Семейная средиземноморская лихорадка

Определение

Семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ (“периодическая болезнь”)
- Наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание (АВЗ)
- С аутосомно-рецессивным механизмом передачи
- Распространенное преимущественно среди представителей определенных этносов
- Проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки и сопровождающееся сильными болями в животе и/или грудной клетки и другой симптоматикой
- В сочетании со значительным повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, САА) в течение 12 — 72 ч

Этиология и патогенез

Ген MEFV
- Короткое плечо 16 хромосомы Состоит из 10 экзонов, регулирующих последовательность 781 аминокислотных остатков
- Наследуется по аутосомно-рецессивному типу Т.е. необходимо носительство 2 патогенных мутаций на парных хромосомах: одинаковых — гомозиготность или разных — компаунд-гетерозиготность. Реже — может развиться и у носителей одной патогенной мутации — гетерозигот (~16-34% в различных популяциях)
- Экспрессируется преимущественно в гранулоцитах
В норме MEFV кодирует пирин (или маренострин), который экспрессируется циркулирующими нейтрофилами
- Пирин — это транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию ИЛ-1 и обеспечивает снижение воспалительного ответа: ингибирует активацию и хемотаксис нейтрофилов
Мутация MEFV → синтез дефектного пирина → триггеры воспалительного ответа (которые в норме контролируются интактным пирином) не супрессируются (т.к. пирин дефектный) → спонтанные эпизоды преимущественно нейтрофильного воспаления в брюшной полости (и в др. местах)
- В 80% — это мутация М694V (обычно в 10 экзоне гена, реже — в экзонах 2, 3, 5, 9): замена метионина на валин. Она ассоциирована с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза
- Известно 244 варианта мутаций гена MEFV. Примерно у 10% пациентов с достоверным диагнозом ССЛ мутации гена MEFV вообще не обнаруживаются
- Наиболее распространенные мутации: p.M680I, p.M694V, p.M694I, pK695R, pV726A, pA744S и pR761H. Мутации различаются по экспрессивности (патогенности)
  - Наиболее патогенная (тяжелое течение и высокий риск неблагоприятного исхода) — мутация p.M694V Ряд мутаций имеет неопределенное значение. Гомозиготность по наиболее распространенной в европейском регионе мутации p.E148Q может встречаться как у пациентов с клинически явной ССЛ, так и у здоровых индивидуумов

Эпидемиология

ССЛ — самое распространенное в мире моногенное АВЗ
В мире зарегистрировано >100 тыс пациентов с ССЛ
Наиболее часто встречается среди 4 этносов:
- Евреи-сефарды (неашкеназские/североафриканские евреи), арабы, турки, армяне Частота носительства мутантных аллелей в этих популяциях = 1:5-1:16, 1:56, 1:5 и 1:7, соответственно
- Реже другие этносы: народы Закавказья (азербайджанцы, грузины) и Северного Кавказа, народы Южной Европы (итальянцы, греки, испанцы и др.), народы Балканского полуострова Описаны случаи ССЛ у японцев, аборигенного населения Индии, цыган, русских и др. народов
  - Поэтому этнический фактор не является определяющим в постановке диагноза

МКБ

E85.0 — Наследственный семейный амилоидоз без невропатии/Семейная средиземноморская лихорадка

Классификация

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных АВЗ CСЛ представлена в рубрике «периодические рецидивирующие лихорадки»
Общепринятой классификации заболевания нет. В большинстве стран используются различные критерии установления диагноза ССЛ

Критерии установления диагноза

Для установления диагноза семейная средиземноморская лихорадка разработаны несколько вариантов диагностических критериев

Диагностические критерии ССЛ (Тель-Хашомер)

Большие критерии	Малые критерии
Эпизоды лихорадки + серозит (перитонит, плеврит, синовит)	Рецидивирующие атаки лихорадки
АА-амилоидоз при отсутствии другого предрасполагающего к нему заболевания	Рожеподобная эритема на коже
Терапевтический ответ на колхицин	Наличие ССЛ среди родственников первой линии родства
1. Определенный диагноз ССЛ требует наличия 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев 2. Вероятный диагноз требует наличия 1 большого и 1 малого критерия

