лечения в том случае, если тактика лечения обсуждается на междисциплинарном консилиуме и клинический диагноз РПЖ не вызывает сомнения. При этом планирование неоадъювантной терапии на первом этапе лечения (погранично) резектабельного процесса требует обязательной морфологической верификации процесса

• ЭГДС – обязательный метод исследования пациентов с подозрением на опухоль поджелудочной железы. ЭГДС позволяет визуализировать инвазию двенадцатиперстной кишки, оценить степень опухолевого стеноза двенадцатиперстной кишки, уточнить локализацию и местную инвазию опухоли органов и структур билиопанкреатодуоденальной зоны

• При выполнении КТ абдоминальной области с внутривенным контрастированием необходимо обязательное применение автоматических инжекторов. Применяемая скорость введения контрастных средств обычно составляет 2-5 мл/сек, которую можно считать вполне достаточной для получения информативных результатов
• Ручное введение контрастных средств при КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием считать неприемлемым, поскольку невозможно получить информативные отображения изучаемых органов в необходимые фазы контрастирования, без анализа которых корректная диагностика, как правило, невозможна
• При расчетах основных параметров методик контрастирования необходимо учитывать технические характеристики и конструктивные особенности используемых компьютерных томографов (в частности, скорость вращения трубки, параметры тока на ней, ширину полосы детекторов и др.)
• Для полноценного анализа особенностей состояния органов абдоминальной области нужно использовать 3-х или 4-фазное исследование, включающее в себя нативную, артериальную, венозную (или портально-венозную) фазы, равновесную (или отсроченную) фазы. Для каждой фазы исследования время начала сканирования от момента начала введения контрастного средства (т.е. времени задержки) определяется строго индивидуально с учетом предпочитаемой скорости введения РКС (обычно, 2-5 мл/сек), его объема, цели исследования и технических параметров томографа. В современных компьютерных томографах для определения величины задержки начала сканирования используются автоматические методики (типа «bolus-tracking» «sure start» и подобные)
• Наиболее распространенными величинами задержки для артериальной фазы считаются величины 20-30 сек (от начала ведения РКС), для портально- венозной фазы = 50-70 сек, для равновесной или отсроченной фазы = 100-180 сек. Ряд авторов в своих исследованиях выделяют также панкреатическую фазу (или «позднюю артериальную») с задержкой 30-50 сек (40-45 сек) от начала введения рентгеноконтрастных средств (РКС)
• В качестве точки отсчета (для начала сканирования) может применяться момент достижения на просвете нисходящей аорты уровня «усиления» = 100-120 HU, что происходит обычно через 18-23 сек, при этом, задержка начала сканирования от указанной точки отсчета составляет: для артериальной фазы = 5-6 сек, для панкреатической фазы = 19-22 сек, для портально-венозной фазы = 52-65 сек
• По данным отдельных авторов, для панкреатической фазы величина задержки составляла 22 сек – на 4-16 рядных томографах и 24 сек – на 64-рядных томографах (при достижении уровня контрастирования брюшной аорты в 100HU)
• Значительный разброс обсуждаемых значений обусловлен особенностями гемодинамики у разных пациентов, различиями в используемой аппаратуры и разной скоростью введения РКС
• Только тщательный анализ всех фаз в/в контрастирования позволяет осуществить детальную оценку особенностей контрастирования опухоли, а в ряде случаев и уточнить ее характер, а также определить состояние всех ключевых регионарных сосудистых стволов (в частности, степень их вовлеченности в опухолевый процесс либо их интактность)
• Пациентам с предполагаемым поражением ПЖ необходимо выполнять стандартное исследование всей абдоминальной области с учетом высокой частоты метастатического поражения печени
• Минимальный объем заключения при КТ, помимо описания локализации и размеров опухолевого образования, особенностей его взаимоотношений с близлежащими органами и структурами, наличия увеличенных лимфоузлов (с указанием их локализации), должен включать и детальную оценку степени его взаимосвязи (при наличии таковой) с ключевыми региональными сосудистыми стволами, в частности: с чревным стволом и его основными ветвями, ВБА и ВБВ, воротной и селезеночной венами, а именно:
  • Наличие и протяженность периваскулярной опухолевой инфильтрации
  • Степень деформации (сужения) сосудов
  • По возможности, величину тесного контакта опухоли (при отсутствии разделительных жировых прослоек) с тем или иным сосудом: менее его полуокружности (180°), более его полуокружности (180°), сосуд в толще опухоли
  • Наличие или отсутствие тромбоза (опухолевого или кровяного) тех или иных сосудов
  • Необходимо описывать состояние главного панкреатического протока, внутри- и внепеченочных желчных протоков, а при их расширении – фиксировать соответствующие цифровые значения

