Рак предстательной железы

• Показания к проведению тщательного наблюдения
  • Локализованный РПЖ (Т1а–Т2сN0M0)
  • Ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 10 лет (при TaG1–G2 менее 15 лет)
  • Высокодифференцированная опухоль
  • Тяжелые сопутствующие заболевания

• При анализе результатов тактики отсроченного лечения отмечено, что 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость пациентов с высоко и умеренно дифференцированными опухолями составляет 87 %, а пациентов с низкодифференцированными опухолями – 34 %
• Другие исследования продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ со стадией Т1–2 и дифференцировкой опухоли ISUP ≤2 показатели опухолевоспецифической выживаемости составили 82–87 % и 80–95 % соответственно
• Риск смерти от РПЖ при проведении тщательного наблюдения в различных возрастных группах при дифференцировке опухоли 2–4 балла по шкале Глисона составляет 4–7 %, 5 баллов – 6–11 %, 6 баллов – 18–30 %, 7 баллов – 42–70 %, 8–10 баллов – 67–80 % УДД 3УУР C
• Исследование PIVOT не продемонстрировало преимуществ активного хирургического лечения пациентов с РПЖ низкого риска по сравнению с тщательным наблюдением при медиане наблюдения 12,7 лет

• Тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) УДД 1УУР A

• • Пациентам с выраженной сопутствующей патологией и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет

• Гормональное лечение УДД 1УУР A

• • При появлении признаков прогрессирования процесса и мотивированности или по желанию пациента, находящегося на тщательном наблюдении, к активному лечению

При предположительно локализованном РПЖ (N0, M0)

• Периодическое проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии УДД 5УУР C

• • Молодым пациентам c умеренно дифференцированные опухолью (стадии Т1а, Т1b, T1c), находящимся на тщательном наблюдении, с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет
    • С целью выявления признаков прогрессии заболевания

• Проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии УДД 5УУР C

• • Для пациентов с высоко и умеренно дифференцированной опухолью стадии T1b–T2b без клинических проявлений, с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет, находящихся на тщательном наблюдении
    • С целью выявления признаков прогрессии заболевания

• Активное наблюдение УДД 2УУР B
  • Пациентов с установленным диагнозом РПЖ очень низкого риска (ПСА <10 нг/мл, Глисон <7 баллов, менее 3 положительных биоптатов, опухоль в каждом биоптате не должна занимать площадь более 50 %, клиническая стадия сТ1с–Т2а)
    • С целью уменьшения процента случаев излишнего лечения пациентам с клинически локализованным РПЖ группы очень низкого риска прогрессирования без отказа от радикального лечения, как при выжидательной тактике

• Критерии для начала лечения после активного наблюдения определены менее четко, однако для большинства групп показано использовать следующие
  • Время удвоения ПСА с пороговым значением от 2 до 4 лет
    • Этот критерий ставится под сомнение из-за слабой связи между временем удвоения ПСА и степенью прогрессии опухоли при повторной биопсии
  • Повышение суммы Глисона >7 при систематическом проведении последующих биопсий, проведенных с интервалом 1–4 года

Определение активного наблюдения и отсроченного лечения

Примечание. ТПИ — трансректальное пальцевое исследование; ПСА — простатспецифический антиген; мпМРТ — мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

Радикальная простатэктомия

• В качестве одного из основных методов лечения пациентов с локализованным РПЖ показано выполнение РПЭУДД 1УУР A

Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ

• Варианты операционного доступа при выполнении радикальной простатэктомии
  • Позадилонный
  • Промежностный
  • Лапароскопический/роботический

• В рандомизированном исследовании III фазы было показано, что роботассистированная РПЭ позволяет снизить время госпитализации и интраоперационную кровопотерю, а также обеспечивает более раннее восстановление континенции
• Тем не менее, в обновленных данных после анализа результатов наблюдения в течение 24 месяцев за пациентами с РПЖ после хирургического лечения не выявлено каких-либо существенных различий в функциональных результатах в зависимости от хирургического доступа (позадилонный, лапароскопический или роботассистированный)
• Статистически значимое влияние на функциональные и онкологические результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ оказывал опыт хирурга, выполняющего операцию
• Также у хирургов, обладающих большим опытом выполнения операций, снижается показатель частоты выявления положительного края резекции
• Таким образом, ни один из хирургических подходов не может быть показан в качестве лучшего

Тазовая лимфаденэктомия

• Рекомендуется выполнять расширенную ТЛАЭ при проведении РПЭ при риске метастатического поражения лимфоузлов >5 % УДД 3УУР B

Тазовая лимфаденэктомия с определением сторожевых лимфоузлов

• В последнее время в клиническую практику внедрена методика оценки сторожевых ЛУ (СЛУ) у пациентов с РПЖ
• ТЛАЭ с определением СЛУ у пациентов с РПЖ является относительно новым методом уточняющей диагностики лимфогенных метастазов
• В основе метода лежит применение радиоизотопной лимфосцинтиграфии, при которой используют лимфотропный радиофармпрепарат (РФП), способный к избирательному накоплению в ткани ЛУ
• Для выполнения данного исследования необходимо специальное материально-техническое обеспечение: оборудование радиоизотопной лаборатории, гамма-камера, детектор гамма-излучений, непосредственно РФП
• Основной цель ТЛАЭ с определением СЛУ — обнаружение и удаление всех СЛУ, в том числе расположенных и вне границ стандартной ТЛАЭ, чувствительность достигает 95,2 %
• Обнаружение СЛУ у пациентов с РПЖ является важным диагностическим этапом при выполнении ТЛАЭ и способствует существенному улучшению ее диагностических результатов
• Данная методика не относится к стандартным, существуют разногласия, касающиеся технических моментов процедуры (дозировка РФП, индекс накопления РФП для выполнения биопсии СЛУ и т.п.)
• Для включения методики в стандарты лечения, необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований

Нервосберегающая радикальная простатэктомия

• Нервосберегающая РПЭ УДД 4УУР C
  • Пациентам с локализованным РПЖ с низким риском экстракапсулярной инвазии опухоли и сохранной эректильной функцией

Радикальная простатэктомия у пациентов с РПЖ с лимфогенными метастазами

• РПЭУДД 3УУР B

• • Пациентам с клинически определяемыми метастазами в лимфоузлах (сN1)
    • Только в рамках клинических исследований

Неоадъювантная антиандрогенная терапия

• Не рекомендуется рутинное проведение неоадъювантного гормонального лечения перед РПЭУДД 1УУР A

• • Оно не влияет на результаты лечения и исходы у пациентов с РПЭ

• Не рекомендуется проводить короткие (3 месяца) или длительные (9 месяца) курсы неоадъювантной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг гормона УДД 1УУР A

• • У пациентов с РПЖ стадии Т1–Т2

Осложнения хирургического лечения пациентов с РПЖ

Интра- и послеоперационные осложнения РПЭ и РАЛП

Примечание. РАРП — робот-ассистированная РПЭ; РПЭ — радикальная простатэктомия; РПП — радикальная позадилонная простатэктомия

• Эректильная дисфункция развивается у всех пациентов после выполнения радикальной простатэктомии без применения нервосберегающей техники
• К наиболее частым осложнениям при выполнении расширенной ТЛАЭ относят образование лимфокист (10,3-19,8 %), а также тромбоз глубоких вен нижних конечностей (менее 1 %)

Спасительная простатэктомия

• Спасительная РПЭ УДД 2УУР A

• • Пациентам с местным рецидивом после ДЛТ, незначительной сопутствующей патологией
    • С целью локального контроля опухоли
    • В медицинских организациях, обладающих достаточным хирургическим опытом

• Лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов лечения рака предстательной железы (РПЖ) и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения заболевания
• Достижения последних десятилетий в области визуализации, развитие информационных технологий, совершенствование и внедрение в широкую клиническую практику современного радиотерапевтического оборудования, улучшение способов планирования лучевой терапии и подведения дозы позволяют обеспечить прецизионное облучение опухоли при минимальном воздействии на окружающие здоровые органы

• Варианты лучевой терапии

• • По способу подведения ионизирующего излучения к опухоли
    • Дистанционная лучевая терапия
    • Контактная лучевая терапия
    • Сочетанная лучевая терапия
  • По виду ионизирующего излучения
    • Квантовое (фотонное)
    • Корпускулярное (частицы)

• В лечении рака предстательной железы применяются различные варианты ЛТ
  • Дистанционная лучевая терапия
    • Фотонная — стандартная (2D, конвенциальная), конформная (3D), лучевая терапия с модуляцией интенсивности
    • Корпускулярная — протонная (высокоэнергетические протоны), нейтронная (быстрые нейтроны)
  • Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия)
    • Брахитерапия с высокой мощностью дозы (высокомощностная, временная)
    • Брахитерапия с низкой мощностью дозы (низкомощностная, постоянная, непрерывная)
  • Сочетанная лучевая терапия: сочетание двух вариантов подведения дозы – дистанционной лучевой терапии и брахитерапии

• Применение ЛТ в комбинации с гормональной терапией (как неадъювантной, так и адъюватной)УДД 1УУР A

• • В качестве радикального метода лечения локализованного РПЖ
    • С целью улучшения выживаемости пациентов

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

• Наиболее распространенный способ лучевой терапии РПЖ
• Показания к проведению ДЛТ при РПЖ
  • Локализованный РПЖ (T1–T2N0M0)
  • Местнораспространенный РПЖ (T3–T4N0M0), в сочетании с гормональной терапией
• Противопоказания к ДЛТ при РПЖ
  • Наличие сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, кишечника, свищей
  • Предшествующее облучение области малого таза
  • Постоянный уретральный катетер
  • Инфравезикальная обструкция
  • «Микроцистис»
  • Сопутствующие соматические заболевания в стадии декомпенсации
  • Психические расстройства
  • Кахексия

• Преимущества ДЛТ
  • Возможность полного излечения
  • Доступность
  • Меньше ограничений к применению (возраст, сопутствующие соматические заболевания и т.п.)
  • Отсутствие периоперационных осложнений
  • Возможность лечения амбулаторно
• Недостатки ДЛТ
  • Длительность лечения (радикальные курсы лечения в режиме традиционного фракционирования до 1,5–2,0 месяцев)
  • Невозможность точного стадирования опухолевого процесса
  • Невозможность излечения сопутствующей доброкачественной гиперплазии

Конвенциональная ДЛТ при РПЖ

• Проведение дистанционной лучевой терапииУДД 5УУР C

• • Пациентам с локализованным РПЖ (T1-T2N0M0) в сочетании с гормональной терапией
  • Пациентам с местнораспространенным РПЖ (T3-T4N0M0)
• Проведение ДЛТ с использованием 2D планирования (конценциональной) при которых предстательная железа и семенные пузырьки идентифицируются, исходя из анатомического строения окружающих органов (костные структуры, контрастированные мочевой пузырь, прямая кишка) УДД 1УУР A
  • При отсутствии возможности выполнения конформной (3D) ДЛТ

Конформная ДЛТ при РПЖ

• Конформная ДЛТ (дистанционная лучевая терапия на медицинских ускорителях электронов) при РПЖ реализуется тормозным излучением высокоэнергетических линейных ускорителей электронов (ЛУЭ), укомплектованных многолепестковым коллиматором, после проведения объемного (3D) дозиметрического планирования
• Методика конформной лучевой терапии предусматривает реализацию последовательно выполняемых мероприятий
  • Рентгено-топометрическая подготовка пациента на компьютерном томографе, в положении пациента, идентичном положению при облучении, с обязательным использованием иммобилизирующих приспособлений, обеспечивающих фиксацию пациента при его комфортном и функциональном положении
  • Определение объемов облучения (на основе серии компьютерных томограмм, полученных при СКТ топометрии)
  • Необходимо учитывать всю информацию, полученную при выполнении диагностических исследований, а также клинические, конституциональные, патоморфологические факторы
  • 3D дозиметрическое планирование лечения (ДЛТ)
  • Верификация позиционирования пациента
  • Реализация сеансов ДЛТ

• Выбор тактики лечения РПЖ определяется принадлежностью пациента к той или иной прогностической группе

• Рекомендованы к применению следующие виды конформной ДЛТУДД 2УУР B

• • 3D-конформная лучевая терапия (3D-CRT)
  • Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT)
  • С визуальным контролем (IG-IMRT)
    • Использование данных современных технологий ДЛТ в лечении РПЖ позволяет выполнять эскалацию дозы в опухоли, что приводит к улучшению результатов лечения (выживаемости), а снижение дозы на критические органы уменьшает риск развития осложнений

• Режим конформной лучевой терапии определять исходя из риска прогрессирования РПЖУДД 5УУР C

• • Низкий риск прогрессирования
    • Проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-78 Гр
    • В объем облучения включают предстательную железу (± семенные пузырьки)
    • Облучение лимфатических узлов таза и/или проведение гормональной терапии не показано
  • Промежуточный риск
    • Проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-78 Гр в сочетании с неоадъювантной, сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 4-6 месяцев)
    • В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки
  • Высокий риск
    • Проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-81 Гр1
    • В сочетании с неоадъювантной, сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 24-36 месяцев)
    • В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки

Ограничения по дозам облучения на критические органы

• Критическими структурами (органами риска) при проведении лучевой терапии РПЖ являются
  • Прямая кишка
  • Мочевой пузырь
  • Луковица полового члена
  • Кишечник
  • Головки бедренных костей
• Оконтуривание органов риска осуществляется в соответствии с рекомендациями RTOG

Оценка токсичности

• Острая и поздняя токсичность лечения оценивается в соответствии с классификациями RTOG/EORTC

Гипофракционирование

• В последние годы обоснованно возрастает интерес к применению при лучевой терапии РПЖ режимов гипофракционирования, предусматривающих увеличение РОД, уменьшение количества фракций и времени лечения
• В рандомизированных исследованиях при проведении лучевой терапии (IMRT, IGRT) изучены режимы умеренного гипофракционирования (в РОД 2,4–4,0 Гр за фракцию в течение 4-6 недель)
  • Получены данные о том, что эти режимы обладают эффективностью и токсичностью, вполне сопоставимыми с таковыми при традиционном фракционировании дозы
• Режимы умеренного гипофракционирования могут быть использованы при конформном облучении РПЖ, как альтернатива традиционному режиму, но при выполнении условий высокой прецизионности (точности) облучения мишени посредством использования технологий IGRT, IMRT.
• Реализация режимов экстремального гипофракционирования, применяющихся при IG-IMRT (SBRT) и предусматривающих подведение РОД ≥6,5 Гр за несколько фракций, возможна только в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии

Паллиативная лучевая терапия

• Применение паллиативной лучевой терапииУДД 1УУР A

• • Пациентам при наличии распространенных форм заболевания
    • С целью улучшения качества жизни (уменьшение дизурической симптоматики, болевого синдрома, гематурии) и максимально возможного в таких случаях терапевтического воздействия на опухоль предстательной железы

Симптоматическая лучевая терапия

• Применение симптоматической лучевой терапииУДД 1УУР A

• • Пациентам с РПЖ для купирования или уменьшения проявлений заболевания (болевой синдром при метастатическом поражении костей скелета)
    • С целью улучшения качества жизни (уменьшение или купирование боли)

