Саркоидоз

• Саркоидоз

• • Это системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся гранулём, мультисистемным поражением различных органов и активацией Т-клеток в месте гранулёматозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов
  • Это мультисистемное заболевание неизвестной природы, которое обычно поражает людей молодого и среднего возраста и часто проявляется двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, легочной инфильтрацией, поражениями глаз и кожи Международное определение
    • Поражены также могут быть печень, селезенка, лимфатические узлы, слюнные железы, сердце, нервная система, мышцы, кости и другие органы
    • Часто наблюдаемыми иммунологическими признаками являются угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа и повышенный иммунный ответ Th1 в очагах заболевания
    • Могут также быть обнаружены циркулирующие иммунные комплексы, а также признаки гиперактивности В-клеток

Факторы риска и потенциальные этиологические факторы

• Решающую роль в развитии заболевания играет воздействия факторов окружающей среды на генетически предрасположенный организм
  • Исследования геномных ассоциаций выявили наследственные факторы, влияющие на вероятность развития саркоидоза и на многообразие его клинических проявлений
  • Гены-кандидаты однонуклеотидного полиморфизма восприимчивости к саркоидозу в генах, связанными с иммунным ответом
    • HLA I и II класса
    • Интерлейкины (IL1A, IL12B, IL18)
    • BTNL2
    • CCDC88B
    • CCR2
    • CCR5
    • MST1
    • MST1R
    • IFN-γ
    • XAF1
    • SLC11A2 
    • TNFα
  • Повышенный риск развития саркоидоза связывают с однонуклеотидным полиморфизмом в генах с разными функциями
    • ANXA11
    • BAG2
    • RAB23
    • BEND6
    • CFTR
    • FAM117B
    • KCNK4
    • KIAA1586
    • NOTCH4
    • OS9
    • PRDX5
    • RAGE
    • RAS23
    • SCGB1A1
    • VEGFA 
    • ZNF415
  • С клиническими проявлениями саркоидоза связывают 
    • Аллели HLA (-DRB1, -DPB2 и -DQA2), ZNF184, ADCY3, LRR16A
    • При синдроме Лёфгрена определяются мутации в генах CC10, MMP9, FCGR3A
    • Однонуклеотидный полиморфизм в гене NOD2 — с развитием саркоидоза в детском возрасте 
• Вероятные внешние факторы развития саркоидоза 
  • Присутствие ряда бактерий — микобактерий туберкулёза с изменёнными свойствами (ревертантов), которые при этом не вызывают развитие туберкулёза 
  • Пропионовокислых бактерий (Propionibacteriumacnes, Propionibacteriumgranulosum) 
  • Возбудителя Лаймской болезни Borreliaburgdorferi 
  • Другие патогены изучаются
• Факторы развития саркоидной реакции или саркоидоза – применение интерферонов и индукторов интерфероногенеза
  • Интерфероны – иммуномодуляторы, используемые при различных заболеваниях, включая 
    • Инфекцию вирусом гепатита С
    • Рассеянный склероз (РС) 
    • Опухолевые заболевания 
    • В России для лечения простудных и вирусных заболеваниях 
    • Применение таргетной биологической терапии может сопровождаться развитием саркоидных гранулём
• Возникновению саркоидоза предшествовали стрессовые события Смерть близкого, развод, проблемы на работе и другие

Патогенез

Образование эпителиоидноклеточных неказеифицирующихся гранулём

• В патогенез саркоидоза вовлечены как врожденная и адаптивная иммунные системы
  • Из врожденной иммунной системы важную роль в патогенезе саркоидоза играют 
    • NOD-подобные рецепторы 
    • Toll-подобные рецепторы
    • Клеточные факторы: дендритные клетки и макрофаги, лимфоциты T хелперы 1 (Th1), Th17, регуляторные T (Treg) клетки и В-клетки адаптивной иммунной системы

Регуляция Т-клеток цитокинами. На рисунке изображены цитокиновые пути, регулирующие дифференцировку Т-клеток в эффекторные линии с фенотипами Th1, Th2, Th9 и Th17. Они, в свою очередь, опосредуют различные функции в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. Источник: Daniel A Culver. Pathology and pathogenesis of sarcoidosis. Feb 18, 2025