• Хотя карциномы поджелудочной железы могут быть хорошо визуализированы при МРТ, нет доказательств того, что МРТ имеет диагностические преимущества по сравнению с МСКТ с точки зрения стадирования первичной опухоли. Но МРТ с большей чувствительностью и специфичностью способна визуализировать метастазы рака в печени, поэтому испольузется при подозрении на наличие метастазов в печени, когда их подтверждение изменит тактику лечения
• МРХПГ позволяет судить о природе стриктуры внутри- и внепечёночных желчных протоков, что сделает необязательным в дальнейшем выполнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии ЭРХПГ

• УЗИ – наиболее простой метод визуализации образования в поджелудочной железе и оценки других органов на наличие метастазов. Однако этот метод существенно уступает КТ в отношении оценки инвазии сосудов, что важно при оценке резектабельности. УЗИ может являться альтернативой КТ в оценке эффективности лечения у пациентов, получающих паллиативную химиотерапию. Женщинам дополнить в объеме УЗИ органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное)  в связи с риском метастазирования в придатки матки

• Эндосонография панкреатобилиарной зоны является высокочувствительным методом оценки инвазии опухоли поджелудочной железы в прилежащие анатомические структуры, в том числе двенадцатиперстную кишку, желчные протоки и крупные сосуды. Кроме этого, эндосонография панкреатобилиарной зоны может служить методом визуализации при выполнении биопсии новообразования или нейролизиса чревного сплетения

• Ввиду сложности и вероятности осложнений данный метод в настоящее время наиболее часто используется при выполнении стентирования общего желчного протока при механической желтухе. Методика предпочтительна в варианте ЭХПГ, а прямое контрастирование протоковой системы поджелудочной железы выполнять строго по показаниям и исключительно с применением неионных рентгеноконтрастных веществ, так как высокоосмолярные ионные рентгенконтрастные средства  вызывают деструкцию покровного эпителия протоков и приводят к развитию спазма, нарушению оттока секрета и развитию острого панкреатита различной степени тяжести. ЭРХПГ позволяет осуществить забор материала для патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала

• Добавление ПЭТ/КТ к стандартным методам визуализации увеличивает чувствительность выявления отдаленных метастазов с 57% до 87%. В отдельных случаях при подозрении на наличие отдаленных метастазов (напр., высокий уровень маркера СА 19-9 или крупные размеры первичной опухоли), когда их подтверждение изменит тактику лечения (например, отказ от операции) выполнить ПЭТ/КТ. Однако ПЭТ/КТ НЕ является заменой КТ по вышеописанному протоколу в отношении оценки первичной распространенности при решении вопроса о возможности выполнения радикальной операции

• Кроме возможности забора биоматериала для морфологической верификации опухоли диагностическая лапароскопия может быть полезна у пациентов, имеющих высокий риск метастатического заболевания, например, уровень СА 19-9 более 500 Ед/мл, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов

• Учитывая частоту выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2 более 5%, а также существенное влияние данных мутаций на выбор схемы химиотерапии, определение данных мутаций целесообразно всем пациентам, являющимся претендентами на лекарственное лечение
• Ввиду высокой частоты моноаллельных соматических мутаций, обладающих низкой предиктивной способностью в отношении чувствительности к лекарственным препаратам, оптимальным является тестирование на наличие герминальных мутаций. В случае тестирования опухолевой ткани на данные мутации, в отчете указать является ли инактивирующая мутация моноаллельной или биаллельной
• Учитывая крайне низкую чувствительность существующих тест-систем на основе ПЦР, отдать предпочтение секвенированию следующего поколения (NGS). При невозможности секвенирования лаборатория должна использовать тест-систему на основе ПЦР, зарегистрированную для выявления мутаций при раке поджелудочной железы, что связано с наибольшей вероятностью выявления мутации в гене BRCA2 