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия)

• Брахитерапия (БТ) заключается во введении (имплантации) радиоактивных источников непосредственно в ткань предстательной железы
• При РПЖ применяют как низкомощностную (источник излучения постоянно находится в тканях), так и высокомощностную (источник излучения временно находится в тканях) БТ
• Брахитерапия основана на временном или постоянном внедрении источников излучения в пораженный орган
• В настоящее время брахитерапия в подгруппе пациентов низкого и промежуточного риска наравне с радикальной простатэктомией и дистанционной лучевой терапией является эффективным методом лечения рака предстательной железы

Низкомощностная брахитерапия

• Показания к проведению низкомощностной брахитерапии при РПЖ
  • Уровень ПСА ≤10 нг/мл
  • Сумма баллов по Глисону 6 (3 + 3) либо 7 (3 + 4) менее 33 % биоптатов
  • Клинически Т1c–Т2а, No, Mo
  • Объем предстательной железы ≤50 cм3
• Противопоказания
  • Абсолютные
    • Наличие метастазов
    • Ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 5 лет
  • Относительные
    • Наличие простатита
    • Большой размер предстательной железы
    • Заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и т.д.)
    • Возраст пациента
    • Выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие большого количества остаточной мочи)

• Применение постоянной БТ, при которой в предстательную железу вводят радиоактивные источники I-125 (период полураспада 60 дней) или Pd-103 (период полураспада 17 дней)УДД 5УУР C

• • При локализованном РПЖ

Высокомощностная брахитерапия

• Высокомощностная брахитерапия подразумевает использование временных источников излучения с активностью от 1,200 сГр/час и выше
• Наиболее часто в практике используется источник иридия-192 (Ir 192), имеющий период полураспада порядка 72 суток
• Использование высокомощностной брахитерапии (методика временной имплантации), предусматривающей извлечение радионуклидов после окончания облучения, по сравнению с постоянной имплантацией также нашла широкое применение в клинической практике
  • Данная технология позволяет более точно и равномерно формировать дозное поле во всем облучаемом объеме, проводить радикальное лечение как в самостоятельном варианте, так и в различных сочетаниях с ДЛТ

• Показания к проведению высокомощностной брахитерапии при РПЖ Х – имеется в виду возможность применения в сочетанном режиме (ДЛТ + БТ)
  • Уровень ПСА без верхней границы, но без наличия метастазов
  • Сумма баллов по Глисону до 10х
  • Клинически Т1–Т3, No, Moх
  • Объем предстательной железы ≤50 cм3 (больший объем не является противопоказанием)
• Противопоказания
  • Абсолютные
    • Наличие метастазов
    • Невозможность проведения анестезии, нахождении в положении лежа
    • Наличие прямокишечной фистулы
  • Относительные
    • ТУР в анамнезе (проведение брахитерапии не ранее 6 месяцев после ТУР)
    • Уродинамические показания (кроме выраженных симптомов обструкции. IPSS >20, Qmax <10 мл/сек)

• В отличие от низкомощностной брахитерапии данный метод лечения ввиду своих особенностей и преимуществ позволяет проводить лечение практически у всех пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы
• С точки зрения современной радиобиологии, при проведении лучевой терапии РПЖ предпочтительно применение режимов гипофракционирования и, следовательно, высокомощностной брахитерапии, которая имеет потенциал быть более эффективной методикой по сравнению с традиционными технологиями лучевого лечения даже с эскалацией дозы, а также с низкомощностной брахитерапией

• Преимущества высокомощностной брахитерапии
  • При сравнении методик высоко- и низкомощностной брахитерапии в лечении РПЖ, согласно рекомендациям Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ), высокомощностная внутритканевая лучевая терапия имеет ряд следующих преимуществ
    • Устранение радиационных доз на персонал и посетителей
    • Исключение подготовки и транспортировки источников для каждого пациента
    • Меньший дискомфорт и более низкие риски тромбоэмболии, в связи с коротким временем пребывания пациента в литотомическом положении
    • Оптимизация распределения дозы
    • Возможность интеграции дистанционной лучевой терапии и высокомощностной брахитерапии, что приводит к сокращению общей продолжительности лечения и потенциально лучшему контролю за опухолью
    • Более высокая пропускная способность пациентов в крупных специализированных центрах
    • Более короткий период обучения персонала по сравнению с внедрением низкомощностной брахитерапии
    • Отсутствие миграции источника относительно целевого объема в течение всего времени лучевого лечения
    • Более эффективный потенциал оптимизации дозы-объема, связанный с технологией движения источника
    • Меньшая токсичность из-за улучшенной защиты зон риска: уретра, прямая кишка и мочевой пузырь, а также луковица полового члена

• Недостатки высокомощностной брахитерапии Согласно рекомендациям МАГАТЭ
  • Необходимость обеспечения высокого уровня гарантии качества перед каждым применением высокомощностной брахитерапии, связанного с использованием в схеме лечения нескольких фракций, требующих повторного введения интрастатов
  • Отсутствие сравнительных и проспективных рандомизированных исследований по качеству жизни
  • Неясная экономическая выгода по сравнению с низкомощностной брахитерапией
    • При высокой пропускной способности центра монотерапия 192Ir имеет экономическое преимущество

• Режимы проведения высокомощностной брахитерапии
  • Высокомощностная БТ может выполняться как самостоятельный метод лечения пациентов с РПЖ из группы низкого и промежуточного риска, так и в сочетании с ДЛТ при лечении пациентов локализованным РПЖ из группы высокого риска
  • В клинической практике при проведении высокомощностной БТ в режиме монотерапии наиболее часто используются следующие режимы подведения дозы
    • 1 имплантация – 1 фракция по 19 Гр, 2 фракции по 12–15 Гр, 3 фракции по 10–11,5 Гр, 4 фракции по 8,5–9,5 Гр, 6 фракций по 6,5–7 Гр
    • 2 имплантации – 2 фракции по 12–15 Гр, 6 фракций по 6,5–7 Гр
    • 3 имплантации – 3 фракции по 10–11,5 Гр

• Высокомощностная БТ с использованием 2-х и более имплантаций характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью
• При осуществлении этой технологии стандартный интервал между имплантациями составляет от 1 до 3 недель
• В настоящее время подведение 19 Гр за 1 фракцию может быть рекомендовано только в рамках исследовательских протоколов
• При проведении высокомощностной БТ в качестве компонента сочетанного лучевого лечения пациентов с РПЖ из группы промежуточного и высокого риска часто применяются следующие режимы подведения дозы
  • 16 Гр за 3 фракции, 11–22 Гр за 2 фракции и 12–15 Гр за одну фракцию
• Имеются доказательства эквивалентной эффективности и сопоставимой низкой токсичности высокомощностной БТ в режимах: 1 фракция 15 Гр и 2 фракции по 10 Гр
• Рекомендуемыми режимами подведения дозы при выполнении высокомощностной БТ в режиме монотерапии являютсяУДД 5УУР C
  • 2 фракции (2 имплантации) по 10–15 Гр каждая
  • 3 фракции (3 имплантации) по 10–11,5 Гр каждая
  • Во всех случаях суммарная доза на предстательную железу (λ/β = 1,5–3) должна быть не менее дозы, эквивалентной 100 Гр в режиме обычного (2 Гр) фракционирования

• При использовании высокомощностной БТ как этапа сочетанной лучевой терапии показан режим – 1 фракция 15 ГрУДД 5УУР C

• Проведение спасительной (сальважной) низкомощностной или высокомощностной брахитерапии УДД 4УУР C