Турецкие педиатрические критерии ССЛ

Критерий	Определение
Лихорадка	Температура в аксиллярной области 38,0оС, продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов
Боли в животе	Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов
Боли в грудной клетке	Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов
Артрит	Продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов, олигоартрит
Наличие пациентов с ССЛ в семье
Для постановки диагноза необходимо наличие 2 из 5 критериев

Клинические диагностические/классификационные критерии ССЛ (EUROFEVER)

Наличие признака	Баллы
Продолжительность эпизодов <2 дней	9
Боль в грудной клетке	13
Абдоминальная боль	9
Принадлежность к этносам Восточного Средиземноморья*	22
Принадлежность к этносам Северного Средиземноморья**	7
Отсутствие признака	Баллы
Афтозный стоматит	9
Уртикарная сыпь	15
Увеличение шейных лимфоузлов	10
Продолжительность эпизодов >6 дней	13
Пограничное значение (cut-off)	> 60
Этносы Восточного Средиземноморья: турки, армяне, неашкеназские евреи, арабы *Этносы Северного Средиземноморья: итальянцы, испанцы, греки

Оцениваемые клинические признаки должны быть связаны с типичной атакой ССЛ (применение данных критериев возможно только после исключения интеркуррентных инфекций и коморбидных заболеваний)
Критерии оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза ССЛ является сумма ≥60 баллам

Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для ССЛ при наличии молекулярно-генетического исследования

Наличие подтверждающего генотипа* гена MEFV и минимум одного из следующих критериев:

Длительность эпизодов – 1-3 дня
Артрит
Боли в грудной клетке
Боли в животе

ИЛИ наличие неподтверждающего генотипа†‡ гена MEFV и по меньшей мере 2 из следующих критериев:

Длительность эпизодов – 1-3 дня
Артрит
Боли в грудной клетке
Боли в животе

Пациент с ↑ острофазовых показателей воспаления (СОЭ / СРБ / САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями атаки при тщательном исключении маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и др. врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не <6 мес может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой
*Патогенные или вероятно патогенные варианты:
- Гетерозиготные при аутосомно-доминантном типе наследования болезни
- Гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе — при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни)
†Варианты неопределенной клинической значимости (VUS): доброкачественные или вероятно доброкачественные варианты исключаются
‡Компаунд гетерозиготные варианты в трансположении в случае выявления одного патогенного варианта гена MEFV и одного варианта неопределенной клинической значимости, или биаллельный вариант неопределенной клинической значимости (VUS), или гетерозигота в случае выявления одного патогенного варианта гена MEF

Клинические классификационные критерии ССЛ Eurofever/PRINTO

Не менее 6 из 9 критериев:

Наличие

Принадлежность к Восточному Средиземноморскому этносу
Длительность эпизодов 1-3 дня
Боли в грудной клетке
Боли в животе
Артрит

Отсутствие

Афтозного стоматита
Уртикарной сыпи
Макуло-папулезной сыпи
Болезненных лимфатических узлов

*Данные критерии м.б. использованы в качестве возможного инструмента для направления пациента с подозрением на ССЛ для проведения молекулярно-генетического анализа или в качестве критериев классификации в случае, если проведение генетического тестирования невозможно.В РФ используется классификация, разработанная Арутюняном В.М., и Акопяном Г.С.

Классификация ССЛ (Проблемная комиссия Ереванского ГМУ им. М.Гераци)

По клинической форме:

Абдоминальная форма
Торакальная форма
Смешанная форма

По дополнительным клиническим проявлениям:

Почечный синдром
Суставной синдром
Неврологический синдром
Эндокринопатический синдром
Кожный синдром

По течению:

Частые приступы (≥2 р/мес)
Приступы умеренной частоты
Редкие приступы (≥2 р/мес)

По активности процесса:

Стадия обострения
Относительная ремиссия
Ремиссия (отсутствие приступов в течение 1 года)

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Алгоритмы действий врача

Медицинская реабилитация

Профилактика и ДН

Организация медицинской помощи

Критерии оценки качества

О рекомендации

О рекомендации

Разработчик клинической рекомендации

Ассоциация медицинских генетиков
Ассоциация детских ревматологов

Год утверждения: 2023

Пересмотр не позднее: 2025

→ Литература

Литература

Eldad Ben Chetrit, David S Pisetsky. Management of familial Mediterranean fever. In: Law K, ed. UpToDate. Wolters Kluwer. Accessed July 15, 2025. https://www.uptodate.com/contents/management-of-familial-mediterranean-fever