• Около 80-90% карцином поджелудочной железы имеют мутации в гене KRAS, что указывает на минимальный шанс выявления терапевтически значимого биомаркера. С другой стороны отсутствие мутации в гене KRAS свидетельствует о целесообразности дальнейшего тестирования на другие терапевтически значимые биомаркеры, например, альтерации BRAF, мутации EGFR, транслокацию ALK, NTRK, ROS1, слияние гена (fusion) NRG1, гиперэкспрессию/амплификацию HER2/neu
• Выявление MSI фенотипа в опухоли встречается менее чем в 1% случаев и не зависит от статуса KRAS. Вероятность выявления MSI-H фенотипа существенно повышается в случае наличия моноаллельных мутаций в генах BRCA, а также мутаций CHEK1. Необходимо помнить, что генетически доказанный синдром Линча не означает обязательного наличия MSI-H в карциноме поджелудочной железы. Опухолевый материал всех пациентов с синдромом Линча должен быть протестирован на MSI-фенотип

• При этом в патолого-анатомическом заключении отразить следующие параметры
  • Расстояние от края резекции до опухоли
  • Размеры опухоли
  • Гистологический тип опухоли
  • Степень дифференцировки опухоли
  • Указание общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов
  • Наличие поражения краев резекции (подвергаются исследованию край резекции в зоне прилегания верхней брыжеечной артерии (связка крючковидного отростка), задняя поверхность, венозный край резекции, край резекции поджелудочной железы, край резекции общего желчного протока, передняя поверхность поджелудочной железы)
  • Наличие лимфоваскулярной, экстра- и интрапанкреатической периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован)
  • Наличие инвазии стенки двенадцатиперстной кишки, интрапанкреатической части общего желчного протока
  • Наличие инвазии стенки воротной вены и/или верхней брыжеечной вены в случае их резекции (с указанием глубины)
  • Степень регрессии опухоли в случае предоперационной терапии
• В настоящее время существует множество шкал оценки терапевтического эффекта после проведенной неоадъювантной химиотерапии – The College of American Pathologists (CAP), MD Anderson (MDA), Evans’ criteria, The Japanese Society (JPS), Area of residual tumor (ART). Наиболее удобной и воспроизводимой является шкала CAP (version Panc.Exo_4.2.0.2.REL_CAPC), согласно которой терапевтический эффект оценивается следующим образом 
  • Score 0 – клетки аденокарциномы отсутствуют, полный терапевтический эффект
  • Score 1 – присутствуют единичные клетки и группы клеток остаточной аденокарциномы, выраженный терапевтический эффект
  • Score 2 – выявляется остаточная опухоль с признаками регрессии с наличием как единичных, так и групп клеток аденокарциномы, частичный терапевтический эффект
  • Score 3 – остаточная опухоль без признаков терапевтического ответ

• При резектабельном РПЖ (см. таблицу ниже) на первом этапе хирургическое лечение
• Альтернативным вариантом, актуальным прежде всего при клинических ситуациях, подходящих под рентгенологические критерии резектабельного процесса, но имеющих признаки высокого риска метастатического заболевания, например, уровень СА 19-9 более 500 Ед/мл, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов (при исключении отдаленного метастазирования по данным диагностической лапароскопии или ПЭТ/КТ), является периоперационная химиотерапия длительностью 2-4 месяца до операции и 2-4 месяца после нее (суммарно 6 месяцев терапии, таблица ниже)

• Обязательна морфологическая верификация при начале с лекарственного лечения 
• Режимы предоперационной и индукционной химиотерапии представлены в таблице ниже (см. консервативное лечение)
• Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина
• При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины
• Начало лечения с химиотерапии сопряжено с необходимостью биопсии опухоли для морфологической верификации диагноза и выполнения желчеразгрузочных процедур 
• Длительность индукционной химиотерапии при погранично резектабельном и нерезектабельном процессе составляет 12-18 недель. В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания 16-18 нед. индукционной химиотерапии необходимо продолжение ранее начатого режима лечения (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии фторпиримидиновым производным, если до этого пациент получал FOLFIRINOX)
• Доказательств преимущества какой‑либо тактики на момент составления рекомендаций нет. Суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 мес
• Применение химиотерапии более 6 мес (например, до прогрессирования опухоли) также является возможной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных изучению оптимальной длительности ХТ в этой группе пациентов. Решение о продолжении ХТ до прогрессирования по критериям RECIST 1.1 должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения

• Решение о невозможности хирургического лечения может приниматься только на онкологическом консилиуме с участием врачей-специалистов по проведению различных видов противоопухолевого лечения (хирургического, лекарственного, радиотерапевтического) и приглашением для участия в консилиуме врача-терапевта, врача-анестезиолога-реаниматолога