• • Пациентам с рецидивом рака предстательной железы после проведенной дистанционной лучевой терапии или брахитерапии
  • Пациентам после нерадикально выполненной простатэктомии

• Выбор лекарственной терапии определяется в конкретной клинической ситуации в соответствии с инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов, наличием показаний к применению и противопоказаний у пациента

Факторы прогноза выживаемости пациентов РПЖ с впервые выявленным метастатическим РПЖ

• Медиана выживаемости пациентов с впервые выявленным метастатическим РПЖ составляет около 42 месяцев
  • Однако данная популяция пациентов является неоднородной
  • Предложен ряд прогностических факторов выживаемости
    • Включая количество и локализацию костных метастазов
    • Наличие висцеральных метастазов
    • Группа ISUP
    • Распространенность заболевания (малый или большой объем поражения)
    • Уровень ПСА через 7 мес от момента начала терапии

Прогностические факторы на основании исследования SWOG 9346

Гормональная терапия первой линии

• Первичная АДТ является стандартом помощи на протяжении более 50 лет
• Отсутствуют доказательства 1 уровня, подтверждающие преимущество конкретного вида ГТ
  • Орхиэктомии
  • Применения агонистов ЛГРГ
  • Применения антагонистов ЛГРГ
• Исключение составляют пациенты с угрожающей компрессией спинного мозга
  • Для них предпочтительными вариантами являются двусторонняя орхиэктомия или применение антагонистов ЛГРГ

• По данным современных методов диагностики, уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл
• В нескольких исследованиях было показано, что при более низком уровне тестостерона результаты лечения стабильно выше, чем при традиционном уровне <50 нг/дл (1,7 нмоль/л)
• В связи с этим современным кастрационным уровнем тестостерона считается уровень <20 нг/дл (0,7 нмоль/л)
• При этом кастрационный уровень, рассматриваемый регуляторными органами и используемый в клинических исследованиях по АДТ при РПЖ, по-прежнему остается <50 нг/дл (1,7 ммоль/л)

Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

• Назначение синтетических аналогов гонадотропин рилизинг-гормона (код АТХ H01 – Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их аналоги) (медикаментозная кастрация) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний, поскольку данный метод является равноэффективным хирургической кастрации УДД 1УУР A

• Для лечения РПЖ рекомендуется применение агонистов ЛГРГУДД 1УУР A

Антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

• В отличие от агонистов ЛГРГ, антагонисты конкурентно связываются с ЛГРГ рецепторами в гипофизе
• При этом не возникает эффекта «вспышки»
• Дегареликс** – наиболее изученный антагонист ЛГРГ для подкожного введения 1 раз в месяц
  • Основываясь на результатах крупного рандомизированного исследования (n = 610), стандартная доза дегареликса** должна составлять 240 мг в первый месяц с последующим применением инъекций по 80 мг ежемесячно
  • Основным специфическим побочным эффектом дегареликса** является боль в зоне инъекции (средней или легкой степени), выявленная у 40 % пациентов преимущественно после первого введения
  • Объединенные данные шести проспективных рандомизированных исследований фазы III, в которых приняли участие 2328 мужчин в период с 2005 по 2012 гг., по сравнительной оценке эффективности агонистов ЛГРГ в сравнении с антагонистами были проанализированы для установления возможных различий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний после начала приема агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в сравнении с применением антагонистов ЛГРГ (дегареликса**)
    • В сравнении с агонистами ЛГРГ применение антагониста ЛГРГ дегареликса** приводило к уменьшению числа сердечно-сосудистых явлений на 56 % у пациентов с РПЖ, имевших сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе
    • Данная гипотеза была подтверждена данными проспективного рандомизированного исследования II фазы, сравнивающем агонисты и антагонисты ЛГРГ у пациентов с распространенным РПЖ, имеющих заболевания сердца в анамнезе
    • Пациенты, получавшие антагонисты ЛГРГ, имели достоверно меньше событий со стороны сердца в течение одного года терапии в сравнении с агонистами ЛГРГ
    • Исследование III фазы, PRONOUNCE, в настоящее время проходит для получения дополнительного подтверждения данных, полученных в рамках данного исследования
  • В рамках исследования CS21 дополнительно проводился анализ эффективности проводимого лечения в отношении концентраций щелочной фосфатазы
    • Исходный уровень С-ЩФ был высоким у пациентов с метастатической стадией заболевания
    • У пациентов с метастатической стадией заболевания или у пациентов с исходным уровнем ПСА ≥50 нг/мл выраженное снижение уровня С-ЩФ отмечалось при приеме дегареликса по сравнению с группой агониста ЛГРГ
    • В отличие от пациентов группы агониста ЛГРГ, у пациентов группы терапии дегареликсом низкий уровень С-ЩФ сохранялся на протяжении всего периода исследования

• У пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией рекомендуется применение антагонистов ЛГРГ (дегареликс**) УДД 1УУР B

• Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ, для снижения риска возникновения эффекта «вспышки» рекомендуется начальная краткосрочная терапия антиандрогенами (АТХ G03HB Антиандрогены и эстрогены) УДД 1УУР A
• У пациентов со стадией заболевания М1 терапия только с применением антиандрогенов (в монорежиме) не рекомендуется УДД 1УУР A

• У пациентов со стадией М1 с наличием симптомов рекомендуется немедленная системная андрогендепривационная терапия, направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника) УДД 1УУР A
• У пациентов со стадией М1 без симптомов опухоли рекомендуется немедленная андрогендепривационная системная терапия, направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до развития симптомов болезни и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания УДД 1УУР A

Комбинированная терапия

Полная блокада андрогенов (максимальная андрогеновая блокада – МАБ)

• В крупном рандомизированном исследовании, включившем 1286 пациентов с M1b, не установлено различия между хирургической кастрацией с флутамидом или без него
• Однако при применении других антиандрогенов или методов кастрации результаты различались, а в систематических обзорах было показано, что МАБ с применением нестероидных антиандрогенов обеспечивает небольшое преимущество в выживаемости (<5 %) по сравнению с монотерапией (хирургическая кастрация или применение агонистов ЛГРГ) после пяти лет проводимой терапии, в то же время, это минимальное преимущество в небольшой подгруппе пациентов должно быть взвешено относительно увеличения частоты побочных эффектов, связанных с долгосрочным применением нестероидных антиандрогенов

Андрогендепривационная терапия в комбинации с другими препаратами

• Комбинация с абиратерона ацетатом**#
  • В двух крупных рандомизированных исследованиях (STAMPEDE, LATITUDE) изучали добавление к АДТ #абиратерона** (1000 мг в сутки) с преднизоном (5 мг в сутки) у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ)
    • Основная цель данных исследований состояла в улучшении ОВ
    • Оба исследования продемонстрировали достоверное улучшение ОВ, однако в исследовании LATITUDE с ОР 0,62 (0,51–0,76) только в подгруппе пациентов с большим объемом метастатического поражения
    • Значения ОР в исследовании STAMPEDE были очень сходны с 0,63 (0,52–0,76) в общей популяции пациентов
    • Все дополнительные цели, такие как ВБП, время до радиологического прогрессирования, время до появления боли или время до начала химиотерапии, имели положительное значение с преимуществом в группе комбинированной терапии
    • Статистически достоверных различий количества, связанных с лечением случаев смерти не наблюдалось при применении комбинации АДТ с #абиратероном** и преднизоном по сравнению с АДТ [ОР: 1,37 (0,82–2,29)]
    • Тем не менее, вдвое большее количество пациентов прекратили терапию досрочно по причине токсичности в подгруппах, получавших комбинацию в исследовании STAMPEDE (20 %), по сравнению с исследованием LATITUDE (12 %)
    • На основании этих данных #абиратерон** в комбинации с преднизоном в сочетании с АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ

• У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, предлагают АДТ в комбинации с #абиратероном** 1000 мг в сутки за один прием натощак ежедневно до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в сочетании с преднизоном 5 мг в сутки УДД 1УУР A

Андрогендепривационная терапия в комбинации с химиотерапией

• Проведено 3 крупных рандомизированных исследования
  • Во всех проводили сравнение только кастрационной ГТ, как стандартом терапии, с подгруппой пациентов, получавших АДТ в комбинации с доцетакселом** (75 мг/м2, 1 раз в три недели, химиотерапию начинали не позднее трех месяцев от начала ГТ, длительность проводимой терапии – 6 курсов, сопутствующее применение преднизолона не являлось обязательным)
  • Основной целью во всех трех исследованиях явилась оценка ОВ
  • В исследование GETUG 15 включены пациенты с метастатическим РПЖ, выявленным первично или при прогрессии заболевания после проведенного радикального лечения
    • Пациентов стратифицировали на основании предшествующего лечения и групп риска
    • В исследовании CHAARTED применялись те же критерии включения и пациенты были стратифицированы с учетом объема метастатического поражения; большой объем определялся по наличию висцеральных метастазов или четырех и более костных метастазов по крайней мере с одним очагом вне позвоночника или костей таза
  • STAMPEDE ‒ это многоступенчатое исследование с несколькими группами, в котором референтная группа (кастрационная гормональная монотерапия) включала 1184 пациентов
    • Одной из экспериментальных групп явилась подгруппа с применением доцетаксела** в комбинации с АДТ (n = 593), другой ‒ подгруппа доцетаксела** в комбинации с золендроновой кислотой** (n = 593)
    • В исследование включены пациенты либо с M1, либо с N1, либо при наличии двух из следующих трех критериев: T3/4, ПСА >40 нг/мл, либо группа ISUP 4–5
    • Также включены пациенты с рецидивами после местного лечения, если они соответствовали одному из следующих критериев: PSA >4 нг/мл с ВУПСА <6 месяцев или ПСА >20 нг/мл, N1 или M1
    • Относительно объема метастатического поражения (большой/малый объем) стратификация не применялась
  • Гематологическая токсичность являлась одним из наиболее частых проявлений побочных явлений терапии доцетакселом во всех данных исследованиях
  • Нейтропения 3–4 степени наблюдалась у 12–15 % пациентов, фебрильная нейтропения 3–4 степени у 6–12 %
  • Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) статистически значимо снижало риск развития фебрильной нейтропении
  • Первичное и вторичное профилактическое лечение с применением ГКСФ должно осуществляться в соответствии с имеющимися руководствами

• На основании этих данных доцетаксел** в комбинации с кастрационной АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии у пациентов с впервые выявленным метастатическим РПЖ, при условии, что они соответствуют критериям приема препарата
• Доцетаксел** применяют в стандартной дозе 75 мг/м2 в комбинации со стероидами в качестве премедикации
• Проведение постоянной терапии кортикостероидами не является обязательным
• Всего рекомендуется провести 6 курсов химиотерапии доцетакселом** в дозе 75 мг/м2 в комбинации с АДТ
• Таким образом, стандартом лечения пациентов с впервые выявленным метастатическим или рецидивным гормон-чувствительным РПЖ является комбинированная терапия с применением кастрации и назначением абиратерона ацетата** в сочетании с преднизолоном или доцетакселом**
• Преимущество в выживаемости для обоих препаратов оказалось сходным
• Также не отмечено никакого значимого преимущества ОВ для каждого из препаратов, указанных в недавно опубликованном метаанализе
• Оба метода имеют различающиеся и препарат-специфичные побочные эффекты, что требует проведения тщательного мониторинга побочных эффектов во время лечения
• Таким образом, выбор терапии будет зависеть от предпочтений пациента, характерных побочных эффектов, доступности препаратов и их стоимости

• Пациентам, у которых РПЖ манифестирует в стадии М1 и у которых нет противопоказаний к терапии доцетакселом**, рекомендуется кастрация в комбинации с химиотерапией (доцетаксел**) – 6 курсов терапии в дозе 75 мг/м2 в комбинации с АДТ. Затем – проведение только АДТУДД 1УУР B

Комбинация с апалутамидом**

• В крупном рандомизированном исследовании фазы III TITAN оценивались выживаемость без прогрессии (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) как первичные конечные точки у пациентов метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ), которые получали лечение апалутамидом** в сочетании с АДТ по сравнению с плацебо с АДТ
  • В исследовании было продемонстрировано значимое улучшение показателей ВБП (медиана ВБП не достигнута в группе апалутамида** по сравнению с 22,1 месяца в группе плацебо [ОР для прогрессии или смерти 0,48; 95 % ДИ: 0,39–0,60, p <0,0001]) и ОВ (медиана ОВ не достигнута в обоих группах [ОР для смерти 0,67, 95 % ДИ: 0,51–0,89, p <0,0053)
  • Токсичность терапии с применением нового класса препаратов была минимальной

• У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, рекомендуют АДТ в комбинации с апалутамидом** 240 мг раз в день перорально до прогрессии или развития непереносимой токсичностиУДД 2УУР A

Комбинация с энзалутамидом**

• В двух крупных рандомизированных исследованиях (ENZAMET, ARCHES) изучали добавление к АДТ энзалутамида** (160 мг в сутки) у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ)
  • В рандомизированном исследовании 3 фазы ENZAMET сравнивалась терапия энзалутамидом** в комбинации с АДТ с монотерапией АДТ у 1125 пациентов с мГЧРПЖ
  • Пациенты были стратифицированы по объему метастатического поражения, раннему применению доцетаксела, использованию остеомодифицирующих агентов и по количеству баллов по шкале оценки сопутствующей патологии
  • При первом промежуточном анализе с медианой наблюдения 34 мес была достигнута первичная цель исследования ENZAMET в виде увеличения ОВ пациентов с мГЧРПЖ в группе раннего назначения энзалутамида** в комбинации с АДТ (ОР = 0,67; 95 % ДИ: 0,52–0,86; р = 0,002)
  • Все дополнительные цели, такие как ВБП с оценкой по уровню ПСА и клиническому прогрессированию, имели положительное значение с преимуществом в группе комбинированной терапии с энзалутамидом**
  • В рандомизированное исследование 3 фазы ARCHES включили 1150 пациентов с мГЧРПЖ вне зависимости от факторов прогноза течения заболевания
  • Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группу комбинации АДТ и энзалутамида** и в группу АДТ + плацебо
  • Пациентов стратифицировали по наличию или отсутствию в анамнезе химиотерапии доцетакселом (не было, 1–5 циклов и 6 циклов) и по объему метастатического поражения (большой и малый объем)
  • При медиане наблюдения 14,4 мес была достигнута первичная цель исследования ARCHES в виде увеличения рВБП у пациентов с мГЧРПЖ в группе назначения энзалутамида** в комбинации с АДТ со снижением риска прогрессирования или смерти на 61 % (ОР = 0,39; 95 % ДИ: 0,30–0,50; р <0,001)
  • Профиль безопасности энзалутамида** соответствовал полученным ранее данным в исследованиях с участием пациентов с мКРРПЖ
  • Нежелательные явления, связанные с приемом энзалутамида** в данных исследованиях, включали усталость, судороги и гипертензию
• На основании этих данных энзалутамид** в комбинации с АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ

• У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, показано АДТ в комбинации с энзалутамидом**. Лечение проводят с применением стандартной дозировки препарата 160 мг/сут до прогрессии или развития непереносимой токсичностиУДД 2УУР A

Локальное лечение первичной опухоли при впервые выявленном метастатическом заболевании