• Саркоидоз – полигенное, многофакторное заболевание, при котором различные гены изменяют иммунные реакции на специфические антигенные стимулы 
  • Наблюдается возникновение иммунологического парадокса: признаки локального воспаления с участием Т-хелперов 1-го типа, сосуществуют с периферической анергией, индуцированной Т-регуляторными клетками
• Отличительная черта активного саркоидоза – преобладающая экспрессия интерферона-гамма в пораженных органах при участии активных цитокинов: IL-2, IL-12 и фактора некроза опухоли-альфа
  • Типичная для саркоидоза клональная амплификация CD4þ T-клеток свидетельствует о том, что развитию заболевания способствует некий патогенный антиген
  • Развивающийся Т-клеточный альвеолит CD4þ служит биомаркером, отражающим усиление или снижение активности заболевания
  • Иммунная реакция продолжается даже после того, как потенциальный антиген/триггер исчез 
  • Снижение активности саркоидоза обычно сочетается с редукцией выраженности альвеолита
  • В типичных случаях формируются компактные неказеифирующиеся эпителиодноклеточные гранулёмы, которые стерильны и в легких располагаются преимущественно по ходу путей лимфооттока

• • В патогенезе иммунного ответа при саркоидозе участвуют белки теплового шока человека, которые могут вызывать образование саркоидной гранулемы при воздействии как инфекционных, так и неинфекционными факторов у генетически предрасположенных к этому индивидуумов
  • В цепи этих событий определённую роль может играть оксидативный стресс Роль оксидативного стресса показана также и при кардиосаркоидозе 

• Активированные макрофаги и клетки гранулёмы могут вырабатывать 1,25-(OH)2-D3 (кальцийтриол), что приводит к 
  • Гиперкальциемии (2-10% пациентов)
  • Гиперкальцийурии (6-30% пациентов) 
  • Мочекаменной болезни и почечной недостаточности

Нарушение функции органов и систем

• Патогенез нарушений функции лёгких при саркоидозе имеет различные механизмы
  • Бронхообструктивный синдром и повышение сопротивления может быть следствием утолщения стенок бронхов и бронхиол, либо их сдавления увеличенными лимфоузлами 
  • Рестриктивные изменения связаны с формированием лёгочного фиброза и «сотового лёгкого»
  • Достоверная связь установлена между значениями ФЖЕЛ и степенью патологических изменений по данным открытой биопсии (пневмонитом, фиброзом) 
  • Локализация гранулём в миокарде, реже – в пери-, эпи-, эндокарде, в межжелудочковой перегородке, сосочковых мышцах приводит к 
    • Нарушению ритма
    • Снижению сократимости миокарда 
    • Внезапной смерти 
  • Локализация гранулём в головном мозге, мозговых оболочках, продолговатом мозге приводит к широкому спектру неврологических нарушений — от незначительных до выраженных, которые приводят к инвалидизации пациента

Лёгочная гипертензия

• Патогенез связан с 
  • Гранулёматозной инфильтрацией легочных сосудов, в том числе капилляров и вен Приводит к развитию окклюзионной венопатии 
  • При повышенной чувствительности к вазоактивным веществам и компрессии лёгочной артерии увеличенными лимфоузлами средостения
  • В терминальной стадии саркоидоза лёгочная гипертензия связана с 
    • Гипоксической вазоконстрикцией 
    • Редукцией сосудистого русла при фиброзных изменениях