• Стандартный объем лимфодиссекции предполагает удаление следующих лимфатических узлов 
  • Надпилорические и подпилорические лимфатические узлы
  • Лимфоузлы по ходу печеночной артерии и чревного ствола с его ветвями
  • Лимфоузлы вдоль общего желчного протока
  • Лимфоузлы вокруг пузырного протока
  • Ретропанкреатические лимфоузлы
  • Лимфоузлы по нижнему краю головки поджелудочной железы
  • Лимфоузлы по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии
  • Лимфоузлы по верхнему краю головки поджелудочной железы
• При отсутствии опухолевой инвазии магистральных сосудов и достаточном опыте врача-хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом

• При технической возможности и достаточном опыте врача-онколога возможно выполнение операции лапароскопическим доступом
• Требуется удаление следующих групп лимфозулов: 
  • Лимфоузлы ворот селезенки
  • Лимфоузлы вдоль селезеночной артерии
  • Лимфоузлы по нижнему краю поджелудочной железы
  • Вдоль общей печеной артерии и чревного ствола
  • Вдоль левой полуокружности верхней брыжеечной артерии
  • Средние ободочные лимфоузлы вдоль одноименной артерии
• Операция Appleby возможна только в специализированных клиниках с участием специалистов, имеющих опыт подобных вмешательств, на фоне стабилизации или частичного клинического ответа на предоперационную терапию

• Выбор противомикробных препаратов системного действия лечащий врач должен определять для каждого пациента индивидуально с учетом его особенностей

• Частота ферментативной недостаточности составляет 36-100% после резекции поджелудочной железы. Терапия ферментативной недостаточности — всем пациентам после операции при отсутствии противопоказаний и должна быть направлена на ее коррекцию даже при отсутствии лабораторного подтверждения диагноза
  • Стартовая доза заместительной ферментативной терапии (ЗФТ) включает 40000-50000 Ед панкреатина** во время приема пищи и 25000 Ед во время перекусов. В дальнейшем доза препарата может быть изменена в индивидуальном порядке. Чаще всего необходимая доза липазы после тотальной панкреатэктомии существенно выше указанной начальной дозы. Более подробная информация по ЗФТ представлена в разделе «Коррекция осложнений опухолевого процесса и противоопухолевого лечения»
• Вторичное нарушение метаболизма глюкозы на фоне рака поджелудочной железы получило название панкреатогенного сахарного диабета (3с типа). Данное осложнение ассоциировано с риском прогрессирования, неблагоприятным прогнозом, увеличивает риски токсичности лекарственного лечения и требует коррекции у врача-эндокринолога

• Основным методом предоперационной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица ниже)
  • Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина
  • При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины
  • При выборе режима химиотерапии учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний
  • Длительность предоперационной химиотерапии составляет 12-18 недель

• Основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица ниже)
  • Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина
  • При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины
  • При выборе режима химиотерапии учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний
• Длительность индукционной химиотерапии составляет от 12 до 24 недель. 
  • В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания индукционной химиотерапии требуется продолжение ранее начатого режима химиотерапии (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии #фторурацилом**/#капецитабином**, если до этого пациент получал FOLFIRINOX). Доказательств преимущества одного из этих подходов нет
• Суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 месяцев
  • Применение химиотерапии более 6 месяцев (например, до прогрессирования опухоли) также является оправданной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных вопросу оптимальной длительности химиотерапии в этой группе пациентов. Решение о продолжении химиотерапии до прогрессирования по критериям RECIST 1.1 должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения
• Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена. Опубликованные рандомизированные исследования не поддерживают ее использование как при погранично резектабельном (исследование ALIANCE A021501, ESPAC5f), так и при нерезектабельном раке (исследования LAP 07, CONCKO 007)
  • На настоящий момент применение лучевой терапии по данным показаниям не используется вне рамок клинических исследований

• Лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции, оптимально – в промежутке между 4 и 8 неделями после операции. Если состояние пациента после операции не позволяет начать ХТ в течение 3 мес., более позднее начало адъювантной терапии все же целесообразно, хотя и менее эффективно
• В случае выполнения хирургического лечения без предоперационной химиотерапии длительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев
• Перед началом химиотерапии целесообразно выполнить обследование (оценка грудной и брюшной полостей с в/в контрастированием, а также СА 19-9), чтобы убедиться в отсутствии прогрессирования заболевания
  • Наиболее предпочтительным режимом адъювантной химиотерапии является режим mFOLFORINOX, при противопоказаниях к его применению – комбинация GEMCAP, а при невозможности ее применения – монотерапия #гемцитабином** или #фторурацилом**/#капецитабином** (таблица ниже)

 Режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

1. mFOLFIRINOX обладает наибольшей эффективностью, но применимо только пациентам с ECOG 0-1, без серьезных осложнений хирургического лечения и сопутствующих заболеваний. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима mFOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом** – 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** – 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью и в ряде случаев более целесообразна редукция доз препаратов
2. Несмотря на исходно сниженные дозы mFOLFIRINOX в адъювантной терапии, высокая токсичность режима у ослабленных пациентов после хирургического лечения в ряде случаев требует исходной модификации режима или снижения доз в процессе лечения при развитии непереносимой токсичности. Минимальными дозами препаратов являются для иринотекана – 120 мг/м2, для оксалиплатина – 60 мг/м2, для фторурацила – 1800 мг/м2. Модификация фолината кальция для целей снижения токсичности не предусмотрена
3. У пациентов, которым невозможно проведение адъювантной химиотерапии mFOLFIRINOX, предпочтительным режимом является GEMCAP
4. В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения

• При положительных краях резекции (R1) режимы химиотерапии остаются теми же, однако польза режима GEMCAP при R1-статусе сомнительна
• Роль адъювантной лучевой терапии в настоящее время изучается в проспективных рандомизированных исследованиях
  • Ее рутинное применение не требуется даже при положительных краях резекции (R1) или при подтвержденных метастазах в регионарных лимфоузлах (рN1-2)

• В случае применения предоперационной химиотерапии длительностью 6 месяцев с последующим хирургическим лечением, после операции проводится динамическое наблюдение без адъювантной терапии
  • Если длительность предоперационной химиотерапии была меньше 6 месяцев, то переход на применение адъювантной химиотерапии таким образом, чтобы общая продолжительность химиотерапии составила 6 месяцев. В этом случае проводить адъювантный этап химиотерапии с использованием тех же противоопухолевых препаратов, которые были использованы перед операцией. Однако, учитывая более высокий риск непереносимой токсичности после операции по сравнению с предоперационным этапом, адаптировать дозы препаратов из предоперационного режима в соответствии с состоянием пациента после операции
• Неудовлетворительная переносимость химиотерапии может быть основанием для преждевременного прекращения терапии

• Режимы химиотерапии I линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице. При применении любого режима химиотерапии необходимо продолжение лечения до прогрессирования по критериям RECIST 1.1 или до неприемлемой токсичности, которая сохраняется, несмотря на редукции доз препаратов

Химиотерапия I линии рака поджелудочной железы

1. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом** в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом** – 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** – 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью
2. В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения

• Решение, какой режим предпочесть при метастатическом раке поджелудочной железы, зависит, в первую очередь, от состояния пациента. В случае удовлетворительного общего состояния ECOG 0-1 (см. выше), нормальных показателях функции печени и почек, отсутствии серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний, — применение режимов FOLFIRINOX или #гемцитабин** + #паклитаксел + альбумин
  • Отдельным пациентам, имеющим значительное распространение опухолевого процесса и связанные с этим симптомы (общее состояние по шкале ECOG 2 балла), применима комбинация #гемцитабина** и #паклитаксел+альбумина, если ожидается, что в случае достижения противоопухолевого эффекта симптомы болезни могут регрессировать
• В случае неудовлетворения вышеперечисленным критериям — монохимиотерапия гемцитабином**
  • Пациентам в тяжелом состоянии проведение химиотерапии не требуется
    • В этом случае проводить только симптоматическую терапию
• Комбинация гемцитабина** и эрлотиниба** нежелательна для применения при раке поджелудочной железы по причине клинически незначимого увеличения продолжительности жизни в неотобранной популяции при существенно большей токсичности
• Добавление фторпиримидинов к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не допускается к практическому применению
• Добавление препаратов платины к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не допускается к практическому применению при отсутствии мутаций BRCA или PALB2
• Значительная токсичность режима FOLFIRINOX обосновывает изначальную модификацию данного режима, которая может включать один или несколько нижеперечисленных вариантов
  • Первичная профилактика нейтропении колониестимулирующим фактором
  • Редукция дозы болюсного (до 320 мг/м² или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м²) введения #фторурацила**
  • Редукция дозы #иринотекана** (до 150 мг/м²)
  • Редукция дозы #оксалиплатина** (до 65 мг/м²)
• Также после 8 курсов химиотерапии FOLFIRINOX возможен переход на поддерживающую терапию #фторурацилом**/#капецитабином** или режим FOLFIRI до прогрессирования
  • В этом случае после прогрессирования рассмотреть реиндукцию режима FOLFIRINOX как одну из опций терапии второй линии