• Роль местного лечения, в частности применения ЛТ локально на предстательную железу, у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным заболеванием впервые продемонстрирована в исследовании HORRAD
  • В исследование включено 432 пациента с метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на подгруппу терапии с применением только АДТ и подгруппу АДТ в комбинации с ДЛТ на зону предстательной железы
  • ОВ в подгруппах значимо не различалась (ОР: 0,9 (0,7–1,14); медиана времени до биохимического прогрессирования (рост ПСА) была значимо большей в группе ЛТ + АДТ (ОР: 0,78 (0,63–0,97)
  • В исследование STAMPEDE включили 2061 пациента с гормон-чувствительным РПЖ, которых рандомизировали в сравниваемые группы только АДТ и АДТ в комбинации с ДЛТ на зону предстательной железы
  • В данном исследовании было подтверждено, что проведение лучевой терапии не повлияло на улучшение ОВ у пациентов общей выборки
  • Однако после получения результатов исследования CHAARTED, пациентов распределили по категориям в зависимости от объема поражения
  • В подгруппу небольшого объема метастатического поражения вошли 819 пациентов, в подгруппе большого объема – 1120 пациентов
  • В подгруппе малого объема поражения отмечено значимое преимущество комбинированного лечения (ГТ + ДЛТ предстательной железы) в виде увеличения показателей ОВ
  • В связи с этим, применение ЛТ предстательной железы следует рассматривать у пациентов с небольшим объемом метастатического поражения
  • Пока остается неясным, могут ли эти данные быть экстраполированы на РПЭ как метод местного лечения у больных с малым объемом метастатического поражения

Метастаз-направленная терапия

• У пациентов при рецидивах после местного лечения, чтобы отсрочить системное лечение, было предложено проведение таргетной терапии метастазов
  • Проведено одно рандомизированное исследование II фазы у пациентов с олиго-метастатическим РПЖ (наличие ≤3 метастатических очагов)
  • В исследование включено 62 пациентов; около половины из них имели метастазы только в лимфоузлах
  • Исследование показало, что выживаемость без АДТ была большей в подгруппе пациентов, получавших местное лечение по поводу олиго-метастазов по сравнению с подгруппой наблюдения
  • В настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие улучшение ОВ
  • В систематическом обзоре подчеркивается, что в настоящее время этот подход пока нужно рассматривать в качестве экспериментального

Рекомендации по терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ

• Немедленная системная терапияУДД 3УУР A
  • Пациентам со стадией М1 с наличием симптомов
    • Направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника)

• Применение антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) УДД 2УУР B
  • В особенности у пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией

• Хирургическое вмешательство и/или местная лучевая терапия УДД 3УУР B
  • Пациентам со стадией М1 и первыми признаками развивающихся осложнений, таких как сдавление спинного мозга или патологические переломы
    • Для устранения симптомов болезни

• Немедленная системная терапияУДД 1УУР A
  • Пациентам стадии М1 с наличием симптомов заболевания
    • Направленная на устранение симптомов, улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания
• Немедленная системная терапияУДД 1УУР A
  • Пациентам стадии М1 без симптомов опухоли
    • Направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания

• Предлагают начальную краткосрочную терапию антиандрогенами УДД 1УУР A
  • Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ
    • Для снижения риска возникновения эффекта «вспышки»

• Монотерапия антиандрогенами не рекомендуется УДД 2УУР A
  • У пациентов со стадией заболевания М1

• АДТ в комбинации с химиотерапией УДД 1УУР A
  • Пациентам с РПЖ со стадией М1, у которых нет противопоказаний к терапии доцетакселом**
    • Доцетаксел 75 мг/м2, 1 день в 21-дневный курс, до 6 курсов доцетаксела**

• АДТ в комбинации с одним из перечисленных препаратов: в алфавитном порядке: #абиратерон ** в сочетании с преднизоном, апалутамидом или энзалутамидом**УДД 1УУР A
  • Пациентам с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения

• АДТ в сочетании с лучевой терапией предстательной железы УДД 2УУР B
  • Пациентам с РПЖ со стадией М1, у которых имеется малый объем метастатического поражения, определенный по критериям CHAARTED,

• Не показано применение АДТ в комбинации с каким-либо местным лечением (лучевая терапия/хирургическое вмешательство) вне клинических исследований (за исключением контроля симптомов) УДД 4УУР C
  • Пациентам со стадией М1 и большим объемом метастатического поражения

• Только АДТ в сочетании с терапией антиандрогеном или без него УДД 5УУР C
  • Пациентам, не желающим рассматривать АДТ в сочетании с терапией доцетакселом**, абиратерона ацетатом**# в комбинации с преднизолоном, апалутамидом**, энзалутамидом** или с лучевой терапией на зону предстательной железы или не подходящих для вышеуказанного лечения

• У пациентов со стадией M1 при хорошем ответе на лечение необходимо проводить наблюдение каждые 3–6 месяцевУДД 5УУР C
  • Оно должно включать как минимум сбор анамнеза заболевания, ПРИ, определение уровня ПСА, часто с дополнительным определением уровня гемоглобина, креатинина и щелочной фосфатазы
  • Также необходимо определять уровень тестостерона, особенно в течение первого года

• Интермиттирующее лечение УДД 1УУР A
  • Только хорошо мотивированным пациентам со стадией М1 с выраженным ответом уровня ПСА после периода индукции

Лечение кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ)

Определение кастрационно-резистентного РПЖ

• Уровень тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в сочетании с
  • Биохимическим прогрессированием
    • 3 последовательных повышения уровня ПСА с разницей в 1 неделю
    • С увеличением на 50 % в двух измерениях от надира
    • При уровне ПСА >2,0 нг/мл
  • Или рентгенологическим прогрессированием
    • Появление новых очагов: два и более новых очагов в костной ткани или очаг в мягких тканях согласно критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях)
    • Только симптоматическое прогрессирование должно быть поставлено под сомнение и подвергнуто дальнейшему исследованию Этого недостаточно для диагностики КРРПЖ

Неметастатический кастрационно-резистентный РПЖ

• Частое определение уровня ПСА у пациентов с РПЖ при проведении лечения с применением АДТ привело к более раннему выявлению биохимического прогрессирования
• Приблизительно у одной трети из этих пациентов в течение двух лет возникнут костные метастазы, диагностируемые при сканировании костей
• У пациентов с развитием КРРПЖ и не определяемыми с использованием сканирования костей и КТ отдаленными метастазами исходный уровень значения ПСА, скорость нарастания ПСА и время удвоения (ВУ) ПСА были связаны с показателями выживаемости до развития первого костного метастаза и ОВ
  • Эти факторы могут быть использованы при принятии решения о том, какие пациенты должны получать терапию для предотвращения развития метастатического заболевания

• В двух крупных рандомизированных исследованиях фазы III: PROSPER и SPARTAN – оценивалась безметастатическая выживаемость (ВБМ – выживаемость до появления отдаленных метастазов) как первичная конечная точка у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ, M0), которые получали лечение энзалутамидом** (PROSPER) по сравнению с плацебо или апалутамидом** (SPARTAN) по сравнению с плацебо соответственно
  • Статус M0 устанавливали с помощью КТ и сканирования костей
  • В исследования были включены только пациенты с высоким риском развития метастазов с непродолжительным ВУ ПСА (≤10 месяцев)
  • В обоих исследованиях продемонстрировано значимое улучшение показателей ВБМ (PROSPER: медиана ВБМ составила 36,6 месяца в группе энзалутамида** по сравнению с 14,7 месяца в группе плацебо [ОР для метастазов или смерти 0,29; 95 % ДИ: 0,24–0,35, p <0,001]; SPARTAN: медиана ВБМ составила 40,5 месяца в группе апалутамида** по сравнению с 16,2 месяца в группе плацебо [ОР для метастазов или смерти 0,28, 95 % ДИ: 0,23–0,35, p <0,001])
  • Время до симптоматического прогрессирования было достоверно выше при применении энзалутамида** (ОР 0,58; 95 % ДИ: 0,46–0,72, p <0,0001) и апалутамида** по сравнению с плацебо (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,32–0,63, p <0,001)
  • Токсичность терапии с применением нового класса препаратов была минимальной