• Встречается во всём мире, поражает представителей обоего пола, всех рас и возрастов
  • В Москве по данным на 2012 год 
    • Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,8
    • Средний возраст мужчин был 42 года, женщин — 53 года
  • Распространённость – 2,85 на 100 тыс. населения с колебаниями от 8,2 до 1,8 на 100 тыс. населения по административным округам столицы
    • Среди мужчин наибольший показатель распространенности – 9,0 на 100 тыс. мужского населения, среди женщин — 7,8 на 100 тыс. женского населения
  • За период с 1998 по 2008 годы заболеваемость и распространенность СОД в Санкт-Петербурге изменялись от 2,6 до 3,9 и от 16,5 до 25,1 на 100 тыс. населения
    • Преимущественно диагностировался у женщин молодого и зрелого возраста (66%)
    • Синдром Лефгрена наблюдался у 22,0% пациентов 
  • В Омске за период с 2003 по 2011 г
    • Наблюдалось 295 пациентов саркоидозом, все диагнозы у которых были верифицированы
    • Распространённость – 24,6 на 100 тыс. населения
    • Отношение женщин к мужчинам составляло 1,95
    • I рентгенологическая ста­дия заболевания диагностирована у 10,6% пациентов, II стадия — у 75,3% пациентов, III стадия была у 9,3% пациентов, IV стадия — у 4,8% пациентов
  • Классический синдром Лефгрена (внутригрудная лимфаденопатия, узловатая эритема, артралгии, лихорадка) был отмечен в 11 (3,73%) случаях 
  • В Республике Татарстан в 2014 г
    • Распространенность – 51,35 на 100 тыс. населения
    • Заболеваемость — 2,72 на 100 тыс. населения
    • Женщины – 71,1%, были старше мужчин, преобладала рентгенологическая стадия I, синдром Лёфгрена встречался в 3 раза чаще
  • За последние 20 лет доля верифицированных случаев саркоидоза увеличилась с 29,2 до 58,2% 
  • Заболеваемость саркоидозом призывников – 1,1‰, военнослужащих по контракту – 3,5‰
    • В структуре заболевших преобладали контрактники – 81,4% 
• В США в 2013 заболеваемость и распространенность была значительно выше 
  • Среди афроамериканцев (17,8 и 141,4 на 100 тыс., соответственно) чем среди белых (8,1 и 49,8)
  • Среди испанцев (4,3 и 21,7) или лиц азиатского происхождения (3,2 и 18,9)
  • У женщин вероятность саркоидоза была в 2 раза в выше
    • При самой высокой распространенности саркоидоза среди афроамериканских женщин (178,5 на 100 тыс.населения)
  • В целом ежегодные расходы здравоохранения на саркоидоз были невысокими — медиана 18663 долларов США в год
    • Ежегодные расходы на самых дорогих 5% пациентов – 93201 долларов США в год 
• Распространенность саркоидоза высока в скандинавских странах – до 64 на 100 000 населения, в Швеции он встречался с частотой 20 на 100 000 населения
  • В Бельгии и фламандских странах саркоидоз составляет 27% среди всех интерстициальных заболеваний органов дыхания
• В Японии заболеваемость саркоидозом не высока — 1,01 на 100 тыс. населения (0,73 для мужчин и 1,28 для женщин)
  • У мужчин пик был в возрасте 20-34 года
  • У женщин второй пик заболеваемости был в возрасте 50-60 лет и был выше, чем среди молодых
  • В отличие от других стран был высок процент саркоидоза сердца — 23%
• У детей саркоидоз встречается значительно реже
  • В Дании заболеваемость составляла 0,22-0,27 на 100 тысяч детской популяции 
• Семейный саркоидоз встречается со средней частотой 9,5% (от 4,6% до 16,1%) с наибольшей частотой среди французов, афроамериканцев, голландцев и ирландцев 
  • В Республике Татарстан частота случаев семейного саркоидоза – 3,1%

D50-D89 КЛАСС III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм

• D86 Саркоидоз
  • D86.0  Саркоидоз лёгких
  • D86.1  Саркоидоз лимфатических узлов
  • D86.2  Саркоидоз лёгких с саркоидозом лимфатических узлов
  • D86.3  Саркоидоз кожи
  • D86.8  Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций
    • Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)
    • Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)
    • Саркоидозная(ый):
    • Атртропатия +(M14.8*)
    • Миокардит +(I41.8*)
    • Миозит +(M63.3*)
  • D86.9  Саркоидоз неуточнённый

В представленном проекте МКБ-11 саркоидоз относится к классу — Нарушения иммунной системы/Определенные нарушения, связанные с иммунной системой

• 4B20.0 Саркоидоз легких
• 4B20.1 Саркоидоз лимфатических узлов
• 4B20.2 Саркоидоз пищеварительной системы
• 4B20.3 Нейросаркоидоз
• 4B20.4 Окулярный саркоидоз
• 4B20.5 Кожный саркоидоз
• 4B20.Y Другой уточненный саркоидоз
• 4B20.Z Саркоидоз, неуточненный

Классификация внутригрудного саркоидоза, основанная на данных лучевого обследования

• Компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, более точно характеризует распространенность и характер патологических изменений, чем рентгенографическое исследование
  • Выявленные при КТ признаки внутригрудного саркоидоза дополняют рентгенологическую стадию болезни
  • При построении диагноза перечисляются все органы и системы, в которых были обнаружены признаки саркоидоза
  • Рентгенологическая классификация не может рассматриваться как стадийность клинического течения саркоидоза

Фенотипы (особенные варианты течения) саркоидоза

• По локализации
  • Классический, с преобладанием внутригрудных (лёгочных) поражений
  • С преобладанием внелёгочных поражений
  • Генерализованный
• По особенностям течения
  • C острым началом (синдромы Лёфгрена, Хеерфордта-Вальденстрёма и др.)
  • С изначально хроническим течением
  • Рецидив
  • Саркоидоз детей в возрасте моложе 5 лет
  • Саркоидоз, рефрактерный к лечению кортикостероидами системного действия

Варианты течения саркоидоза

• Варианты течения
  • Спонтанная регрессия
  • Регрессия в процессе лечения
  • Стабилизация состояния (спонтанная, в процессе или после терапии)
  • Прогрессирование
  • Волнообразное течение
  • Обострение
  • Рецидив
  • Фиброзирование

• Обострение – это реактивация процесса в течение года после окончания основного курса лечения, завершившегося полным исчезновением признаков активности и регрессией процесса
• Рецидив – это возобновление проявлений саркоидоза через 1 год после окончания основного курса лечения, завершившегося разрешением процесса, или после спонтанной регрессии процесса
• Прогрессирование – ухудшение клинической симптоматики, нарастание изменений в лёгких на фоне 
  • Увеличения или уменьшения размеров и количества внутригрудных ЛУ на КТ
  • Появление/усиление внелёгочных проявлений саркоидоза
  • Снижение ФЖЕЛ на 10% и более
  • Снижением DLco на 15% в течение 1 года
  • Формирование легочной гипертензии
  • Повышением уровня АПФ
  • Гиперкальцийурия и/или гиперкальциемия

Построение диагноза 

• Локализация 
  • Перечисляют органы и системы, поражение которых было диагностировано в процессе обследования
  • При признаках внутригрудного саркоидоза, выявленных на рентгенограмме органов грудной клетки, указывают рентгенологическую стадию (0-IV)
• Активность
  • 0 степень (неактивный) – бессимптомное течение, отсутствие лабораторных признаков воспаления
  • 1 степень (активный) — наличие клинико-лабораторных признаков воспаления, при наличии полной клинической картины вместо активности могут быть указаны «синдром Лёфгрена» или «синдром Хеерфордта-Вальденстрёма»
• Течение
  • Стабильное
  • Прогрессирующее
  • Регрессирующее
  • Обострение
  • Рецидив
• Осложнения
  • Функциональная недостаточность Указывается поражённый орган
  • Стойкие структурные изменения Фиброз, кальцинация, кисты и т.п
• Наличие подтверждения диагноза на клеточном или тканевом уровне

Примеры построения диагноза

• Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов и лёгких, стадия II (МКБ 10 D86.2), активный, прогрессирующее течение. Подтверждённый ВТС биопсией
• Саркоидоз генерализованный (D86.8) с поражением лёгких (стадия III), глаз, гиперкальцийурией, кожи. Активный, прогрессирующий. Подтверждён биопсией кожи

• Оригинальная версия — Саркоидоз
• Кодирование по МКБ: D86
• Год утверждения (частота пересмотра): 2025
• Пересмотр не позднее: 2027
• Возрастная категория: Взрослые, Дети
• Российское респираторное общество, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Общероссийская общественная организация Педиатрическое респираторное общество, Российское Общество Фтизиатров, Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии «Российское общество рентгенологов и радиологов»

• БАЛ – бронхо-альвеолярный лаваж
• ВАТС – видео-ассистированная торакоскопия
• ВГЛУ – внутригрудные лимфатические узлы
• ДН – дыхательная недостаточность
• ДПЗЛ – диффузные паренхиматозные заболевания легких
• КТ – компьютерная томография
• ЛГ – легочная гипертензия
• ЛУ – лимфатический узел
• МТТ – метотрексат**
• OEЛ – общая емкость легких
• ОФВ1 – объём форсированного выдоха за 1 сек
• Проба с АТР – внутрикожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным
• РКИ – рандомизированные клинические исследования
• РОФ – Российское общество фтизиатров
• РРО – Российское Респираторное общество
• СГКС – Кортикостероиды системного действия
• СОД – саркоидоз органов дыхания
• ТББ – биопсия легкого трансбронхиальная рентгенохирургическая
• ФВД – функция внешнего дыхания
• ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких
• 6-МТ – тест с 6-минутной ходьбой
• DLCO – диффузионная способность легких для монооксида углерода
• FAS – шкала оценки усталости (Fatigue Assessment Scale)
• IGRA (Interferon-Gamma Release Assays) – иммунологические тесты in vitro
• mMRC – шкала выраженности одышки (modified Medical Research Council)
• WASOG – Всемирная ассоциация по саркоидозу и другим гранулёматозам