• Проведенное рандомизированное исследование продемонстрировало преимущество в отношении времени без прогрессирования при применении поддерживающей терапии олапарибом** в таблетках в дозе 300 мг 2 раза в сутки длительностью до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности при сравнении с плацебо у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и патогенными герминальными мутациями в генах BRCA в случае отсутствия прогрессирования после проведения не менее 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии. Допустим более поздний переход на поддерживающую терапию олапарибом, в том числе при сохранении эффекта или стабилизации на фоне поддерживающей химиотерапии фторпиримидинами или FOLFIRI. Лечение олапарибом должно быть начато не позже 8 недель от даты последнего курса химиотерапии. На настоящий момент времени олапариб** не продемонстрировал увеличения продолжительности жизни при сравнении с поддерживающей терапией плацебо
• Использование олапариба** не в поддерживающей терапии, а в качестве самостоятельного лечения не используется ввиду низкой клинической эффективности

• Химиотерапия II линии может быть необходима связанном с распространением опухолевого процесса, если эффект химиотерапии позволяет рассчитывать на улучшение общего состояния
  • Пациентам в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1) и отдельным пациентам в состоянии средней тяжести (статус ECOG 2)
• Пациентам в тяжелом общем состоянии (статус ECOG 3-4) требуется только симптоматическое лечение
• В случае, если прогрессирование развилось более чем через 6 месяцев после прекращения предыдущей химиотерапии, целесообразно возобновление той же химиотерапии
  • В противном случае начать химиотерапию другими препаратами. Однако при исчерпанности других опций лекарственного лечения реинтродукция ранее использованных противоопухолевых препаратов может быть использована, если ранее не было зарегистрировано прогрессирования заболевания на фоне данной терапии или при первой оценке эффекта после ее завершения. 
• Режимы химиотерапии II линии представлены ниже

Химиотерапия II линии рака поджелудочной железы

1. В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения

• В случае кахексии целесообразно назначение #мегестрола ацетата в дозе 320-480 мг внутрь 1 раз в сутки и (или) оланзапина в дозе 2,5 мг в сутки внутрь с продолжительностью, определяемой индивидуально
  • Данных, поддерживающих применение химиотерапии III линии, не существует
    • Решение о применении химиотерапии III линии принимается индивидуально
• В случае выявления редких молекулярных нарушений, возможно применение персонализированной терапии во второй и более линии лечения, направленной на ингибирование данных сигнальных путей. Примеры молекулярных нарушений
  • Мутации BRAF, EGFR
  • Транслокации ALK, NTRK, ROS1
  • Гиперэкспрессии/амплификации HER2/neu 
  • При отсутствии мутаций в гене КRAS 

• Целесообразно проведение химиолучевой терапии или 3-4 месяцев химиотерапии с последующим проведением стереотаксической лучевой терапии 
  • Облучение проводится до СОД 54,4 Гр за 28 фракций в сочетании с #капецитабином** в дозе 830 мг/м2 2 раза в сутки внутрь ежедневно в дни лучевой терапии
  • В случае применения стереотаксической лучевой терапии — использовать 3 фракции до СОД 30-45 Гр или 5 фракций до СОД 25-45 Гр. В объём облучения включается первичная опухоль с вовлеченными лимфатическими узлами или рецидив опухоли

• Пациенты с механической желтухой нуждаются в выполнении билиодигестивных вмешательств, если планируется начало лечения с консервативного этапа
• Гипербилирубинемия существенно не повышает риск серьезных послеоперационных осложнений, а желчеразгрузочные операции значительно и часто необоснованно отдаляют радикальное хирургическое лечение
• Возможно выполнение миниинвазивного желчеотведения или ретроградным доступом 
  • Открытые билиодигестивные вмешательства показаны только в случае неэффективности либо невозможности проведения миниинвазивного желчеотведения, необходимо применять такие виды обходных анастомозов, которые могли бы быть использованы в ходе реконструкции при выполнении радикальной операции на втором этапе (например, формирование гепатикоэнтероанастомоза; использование «длинной» петли кишки; проведение петли тощей кишки впередибодочно и т.д.)

• Выполнять миниинвазивное желчеотведение антеградным или ретроградным доступом
• В случае стентирования отдать предпочтение металлическим саморасширяющимся стентам
  • Пластиковые стенты несут повышенные риски миграции и обструкции, что повышает риски жизнеугрожающих осложнений, особенно на фоне химиотерапии
  • Их применение возможно при ожидаемой продолжительности жизни менее 3 месяцев
• Выполнение открытых билиодигестивных вмешательств показано только в случае неэффетивности либо невозможности проведения миниинвазивного желчеотведния

• Блокада чревного сплетения выполняется чрескожно или эндоскопически
• В качестве альтернативы с обезболивающей целью может быть применена лучевая терапия
  • Возможно проведение курса стереотаксической лучевой терапии (РОД 5-6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 25-30 Гр, в зависимости от объема облучения окружающих критических органов, с учетом их толерантности или курса конформной лучевоой терапии в режиме гипофракционирования (РОД 3-4 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30-28 Гр соответственно). Процедура верификации рассчитанного лечебного плана пациента должна предшествовать началу курса облучения при использовании методик лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) или ротационном облучении (RapidArc)
• Пациент также должен получать те анальгетики, которые обеспечивают стойкое купирование болевого синдрома

• Большинство пациентов имеют признаки алиментарной недостаточности, выражающейся в виде 
  • Существенного снижения массы тела
  • Кахексии
  • Саркопении
• Одной из причин данного осложнения, которая должна быть скорректирована, является экзокринная недостаточность функции поджелудочной железы
  • Частота ферментативной недостаточности по данным метаанализа составляет 44% у пациентов с нерезецированной поджелудочной железой и 36-100% после операции
• Клиническая картина ферментативной недостаточности не обладает специфическими симптомами и включает 
  • Похудание
  • Диарею
  • Боли/дискомфорт в животе
  • Анемию
  • Электролитные нарушения и др.
• Диагностика ферментативной недостаточности не всегда дает точный результат
  • Прямой метод в виде оценки поступления панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку является инвазивным и трудозатратным, ввиду чего редко используется в практике
  • Используются непрямые тесты, например, тест на уровень фекальной эластазы 1 и измерение биохимических маркеров (напр., альбумин, пре-альбумин, магний, ретинол-связывающие белки, витамины А, D, E)
  • Измерение коэффициента абсорбции жира в стуле и радиоизотопный дыхательный тест не доступны для рутинного исследования
  • Тест на фекальную эластазу-1 используется только для подтверждения диагноза ферментной недостаточности, но не подходит для оценки ее динамики на фоне ФЗТ
• Терапия ферментативной недостаточности показана всем пациентам после операции или в отсутствие резекции поджелудочной железы при наличии клиники ферментативной недостаточности и должна быть направлена на ее коррекцию даже при отсутствии лабораторного подтверждения диагноза. 
  • Стартовая доза заместительной ферментативной терапии (ЗФТ) включает 
    • 40000-50000 Ед панкреатина** во время приема пищи
    • 25000 Ед во время перекусов
  • Далее доза препарата может быть изменена в индивидуальном порядке 
  • Чаще всего необходимая доза панкреатина** после тотальной панкреатэктомии существенно выше указанной начальной дозы

• Вторичное нарушение метаболизма глюкозы на фоне рака поджелудочной железы получила название панкреатогенного сахарного диабета (3с типа)
• Данное осложнение ассоциировано с риском прогрессирования, плохим прогнозом, увеличивает риски токсичности лекарственного лечения и требует коррекции у врача-эндокринолога

• Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных»
• Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях»
• Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении»
• Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепа-тотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией»
• Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии»
• Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию»
• Принципы нутритивной поддержки у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных»
• Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов»
• Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных»
• Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов»
• Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов раком поджелудочной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями»

• Сниженное питание, кахексия и саркопения снижают качество жизни и являются факторами неблагоприятного прогноза
• Сбалансированная диета, расчет калоража, назначение сипингового специализированного питания являются важными аспектами комплексного подхода к лечению пациентов. Дополнительная информация представлена в Практических рекомендациях RUSSCO по лечению синдрома анорекции-кахексии у онкологических больных