• Мониторинг ПСА раз в 3 месяца УДД 4УУР C
  • У мужчин при проведении АДТ
    • Для выявления биохимического прогрессирования до развития метастатической болезни

• ВУ ПСА использовать при принятии решения о терапии пациентов с нмКРРПЖУДД 4УУР C

• Назначение апалутамида** или энзалутамида** в комбинации с АДТ УДД 2УУР A
  • Пациентам с нмКРРПЖ высокого риска (ВУ ПСА ≤10 месяцев)

Метастатический кастрационно-резистентный РПЖ

• Стандартная андрогендепривационная терапия у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ
  • В итоге, несмотря на кастрацию, у пациентов с РПЖ будут определяться признаки прогрессирования заболевания
  • В двух исследованиях показано только минимальное преимущество выживаемости у пациентов, продолжавших применение аналогов ЛГРГ во время терапии второй и третьей линии
  • Однако, в отсутствие проспективных данных, незначительное потенциальное преимущество продолжения АДТ превосходит минимальный риск лечения
  • Кроме того, во всех рандомизированных исследованиях продолжалось применение андрогенной супрессии во всех последующих курсах лечения, по этой причине кастрационную терапию, направленную на снижение уровня эндогенного тестостерона, следует продолжить у всех пациентов с КРРПЖ

• Терапия первой линии метастатического кастрационно-резистентного РПЖУДД 2УУР A

• • Абиратерона ацетат**
    • Абиратерон** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ в первой линии (до применения доцетаксела**)

• • Энзалутамид**
    • Энзалутамид** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов метастатическим КРРПЖ в первой линии (до применения доцетаксела**)УДД 2УУР A

• • Доцетаксел**
    • Доцетаксел** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ в первой линии, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективности инициальной АДТ и выраженным болевым синдромомУДД 1УУР A

• Терапия второй линии при мКРРПЖ

• • У всех пациентов, получающих терапию по поводу мКРРПЖ, в итоге наблюдается прогрессирование заболевания по причине развития резистентности применяемому лечению

• • При переходе на новую линию терапии рекомендуется использовать лекарственные препараты с иным механизмом действия и отсутствием перекрестной резистентности

• • Кабазитаксел**

• • • Кабазитаксел** является одним из препаратов, показанных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективной терапии доцетакселом** и выраженным болевым синдромом УДД 2УУР A

• • Радий-223**
    • Радия хлорид [223 Ra]** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включая подгруппу пациентов с наличием или отсутствием болевого синдрома (вне зависимости от выраженности болевого синдрома), костными поражениями и без висцеральных метастазов УДД 2УУР A

Применение абиратерона** после предварительного применения доцетаксела**УДД 2УУР A

• Абиратерон** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом**
  • В подгруппе пациентов с отсутствием висцеральных метастазов и минимально выраженным болевым синдромом

Применение энзатуламида** после доцетаксела**

• Энзалутамид** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом** УДД 2УУР A

Лечение мКРРПЖ после доцетаксела** и первой линии гормональной терапии

• Выбор дальнейшего лечения после применения доцетаксела** и первой линии гормональной терапии (абиратероном** или энзалутамидом**) при мКРРПЖ остается открытым
• Приемлемыми вариантами являются применение радия хлорида [223 Ra]** либо второй линии химиотерапии (кабазитаксел**)
• В целом, как ожидается, последующие курсы лечения у пациентов сплошной выборки будут иметь меньшее преимущество, чем при более раннем применении, а также имеются доказательства перекрестной резистентности между энзалутамидом** и абиратероном**

Олапариб**

• Олапариб** рекомендован для монотерапии мКРРПЖ с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинацииУДД 2УУР B
  • У пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами (абиратероном** или энзалутамидом**)

• #Пемброзилумаб** рекомендуется для применения у пациентов при некомплементарном дефиците репарации, независимо от происхождения опухоли, включая также РПЖ, в следующем режиме дозирования УДД 4УУР C
  • В дозе 200 мг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности

Мониторинг лечения

• Исходные оценки должны включать
  • Анамнез
  • Клиническое обследование
  • Исходные анализы крови (ПСА, ОАК, показатели функции почек, печеночные пробы, ЩФ)
  • Остеосцинтиграфия
  • КТ грудной клетки, брюшной полости и таза
• Применение холина или ПСМА-ПЭТ/КТ при прогрессировании КРРПЖ полностью не изучено и, вероятнее всего, не представляет существенной пользы, как у пациентов с биохимическим рецидивом или у пациентов, ранее не получавших ГТ
• Использование только уровня ПСА в мониторинге заболевания у пациентов с мКРРПЖ не является достаточно надежным, так как висцеральные метастазы могут развиваться у мужчин без повышения уровня ПСА
• При проведении оценки течения заболевания рекомендуется
  • Комбинация сцинтиграфии костей и КТ-сканирования
  • Измерение уровня ПСА
  • Оценка клинического статуса пациента

• Не так давно большинство экспертов на консенсусе предложили регулярно пересматривать и повторять анализы крови один раз в два-три месяца, сцинтиграфию костей и КТ-сканирование по крайней мере один раз в шесть месяцев, даже при отсутствии клинических показаний
  • Это отражает тот факт, что все препараты с доказанным преимуществом ОВ имеют потенциальную токсичность и значительную стоимость, а при отсутствии объективного преимущества лечение пациентов должно быть скорректировано
  • Большинство экспертов подчеркивают, что терапия не должна быть прекращена только на основании биохимического прогрессирования (рост ПСА)
  • Вместо этого для прекращения терапии должны выполняться по крайней мере два из трех критериев (биохимическое прогрессирование (рост ПСА), рентгенологическое прогрессирование и клиническое ухудшение)
• В исследовательских целях, в обновленных рекомендациях PCWG3 больше внимания уделено важности документирования прогрессирования со стороны имеющихся очагов поражения и введена концепция «больше нет клинического преимущества» ‒ для того, чтобы подчеркнуть различие между первым доказательством прогрессирования и клинической потребностью в прекращении или изменении терапии
  • По всей видимости, данные рекомендации также подходят для клинической практики вне исследований

Последовательность терапии и ее продолжительность

• Сроки изменения лечения при мКРРПЖ остаются предметом дебатов, хотя имеются четкие рекомендации о незамедлительном начале или изменении лечения у пациентов с симптоматическим прогрессированием метастатического заболевания
• Несмотря на увеличение количества эффективных методов лечения, по-прежнему отсутствуют данные прямого сравнения, а также оценки последовательности применения доступных препаратов
• Таким образом, пока остается неясным, как осуществить выбор терапии «второй линии»
• В отсутствие других данных, в качестве приоритета последовательности лечения были использованы критерии включения из регистрационных исследований
• Для стратификации пациентов была использована шкала ECOG (оценка функционального статуса)
  • В целом пациенты с ECOG 0–1 лучше переносят лечение и имеют большее преимущество, чем пациенты с ECOG ≥2
• Тем не менее, важно, чтобы решения о лечении принимались индивидуально
  • В особенности это относится к случаям, когда симптомы, связанные с прогрессированием заболевания, определяются статусом по шкале ECOG
  • В таких случаях может быть целесообразным использование активных препаратов, продлевающих жизнь, чтобы установить, улучшит ли лечение функциональный статус пациента

Симптоматическое лечение при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ

• КРРПЖ обычно является инвалидизирующим заболеванием, часто поражающим пожилых мужчин
• Необходим мультидисциплинарный подход с привлечением урологов, химиотерапевтов, радиационных онкологов, медсестер, психологов и социальных работников
• При рассмотрении вопроса о дополнительном системном лечении, включая лечение боли, запоров, анорексии, тошноты, слабости и депрессии, необходимо учитывать важнейшие вопросы паллиативного лечения
• Применение радиофармпрепаратов, основанных на бета-излучающих радионуклидах (самарий, 153Sm оксабифор, стронция хлорид [89Sr]) может быть показано в качестве средства длительного и стойкого подавления болевого синдрома, снижения потребности в анальгетиках и улучшения качества жизни УДД 5УУР C
  • Влияние данных препаратов на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в рандомизированных исследованиях не изучено
  • Методика проведения радионуклидной терапии при метастазах в кости с болевым синдромом изложена в рекомендациях
  • Отечественные принципы радионуклидной терапии при метастазах в кости бета-излучающими радиофармпрепаратами соответствуют международным рекомендациям

Осложнения по причине наличия костных метастазов

• У большинства пациентов с мКРРПЖ костные метастазы сопровождаются выраженным болевым синдромом
• ДЛТ обладает высокой эффективностью даже в однократной фракции
• Проведение однократной инфузии бисфосфоната третьего поколения может быть рассмотрено при отсутствии ЛТ
• Распространенные осложнения из-за наличия костных метастазов включают переломы позвоночника со сдавлением спинного мозга и патологические переломы
• Вертебропластика может быть эффективным методом лечения перелома позвоночника, независимо от его происхождения, оказывая положительное влияние как на боль, так и на качество жизни
• Тем не менее, по-прежнему важно рекомендовать проведение стандартных паллиативных хирургических вмешательств, которые могут быть эффективными при лечении остеобластических метастазов
• Сдавление спинного мозга является неотложным состоянием
• Оно должно быть диагностировано как можно раньше, а пациентов следует обучить распознаванию характерных признаков
• При подозрении на данное состояние необходимо как можно скорее назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ позвоночника
• Следует запланировать консультацию врача-нейрохирурга или врача-травматолога-ортопеда и обсудить возможность проведения декомпрессии с последующей ДЛТ
• В противном случае методом выбора является ДЛТ с системной терапией или без нее

Предупреждение развития нежелательных явлений, связанных с костными метастазами

• Применение бисфосфонатов

• • Применение золедроновой кислоты** при мКРРПЖ в профилактике развития костных осложнений изучали в период, когда не было действенной противоопухолевой терапии, но применение доцетаксела** было доступно

• • • В исследование включено 643 пациента с КРРПЖ с костными метастазами, которых рандомизировали в группу получавших золедроновую кислоту** в дозе 4 мг или 8 мг один раз в три недели в течение пятнадцати последующих месяцев, или плацебо

• • • Доза 8 мг не демонстрировала явных преимуществ и в связи с плохой переносимостью была уменьшена до 4 мг

• • • Через 15 и 24 месяца последующего наблюдения у пациентов, получавших золедроновую кислоту** в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо отмечено меньше костных осложнений (44 % по сравнению с 33 %, p = 0,021) и, в частности, меньше патологических переломов (13,1 % по сравнению с 22,1 %, p = 0,015)

• • • Кроме того, в группе золедроновой кислоты** отмечалось удлинение времени до первого костного осложнения

• • • Ни в одном из проспективных исследований с бисфосфонатами не показано преимущества в выживаемости

• Ингибиторы лиганда RANK

• • Деносумаб** ‒ человеческое моноклональное антитело к RANK-лиганду (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В), ключевого медиатора образования, функции и жизнедеятельности остеокластов

• • У пациентов с КРРПЖ с отсутствием отдаленных метастазов на фоне терапии данным препаратом в дозировке 60 мг отмечалось увеличение выживаемости без костных метастазов по сравнению с группой плацебо (медиана преимущества: 4,2 месяца, ОР: 0,85, p = 0,028)

• • Тем не менее, это преимущество не отразилось на различии ОВ (43,9 по сравнению с 44,8 месяца, соответственно), и деносумаб** не был одобрен ни FDA, ни EMA для этого показания

• • Однако деносумаб** 60 мг показал преимущество в лечении потери минеральной плотности костной ткани на фоне андроген-депривационной терапии по сравнению с плацебо, значительно снижая риск вертебральных переломов, и зарегистрирован по данному показанию в РФ и EMA и FDA

• • В исследовании III фазы оценивали эффективность и безопасность деносумаба 120 мг** (n = 950) по сравнению с золедроновой кислотой** (n = 951) у пациентов с мКРРПЖ

• • • Деносумаб** превосходит золедроновую кислоту** по времени развития или профилактики костных осложнений, определяемому по времени до развития первого осложнения (патологический перелом, облучение или операция на костях, или компрессия спинного мозга), 20,7 по сравнению с 17,1 месяца, соответственно (ОР: 0,82, p = 0,008)

• • • Тем не менее, эти результаты не отразились на преимуществе в выживаемости и при недавней ретроспективной повторной оценке конечных точек, однако деносумаб** продемонстрировал аналогичные результаты по преимуществу по сравнению с золедроновой кислотой при сравнении частоты развития симптоматических явлений со стороны костной системы как первого, так и последующих

• Для предотвращения осложнений со стороны костной системы пациентам с мКРРПЖ с костными метастазами рекомендуется применение остео-модифицирующих агентов (золедроновая кислота** или деносумаб**) УДД 2УУР A
  • Постоянно должна учитываться потенциальная токсичность бисфосфонатов и ингибиторов диганда RANK (например, остеонекроз нижней челюсти) (до 5 % при M0 КРРПЖ и до 8,2 % при мКРРПЖ, соответственно)
    • Перед началом терапии пациентам необходимо проходить стоматологическое обследование, риск некроза челюсти повышается при некоторых факторах риска, включая наличие травмы в анамнезе, операции на зубах или наличие одонтогенной инфекции
    • Кроме того, риск остеонекроза челюсти возрастал при увеличении длительности применения препарата

• Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с раком предстательной железы с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи»
• Помимо симптоматической лекарственной терапии возможно применение паллиативной лучевой терапии на метастатические очаги в костях с целью купирования болевого синдрома УДД 3УУР B

• Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов, больных раком предстательной железы, соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–502–511)
  •  https://rosoncoweb.ru/standarts/RUS-SCO/2018/2018-35.pdf
• Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (коллектив авторов: Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., СемиглазоваТ.Ю. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–512–520)
  • https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf

• Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–521–530)
  • https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf
• Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (коллектив Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–531–544)
  • https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf

• Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–545–563)
  • https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf
• Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (коллектив авторов: Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С., Манзюк Л.В., Орлова Р.В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–564–574)
  • https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf
• Принципы нутритивной поддержки у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических пациентов» (коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–575–583)
  • https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf

• Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–591–6030)
  • https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf
• Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов» (коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–604–609)
  • https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf

• Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (Буйденок Ю. В. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–610–616)
  • https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf

• Особенности питания являются фактором риска развития РПЖ
  • Риск развития заболевания повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения
  • Многие работы посвящены анализу связи РПЖ с алиментарными факторами и лекарственными препаратами

Влияние алиментарных факторов и лекарственных препаратов на риск развития РПЖ

• Какие-либо изменения в привычном рационе пациентов нецелесообразны, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний или купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого)