Серповидно-клеточные нарушения

Определение

Серповидно-клеточная болезнь (СКБ)
- Группа состояний, обусловленных наличием специфических мутаций в гене, приводящих к изменению физико-химических свойств гемоглобина

Этиология и патогенез

Мутации приводят к изменению физико-химических свойств гемоглобина, за счет этого эритроциты меняют свою форму на серповидную

Источник — https://habr.com/ru/articles/181850/?mobile=no

Серповидные эритроциты окклюзируют микроциркуляторное русло, это повреждает сосуды и приводит к инфарктам органов, болевым кризам

Источник — https://unclinic.ru/gemoglobinopatija-anomalnye-varianty-gemoglobina/

При СКБ одновременно протекает два патологических процесса
- Гемолиз приводит к анемии и функциональному дефициту оксида азота, что приводит к повреждению эндотелия сосудов, развитию пролиферативной эндотелиопатии и таких осложнений как легочная гипертензия, приапизм и инсульт Приапизм — болезненная эрекция полового члена
- Вазо-окклюзия вызывает острую и хроническую ишемию тканей, что проявляется острой болью (болевой криз) и вызывает повреждение органов

Эпидемиология

По данным ВОЗ в мире болеют СКБ >4 миллионов человек
Около 80% пациентов СКБ – африканцы
Для Российской Федерации СКБ – редкое заболевание, немногочисленные случаи встречаются в пограничных с республикой Азербайджан областях
В среднем пациенты доживают до 30-40 лет

МКБ

D57 – Серповидно-клеточные нарушения
D57.0 – Серповидно-клеточная анемия с кризом (HbSS болезнь с кризом)
D57.1 – Серповидно-клеточная анемия без криза
D57.2 – Двойные гетерозиготные серповидно-клеточные нарушения (болезнь HbSC, HbSD, HbSE, серповидно-клеточная бета-талассемия и др.)
D57.3 – Носительство признака серповидно-клеточности
D57.8 – Другие серповидно-клеточные нарушения

Классификация

СКБ подразделяется
- Серповидно-клеточная анемия с кризом
- Серповидно-клеточная анемия без криза
- Серповидно-клеточные нарушения с кризом
- Серповидно-клеточные нарушения без криза
- Серповидно-клеточная бета-талассемия с кризом
- Серповидно-клеточная бета-талассемия без криза

Клиническая картина

Бледность кожи и слизистых оболочек, легкая иктеричность, появляются в возрасте 3-6 мес. и со временем усиливаются
Спленомегалия Спленомегалия — увеличение размеров селезенки
Гепатомегалия Гепатомегалия — увеличение размеров печени
Болевой синдром (Болевые кризы) любой локализации и интенсивности из-за вазо-окклюзии
Субфебрилитет/фебрильная лихорадка у пациентов старше 1 года
Отставание в развитии
Основные причины смертности и инвалидизации
- Инсульты (ишемический/геморрагический)
- Острый грудной синдром (ОГС) вследствие инфекции, инфаркта легкого или их комбинации ОГС – остро возникшее заболевание, характеризующееся лихорадкой (выше 38,5 С) и респираторными симптомами (укорочение дыхания, тахипноэ, шумное дыхание, хрипы, ослабление дыхания) + на КТ ОГК свежие инфильтративные изменения в легких
- Фульминантный сепсис (молниеносный, быстро развивающийся)
- Секвестрация в селезенке (развивается в результате задержки эритроцитов в селезенке с последующим стремительным снижения гемоглобина Hb на 20 г/л относительно исходного уровня)
  - Может возникнуть в любом возрасте, наиболее часто с 3 мес. до 5 лет
  - Провоцируется вирусной или бактериальной инфекцией
  - Обычные клинические проявления – внезапная слабость, бледность, тахикардия, тахипноэ и увеличение живота
Другие причины инвалидизации
- Поражение селезенки и печени за счет секвестрации
- Поражение почек

- Поражение глаз на фоне вазо-окклюзии сосудов сетчатки
- Приапизм (стойкая самопроизвольная болезненная эрекция)
- Аваскулярный некроз Аваскулярный некроз – ишемический некроз фрагмента кости, т.е. некроз из-за недостаточности кровоснабжения
- Остеомиелит (особенно крупных суставов)
- Трофические язвы нижних конечностей (как правило двусторонние, локализованы в области лодыжек)
- Патологии сердечно-сосудистой системы (чаще всего кардиомегалия и артериальная гипертензия)
Причины боли в животе (правый верхний квадрант) и изменения печеночных показателей в биохимическом анализе крови

Билома

Фокальная нодулярная гиперплазия печени у детей

Грибковое поражение печени

Стеноз печеночной артерии

Инфаркт/абсцесс печени

Тромбоз печеночной вены

Ишемия мезентерик/толстокишечная

Панкреатит

Периаппендикулярный абсцесс

Около толстокишечный абцесс

Инфаркт/абсцесс легкого

Тромбоз почечной вены

Осложнения беременности у женщин, пациентов СКБ

Со стороны матери	Встречаемость	Со стороны плода	Встречаемость
Преэклампсия	14	Выкидыш	6
Эклампсия	1	Мертворожденные	1
Пиелонефрит	< 1	Задержка внутриутробного развития (< 10 персентиля)	21
Предлежание плаценты	1	Недоношенность (< 37 недель)	27
Разрыв мембраны	6
Преждевременные роды	9
Острая анемия (снижение Hb на 30% ниже исходного)	3
Материнская смертность	0,45

Диагностика

Критерии диагностики
- Клиника + данные лабораторных исследований, позволяющих выявить аномальный гемоглобин и/или поломки глобиновых генов

→ Жалобы и анамнез

Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога сбор анамнеза и жалоб
Основная жалоба – частые эпизоды боли различной интенсивности и локализации, сопровождающиеся повышением температуры, бледность кожи и слизистых, в раннем возрасте головные боли с неврологическими проявлениями, энурез, нарушение зрения, одышка, желтуха
Сбор анамнеза включает расспрос о возрасте появления первых симптомов заболевания, наличие в семье детей или взрослых с аналогичными проявлениями
При осмотре необходимо документировать
- Клинические проявления СКБ на момент осмотра, какие и какой степени тяжести эпизоды были до этого
- Наличие/отсутствие головных болей, приапизма, болей в животе, ночного энуреза, каких-либо неврологических проявлений, которые могли бы свидетельствовать о возможном инсульте Ночной энурез — периодическое недержание мочи во время ночного сна
- Выполняются ли рекомендации по пенициллинопрофилактике
- Соблюдаются ли рекомендации по вакцинопрофилактике, как переносились вакцинации
- Как купируют боль и лихорадку дома
- Как часто пропускает ребенок школу и по какой причине
- Тесты для оценки когнитивных функций, успеваемость в школе
- Какие физические упражнения выполняются ребенком, посещают ли спортивные секции
- Планируются ли поездки и куда

→ Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога визуальное исследование, пальпация и перкуссия, оценка нутритивного статуса
- Оценка общего физического состояния
- Рост и масса тела
- Наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте
- Нутритивный статус для оценки степени тяжести состояния пациента
- Степень выраженности бледности, желтухи
- Размеры печени и селезенки
- Наличие шума в сердца
- Артериальное давление

→ Лабораторная диагностика

Источник — https://en.wikipedia.org/wiki/File:Sickle_Cell_Blood_Smear.JPG

Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ при каждом посещении врача-гематолога ОАК развернутый + просмотр мазка крови для оценки состояния пациента и для анализа аномалий эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
Всем пациентам с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ каждые 3-6 месяцев Биохимический анализ крови
- Общий белок, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза
- Общий билирубин
- Креатинин
- Мочевина
- АЛАТ
- АСАТ
- ЛДГ
- ЩФ
Всем пациентам с подозрением на СКБ выполнение следующих исследований для выявления аномального гемоглобина
- Гипоксическая проба на обнаружение серповидно-клеточных эритроцитов (только у детей старше 2 лет)
- Выявление типов гемоглобина
- Количественная оценка соотношения типов гемоглобина
Всем пациентам с подозрением на СКБ выявление точечных мутаций в гене глобина и протяженных делеций альфа-глобинового локуса
- Для выявления генетических аномалий, приведших к развитию СКБ

Источник — https://bastiani.biology.utah.edu/courses/3230/DB%20Lecture/Lectures/StemCells.html

→ Инструментальная диагностика

Всем пациентам с СКБ ежегодно показано дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока для раннего выявления инсульта
- При скорости кровотока по средней мозговой артерии менее 170 см/сек исследование повторяется через 1 год
- При скорости кровотока 170-199 см/сек повторить исследование через 1-4 месяца
- При сохранении результата и при возрасте пациента старше 10 лет необходимо проведение МРТ (детям до 10 летнего возраста для проведения МРТ будет требоваться анестезиологическое пособие)
Всем пациентам с СКБ с 2-летнего возраста при невозможности проведения дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и при выявлении отклонений от нормальных значений скорости кровотока по магистральным сосудам головы — МРТ головного мозга с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография интракраниальных сосудов
- Для выявления церебро-васкулярных нарушений

Источник — https://dzen.ru/a/Y3Uw2c-LtiQAg2yP

Всем пациентам с подозрением на СКБ — МРТ костной ткани или при невозможности проведения МРТ ультразвуковое исследование костей
- Для выявления остеонекроза и аномалий костей и суставов

Источник — https://radiopaedia.org/images/141065?case_id=7651

Пациентам с СКБ с малыми субарахноидальными кровоизлияниями выполнение церебральной ангиографии
- Для выявления аневризмы или артериовенозной мальформации для возможного хирургического вмешательства
- Для пациентов детского возраста необходимо анестезиологическое пособие для ее выполнения

Источник — https://fsd.multiurok.ru/html/2018/12/19/s_5c1a968d1564d/1032139_3.jpeg

Всем пациентам с СКБ, получающим регулярные трансфузии эритроцитной взвеси — МРТ сердца и печени в специальной программе (режим Т2)
- Для диагностики перегрузки железом

→ Иная диагностика

Всем пациентам с СКБ, начиная с раннего возраста, ежегодный осмотр врачом-офтальмологом (измерение внутриглазного давления, офтальмоскопия и флюоресцентная ангиография глаза)
- Для диагностики офтальмологических осложнений
- Пациенты с СКБ при травме глаза или периорбитальной области должны быть немедленно осмотрены врачом-офтальмологом, т.к. они имеют высокий риск потери зрения от повышения внутриглазного давления с кровоизлиянием в переднюю камеру (гифема)

Источник — https://ru.pinterest.com/pin/pin-de-pollinkamalinka-en—835488168383819328/

Лечение

Цель
- Обеспечить нормальный рост и развитие ребенка
- Сохранить трудоспособность в подростковом и взрослом возрасте
- Обеспечить хорошее качество жизни пациента

→ Консервативная терапия

Всем пациентам с СКБ
Старше 2 лет
При наличии тяжелых болевых кризов, требующих госпитализации (3 и более раз в год)

При наличии эпизодов острого грудного синдрома (2 и более раз в год)
- Гидроксикарбамид внутрь 15-35 мг/кг/сут (округляя в большую сторону до целой капсулы) ежедневно постоянно
  - Критерии гематологического ответа
  - Полный – Hb >100 г/л, отсутствие болевых кризов и других осложнений
  - Частичный – Hb 85-100 г/л, отсутствие значимых болевых кризов и других осложнений
  - Отсутствие ответа – Hb <85 г/л, частые болевые кризы различной интенсивности, могут быть и другие осложнения

Гидроксикарбамид экскретируется почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек необходимо более внимательно мониторировать дозировку препарата
Пациенты, получающие гидроксикарбамид, должны использовать адекватную контрацепцию
- В случае принятия решения о рождении ребенка гидроксикарбамид должен быть отменен за 1 и более месяц до зачатия ребенка
- Используются пероральные гормональные контрацептивы или парентеральные (внутримышечные) гормональные контрацептивы системного применения – гестагены (Медроксипрогестер), барьерная контрацепция
- Использование внутриматочных контрацептивов не показано в связи с высоким риском развития тяжелых осложнений, связанных с СКБ

→ Трансфузионная терапия донорскими эритроцитами

Пациентам с СКБ простая малообъемная трансфузия эритроцитарной взвеси (<7 мл RBC/кг, целевой Hb 100-110 г/л) в следующих клинических ситуациях
- Острый грудной синдром
- Нарушение функции любого органа
- Секвестрация в селезенке или печени
- Сепсис или малярия
- Рефрактерный болевой вазо-окклюзивный криз
- Острая анемия с клиническими проявлениями анемического синдрома
- Предоперационная подготовка
Пациентам с СКБ объемная трансфузия эритроцитной взвеси (концентрация HbS в крови пациента не должна превышать 30%, целевой Hb 120-130 г/л) в следующих клинических ситуациях
- Инсульт
- Недавняя полная потеря слуха
- Тромбоз центральной артерии сетчатки
- Подготовка к обширным хирургическим вмешательствам
- Острый рефрактерный приапизм
Пациентам с СКБ хронические регулярные трансфузии эритроцитной взвеси по индивидуальному подбору с лейкодеплецией (концентрация HbS в крови пациента не должна превышать 30%, целевой Hb 120-130 г/л) в следующих клинических ситуациях
- Церебральная васкулопатия
- Повторный тяжелый острый грудной синдром и/или тяжелый болевой криз
- Хроническая органная недостаточность (почки, сердце, легкие, печень)
- Легочная гипертензия
- Тяжелая задержка роста
- 3-й триместр беременности
- Психоз
- Тяжелая хроническая анемия, не отвечающая на терапию гидроксикарбамидом
Пациентам с СКБ при развитии синдрома гипергемолиза (осложнение трансфузионной терапии)
- Пульс-терапия метилпреднизолоном
- Детям 15 мг/кг в день, взрослым 500-1000 мг/сут
- Внутривенно, капельно
- 3-5 дней
- В сочетании с иммуноглобулином человека нормальным, дозировка 2 г/кг в/в, разделенная на 3-5 дней
Пациентам с СКБ старше 2 лет после 10-15 трансфузий индивидуально подобранной лейкоредуцированной эритроцитной взвеси при развитии хронической посттрансфузионной перегрузки железом (ферритин сыворотки 1000 мкг/л и более)
- Хелаторная терапия деферазироксом
- Лекарственная форма — таблетка диспергируемая, начальная доза 30 мг/кг/сут внутрь ежедневно
- Далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки
- Лекарственная форма — таблетка, покрытая пленочной оболочкой, начальная доза 7-24 мг/кг/сут внутрь ежедневно
- Далее с шагом 3,5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки
  - Хелаторная терапия считается адекватной при сохранении ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л
  - Отмена хелаторной терапии при достижении концентрации ферритина сыворотки 600 мкг/л
- При проведении хелаторной терапии необходимо выполнять
  - Исследование уровня железа сыворотки крови, железосвязывающей способности сыворотки, насыщение трансферрина железом (НТЖ), ферритин — каждые 3 мес. при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес.
  - Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала хелаторной терапии, ежемесячно – в первые 3 месяца, на этапе подбора дозы, затем через 3 мес., далее каждые 6-12 мес.
  - Общий анализ мочи еженедельно при подборе дозы, далее ежемесячно
  - МРТ в режиме Т2 для оценки перегрузки железом печени и миокарда 1 раз в год

→ Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Пациентам с СКБ моложе 17 лет при наличии родственного HLA-совместимого донора и при развитии одного из осложнений СКБ (инсульт или МРТ признаки инсульта без клинических проявлений, церебральная васкулопатия со снижением когнитивной функции, тяжелый или повторный острый грудной синдром, хроническая дыхательная недостаточность 1-2 ст., 3 и более болевых криза, требовавших госпитализации, в год в течение последних 3-4 лет)
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
  - Выживаемость 80-92%
  - Смертность 5-10% от РТПХ (Реакция «трансплантат против хозяина»)
Пациентам с СКБ не показана ТГСК, если
- Индекс Карновского <70%

Шкала Карновского

100 – Состояние нормальное, жалоб нет
90 – Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания

80 – Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания
70 – Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе

60 – Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей
50 – Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании

40 – Инвалид, нуждается в специальной помощи, в том числе медицинской
30 – Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает

20 – Тяжелый пациент. Необходимы госпитализация и активное лечение
10 – Умирающий

0 – Смерть

- Портальный фиброз средней или выраженной степени
- Нарушение клубочковой функции почек средней или тяжелой степени
- Выраженное нарушение интеллекта
- Множественный эпифизарный аваскулярный некроз
- Хроническая дыхательная недостаточность 3-4 ст.
- Кардиомиопатия
- ВИЧ инфекция
- Донор — пациент с гемоглобинопатией

→ Хирургическое лечение

Пациентам с СКБ с подтвержденной аневризмой или артериовенозной мальформацией
- Иссечение аневризмы или удаление артериовенозной мальформации
Пациентам с СКБ с отслойкой сетчатки или обширным кровоизлиянием в стекловидное тело
- Витреоэктомия
Пациентам с СКБ с окклюзией центральной артерии сетчатки
- Экстренное (не позднее 1 часа от момента возникновения) вмешательство – оксигенотерапия в комбинации с быстрым снижением внутриглазного давления (хирургически и терапевтически)
Пациентам с СКБ с потерей зрения вследствие кровоизлияния или отслойки сетчатки
- Экстренное (не позднее 48 часов от момента возникновения) хирургическое вмешательство
Пациентам с СКБ, при развитии желчекаменной болезни
- Лапароскопическая холецистэктомия с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией

→ Профилактика осложнений СКБ

У пациентов с СКБ при развитии лихорадки неясного генеза
- Госпитализация в случае подъема температуры выше 38,5°С
- Базовое обследование
  - ОАК
  - ОАМ
  - КТ ОГК (при невозможности прицельная рентгенография органов грудной клетки)
  - Кислотно-основное состояние, газы крови
  - Микробиологическое исследование крови на стерильность
  - Микробиологическое исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы
  - Микробиологическое исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева
- Незамедлительное (до готовности результатов обследования) назначение антибактериальных препаратов системного действия парентерально в случае наличия у ребенка симптомов интоксикации и/или лихорадки выше 40,0°С, либо детям без симптомов интоксикации с температурой ниже 40,0°С в следующих клинических ситуациях
  - Изменение sO2 или инфильтративные изменения на рентгенограмме органов грудной клетки
  - Лейкоцитов более 30х10*9/л или менее 5х10*9/л
  - Тромбоцитов менее 100х10*9/л
  - Гемоглобин менее 50 г/л
  - Сепсис в анамнезе
- Спинномозговая пункция с микробиологическим исследованием спинномозговой жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы при наличии симптомов интоксикации с менингеальными симптомами
- Дети могут получать лечение в дневном стационаре, если
  - Нет интоксикации при температуре менее 40°С
  - Никогда не было сепсиса
  - КТ органов грудной клетки или кислотно-основное состояние и газы крови без патологии
  - Пограничное количество лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина
- Дети могут быть отпущены под амбулаторное наблюдение после назначения парентеральной антибактериальной терапии активной против Streptococcus pneumonia и Hemophilus influenzae (например, цефтриаксон 75 мг/кг/сут) при условии
  - Дети клинически стабильные в течение 3 часов после введения препарата
  - Эндемичный в регионе Streptococcus pneumonia чувствителен к назначенному препарату
  - Родители обучены наблюдению за пациентом СКБ и четко выполняют рекомендации врача
  - Назначенное в дневном стационаре лечение будет продолжено по месту жительства в амбулаторном режиме
- Бактериемия должна быть пролечена парентерально в течение 7 дней, терапия детей с менингитом не менее 14 дней
Всем пациентам с СКБ регулярная санация очагов инфекции (зубная полость, миндалины, аденоиды, придаточные пазухи носа, мочевыводящая система)
Пациентам с СКБ с повышением концентрации гомоцистеина в крови назначение препаратов группы «фолиевая кислота и ее производные»
- Для коррекции концентрации гомоцистеина
Всем пациентам с СКБ витамин D и его аналоги – колекальциферол из расчета 500 МЕ/сут с 4-х недель жизни до подросткового возраста и 3000 МЕ/сут для взрослых пациентов, достаточное пребывание пациента на солнце и адекватное содержание кальция в рационе питания
- Для профилактики дефицита витамина D
Пациентам с СКБ при отсутствии признаков пубертата у девочек в возрасте 14 лет и у мальчиков в возрасте 14,5 лет прием врача-эндокринолога первичный
- Для решения вопроса о необходимости гормонозаместительной терапии
Всем пациентам с СКБ с приапизмом инъекции лейпрорелина (аналог гонадотропин-рилизинг гормона, который угнетает гипоталамо-тестикулярную связь и продукцию тестостерона) 7,5 мг в/м, длительная терапия гидроксикарбамидом внутрь в режиме 15-35 мг/кг/сут (округляя в большую сторону до целой капсулы) ежедневно постоянно
- Для предотвращения повторных эпизодов приапизма

→ Профилактика поражений ЦНС

Пациентам с СКБ с повышением скорости кровотока по средней мозговой артерии до 200 см/сек проведение регулярных трансфузий эритроцитной взвеси
- Для предупреждения развития ишемического инсульта

Детям с СКБ с гиперкоагуляцией проведение антикоагулянтной терапии варфарином
- Для профилактики венозных тромбозов и эмболий

Пациентам с СКБ, перенесшим инфаркт/ишемию мозга, проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Для предотвращения повторных атак

Взрослым пациентам с СКБ проведение профилактики и лечения ишемического инсульта по соответствующим клиническим рекомендациям
Взрослым пациентам с СКБ с транзиторной ишемической атакой (ТИА) проведение профилактики ишемического инсульта антитромботическими средствами или варфарином
Препараты для вторичной профилактики инсульта у взрослых пациентов СКБ

Событие	Рекомендованная терапия	Возможная терапия
ТИА (атеротромбоз)	Ацетилсалициловая кислота (ASA) 50-300 мг/сут	Дипиридамол (200 мг х 2 раза в сутки) в сочетании с ASA 25 мг/сутки Клопидогрел 75 мг/сут ASA 50-300 мг/сут
ТИА (атеротромбоз) + непереносимость ASA; ТИА, возникшая на терапии ASA	Дипиридамол (200 мг х 2 раза в сутки) в сочетании с ASA 25 мг/сутки	Варфарин (целевое МНО 2,0-3,0) ASA 50-300 мг/сут
ТИА (кардиоэмболия)	Варфарин (целевое МНО 2,5, диапазон 2,0-3,0)	ASA 50-325 мг/сут (если варфарин противопоказан)

Взрослым пациентам с СКБ проведение вторичной профилактики ишемического инсульта ацетилсалициловой кислотой или варфарином

Алгоритмы действий врача

Алгоритм диагностики и лечения СКБ

Алгоритм оценки интенсивности и характера боли у пациентов с СКБ

Медицинская реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с СКБ не разработано
- Пациенты вне зависимости от возраста и терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься физической культурой и спортом
- Пациенты, перенесшие инсульт, особенно повторный, будут нуждаться в социальной реабилитации
- Пациентам с СКБ полезно заниматься физкультурой и спортом, НО необходимо помнить о сохранения тепла после интенсивных физических занятий ребенка
  - Укрыть/одеть в теплое для предотвращения переохлаждения
  - Не стоит плавать в прохладной/холодной воде
  - Контролировать прием ребенком достаточного количества жидкости для предотвращения дегидратации и развития криза

Профилактика и ДН

Всем пациентам с СКБ пожизненное наблюдение врача-гематолога и врача-педиатра/врача-терапевта с привлечением при необходимости других специалистов
- Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице

Исследования	Проводимая терапия
	Гидроксикарбамид	Заместительная терапия эритроцитной взвесью без/с хелаторной терапией
Осмотр специалистами
Врач-гематолог	Начало терапии – 1 раз в месяц для оценки эффективности и безопасности лечения Последующее наблюдение – 1 раз в 3 месяца	1 раз в месяц
Врач-офтальмолог	Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога и исследование сред глаза в проходящем свете, офтальмоскопия – 1 раз в 12 мес.
Врач-кардиолог, врач-детский кардиолог	Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-детского кардиолога 1 раз в 12 мес.
Врач-эндокринолог, врач детский-эндокринолог
Врач-невролог
Инструментальные исследования
Дуплексное сканирование интракраниальных отделов брахиоцефальных артерий	1 раз в 12 мес. если выявлено минимальное изменение, то каждые 4 мес. если выявлено ускорение кровотока по средней мозговой артерии, то повторить через 2-4 недели
МРТ головного мозга с контрастированием или МР-ангиография интракраниальных сосудов	1 раз в год при невозможности проведения дуплексного исследования кровотока по интракраниальным артериям и при выявлении повышения скорости кровотока по средней мозговой артерии >200 см/сек
Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ)	1 раз в год, при выявлении патологии чаще
ЭХО-КГ	1 раз в год, при выявлении патологии чаще
Холтеровское мониторирование сердечного ритма	Не требуется	Для пациентов старше 2 лет в случае сохранения концентрации ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах – 1 раз в год
Мониторирование суточного артериального давления	1 раз в год	Для пациентов в случае сохранения концентрации ферритина сыворотки более 1000 мкг/л в двух последовательных анализах – 1 раз в год
МРТ в режиме Т2 печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза для оценки накопления железа в них	Не требуется	Для пациентов 5-ти лет и старше 1 раз в год
УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и почек	1 раз в год	1 раз в 6 мес.
ARFI- Эластометрия печени, Эластография поджелудочной железы	Не требуется	Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков	1 раз в год	Не требуется
Лабораторные исследования
Общий (клинический) анализ крови с подсчетом числа ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы	каждые 4 недели до завершения подбора дозы, далее 1 раз в 3 месяца	1 раз в месяц
Исследование уровня фетального гемоглобина в крови	Каждые 6 мес. в возрасте 6-24 мес.; 1 раз в год в возрасте >24 мес.	Только перед оперативным вмешательством, для контроля заменного (обменного) переливания эритроцитной взвеси
Общий (клинический) анализ мочи	1 раз в месяц
анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня мочевины, креатинина, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, глюкозы, калия, натрия, мочевой кислоты в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы)	1 раз в 12 мес.	1 раз в 1 месяц при подборе дозы хелатора, далее 1 раз в 3 месяца
Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)	1 раз в 12 мес.	Каждые 6-12 месяцев при проведении хелаторной терапии
Исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина в крови	1 раз в 6-12 месяцев	До начала хелаторной терапии 1 раз в 6-12 месяцев; при подборе дозы хелатора каждые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев
Пульсоксиметрия	1 раз в 6 мес. для пациентов старше 1 года
Антиэритроцитарные антитела (непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) и прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса))	Не требуется	Перед каждой трансфузией эритроцитной взвеси
Определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор), определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител	Не требуется	1 раз в год
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови	Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови
Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови
Исследование уровня пролактина в крови
Исследование уровня общего кортизола в крови
Исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I в крови	Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год
Исследование уровня остеокальцина в крови	Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Исследования уровня бета-изомеризированного С-концевого телопептида коллагена 1 типа (ß-сross laps) в крови
Исследование уровня общего кальция в крови
Исследование уровня ионизированного кальция в крови
Исследование уровня неорганического фосфора в крови
Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови	Не требуется	Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год

Всем пациентам с СКБ вакцинация против пневмококковой инфекции на первом году жизни
- Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная, начиная с 2 лет (24-27 мес.) и далее каждые 5 лет
Всем пациентам с СКБ вакцинация против гепатита В в соответствии с национальным календарем прививок
Всем пациентам с СКБ ежегодная вакцинация против гриппа
Всем пациентам с СКБ вакцинация против COVID-19 (безопасна и эффективна, как и у здоровых)
Рекомендуемый график вакцинопрофилактики пациентов с СКБ

Вакцина	Возраст введения
Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная	3 мес.
Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридная	4 мес.
Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридная	5 мес.
Вакцина для профилактики вирусного гепатита B + Вакцина для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b конъюгированная + Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридная	12 мес.
Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита + Вакцина для профилактики вирусного гепатита B + Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции полисахаридная, конъюгированная, адсорбированная	13 мес.
Вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша ацеллюлярная, полиомиелита инактивированная и инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b, конъюгированная+ Вакцина для профилактики вирусного гепатита B	18 мес.
Вакцина для профилактики полиомиелита + Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций	2 года
Вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша	6 лет
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций	7 лет
Вакцина для профилактики вирусного гепатита В, дифтерии и столбняка	11 лет
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций	12 лет
Вакцина против дифтерии, столбняка + Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций	17 лет
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]	Ежегодно, начиная с 6 мес.
Вакцинация против COVID-19	По эпидемиологическим показаниям, начиная с 5 лет

Всем детям раннего возраста с СКБ, начиная с 2 мес., прием пенициллинов, чувствительных к бета-лактамазам (Бензатин бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаин) 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели или эритромицин 20 мг/кг/сут в два приема
Пациенты СКБ вне зависимости от возраста нуждаются в гиперкалорийной диете (потому что у данных пациентов отмечается низкий нутритивный статус)
Всем пациентам с СКБ старше 4 лет и до 18 добавлять в рацион питания цинка сульфат (повышает темпы физического развития и снижает инфекционные эпизоды)

Организация медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию
- Плановая госпитализация в дневной стационар (стационар кратковременного лечения)
  - Проведение трансфузий эритроцитной взвеси
- Плановая госпитализация в стационар
  - Предоперационная подготовка
  - 3-й триместр беременности
- Экстренная госпитализация в дневной стационар
  - Болевой синдром средней и тяжелой степени (рефрактерный болевой вазо-окклюзивный криз)
- Экстренная госпитализация в стационар
  - Острый грудной синдром
  - Секвестрация в селезенке или печени
  - Сепсис или малярия
  - Острая анемия с клиническими проявлениями анемического синдрома
  - Инсульт
  - Острый рефрактерный приапизм
Показания к выписке пациента из медицинской организации
- Достижение целевого гемоглобина
- Купирование болевого синдрома и разрешение осложнения или сопутствующего заболевания

Дополнительная информация

→ Болевые кризы при СКБ

Острая и хроническая боль и осложнения СКБ

Синдром острой боли	Синдром хронической боли
Острый грудной синдром (ОГС) Холецистит Синдром рук-ног (дактилит) Болевые кризы Приапизм Синдром правого верхнего квадранта Секвестрация в селезенке	Артрит Артропатия Асептический (аваскулярный) некроз Трофические язвы нижних конечностей Компрессионный перелом позвонка

Для оценки интенсивности и характера боли используется специальный алгоритм
- Алгоритм оценки интенсивности и характера боли у пациентов с СКБ

Для оценки интенсивности боли у детей можно использовать визуальную шкалу оценки боли или другие шкалы для острой или хронической боли + ведение дневника пациента помогает в оценке боли дома
- Шкала для самооценки интенсивности боли для детей

Купирование боли у пациентов с СКБ должно проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациям

→ Транзиторная красноклеточная аплазия (ТКА)

Пациентам с глубокой ТКА трансфузии эритроцитарной взвеси
Пациентам с ТКА терапия иммуноглобулином человека нормальным в лекарственной форме «раствор для инфузий» в дозе 2 г/кг в/в, разделенной на 3-5 дней

→ Поражение глаз при СКБ

В целях диагностики пролиферативной ретинопатии у пациентов с СКБ прием врача-офтальмолога первичный с расширенным зрачком с использованием широко-полосного непрямого офтальмоскопа (щелевая лампа), оценка кровотока в сетчатке методом флюоресцентной ангиографии
Пациентам с СКБ и пролиферативной ретинопатией при двухсторонней пролиферативной ретинопатии, спонтанных кровоизлияниях, больших расширенных ветвей новых сосудов, стремительной неоваскуляризации, и когда один глаз уже серьезно пострадал от пролиферативной ретинопатии — раннее лечение с использованием диатермии, криотерапии, лазерной коагуляции
- Для регрессии неоваскуляризации ткани до развития кровотечения и отслойки сетчатки

→ Сердечно-сосудистые осложнения СКБ

Начать антигипертензивную терапию у пациентов с СКБ
- При повышении систолического АД на 20 мм рт. ст. или диастолического АД на 10 мм рт. ст.
- При АД выше 130/85 мм рт. ст., если выявлено поражение сердца, нефропатия или васкулопатия периферических сосудов
- При АД 120/75 мм рт. ст. в случае протеинурии (более 1 г/сут)
  - Ингибиторы АПФ или блокаторы кальциевых каналов особенно эффективны
  - Диуретики использовать крайне осторожно, т.к. могут спровоцировать развитие вазо-окклюзивного криза
  - Возможно использование бета-адреноблокаторов
  - Тяжелое повышение артериального давления требует исключения вторичной гипертензии

→ Острый грудной синдром (ОГС)

При развитии ОГС у пациентов с СКБ выполнить исследование кислотно-основного состояния и газов крови, рассчитывать альвеолярно-артериальный градиент кислорода и отношение РаО2/FiO2 и провести пульсоксиметрию (для оценки тяжести состояния пациента)

Пациентам с СКБ и ОГС с умеренной гипоксемией (РаО2=70-80 мм.рт.ст., sО2=92-95%) оксигенотерапия со скоростью 2 л/мин
Всем пациентам с СКБ и ОГС — контроль боли в груди и эргоспирометрия (можно предотвратить развитие гиповентиляции)
При развитии ОГС провести трансфузию эритроцитной взвеси (трансфузионная терапия начинается при первых признаках гипоксемии, РаО2 ниже 70 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом, для пациентов с хронической гипоксемией снижение РаО2 на 10% и более от базового значения)
Трансфузионная терапия не показана, если отмечена положительная динамика альвеолярно-артериального градиента кислорода при адекватном обезболивании и стимуляционной спирометрии
Внутривенное назначение антибактериальных препаратов системного действия при наличии лихорадки или тяжелой степени тяжести ОГС у пациентов с СКБ, т. к. сложно исключить бактериальную пневмонию или суперинфекцию инфаркта легкого (используют эритромицин старше 14 лет и препараты из группы других бета-лактамных антибактериальных препаратов + в комбинации всегда должен присутствовать препарат группы макролидов или фторхинолонов из-за частого присутствия атипичных микроорганизмов)
При развитии гиперреактивности бронхов назначение селективных бета-2-адреномиметиков

→ Острая секвестрация в печени

В тяжелых случаях острой секвестрации печени у пациентов с СКБ — обменное переливание эритроцитной взвеси (при простой трансфузии очень высокий риск резкого повышения вязкости крови и общего объема циркулирующей крови при разрешении секвестрационного криза), в средне тяжелых и легких случаях – симптоматическая терапия

→ Острая секвестрация в селезенке

При развитии острой секвестрации в селезенке (ОСС) у пациентов с СКБ незамедлительное начало лечения (ОСС может быть фатальным в течение первых часов), коррекция гиповолемии путем трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси
Хронические (регулярные) трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси — детям с СКБ до 2-летнего возраста
Всем пациентам СКБ старше 2 лет при развитии тяжелого ОСС проведение спленэктомии

→ Гематурия при СКБ

При развитии у пациентов с СКБ гематурии, после исключения злокачественного заболевания почек
- Постельный режим
- Контроль диуреза (выпито/выделено)
- При существенной кровопотере назначение препаратов железа или трансфузии эритроцитной взвеси
Терапия вазопрессином и его аналогами, аминокапроновой кислотой в соответствии с возрастом согласно инструкции
При длительном и жизни-угрожающем кровотечении из почки хирургическое лечение — резекция кровоточащего сегмента или односторонняя нефрэктомия

→ Ночной энурез при СКБ

Если к 6 годам у пациентов с СКБ не удалось купировать ночной энурез, то провести определение степени насыщения кислородом гемоглобина в ночное время (+ дополнительная оксигенация помещения)

→ Ведение беременности и родов при СКБ

Пациентам с СКБ, планирующим рождение ребенка, родителям ребенка с СКБ генетическое консультирование
- Для определения риска рождения больного СКБ ребенка/вероятности рождения еще одного больного СКБ ребенка в данной семье при последующих беременностях
При возникновении беременности пациенткам с СКБ — раннее обращение к врачу-акушеру-гинекологу
- Для проведения стандартного обследования с целью минимизировать обычные риски развития осложнений беременности
- Дополнительно провести
  - Оценка соотношения типов гемоглобина
  - Уровень железа сыворотки крови
  - Железосвязывающая способность сыворотки
  - Ферритин сыворотки

- В случае неосложненного течения беременности у пациентки с СКБ — воздержаться от трансфузионной терапии
- При развитии осложнений (преэклампсия, анемия с концентрацией гемоглобина ниже 90 г/л, учащение болевых эпизодов) + начиная с 20 недели у пациенток с многоплодной беременностью или с выкидышем/мертворожденными в предыдущей беременности — начать регулярные трансфузии индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси
- Не показано прерывание беременности у пациентов с СКБ на сроке более 13 недель (сопряжено с большими рисками для женщины)
Роды у пациенток с СКБ
- При необходимости операции кесарева сечения перед операцией провести трансфузию индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси
- В послеродовом периоде — заместительная трансфузия индивидуально подобранной лейкодеплетированной эритроцитной взвеси пациенткам с СКБ при большой кровопотере
- Часто послеродовый период у женщин с СКБ осложняется венозной тромбоэмболией, для ее профилактики в ранние сроки расширять двигательную активность пациенток

Критерии оценки качества

№	Критерии качества
1	Выполнены общий (клинический) анализ крови развернутый, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование уровня ретикулоцитов в крови, просмотр мазка крови пациенту с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ
2	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование общего белка в крови, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови) пациенту с подозрением на СКБ или с верифицированной СКБ каждые 3-6 месяцев
3	Выполнены исследования для выявления аномального гемоглобина пациенту с подозрением на СКБ: a. гипоксическая проба на обнаружение серповидно-клеточных эритроцитов (только у детей старше 2 лет) b. выявление типов гемоглобина c. количественная оценка соотношения типов гемоглобина
4	Выполнено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография интракраниальных сосудов пациенту с СКБ
5	Выполнено МРТ костной ткани или (при невозможности проведения МРТ) ультразвуковое исследование костей для выявления остеонекроза и аномалий костей и суставов пациентам с подозрением на СКБ
6	Проведен прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с расширенным зрачком с использованием широко-полосного непрямого офтальмоскопа (щелевая лампа) (Офтальмоскопия), оценка кровотока в сетчатке методом флюоресцентной ангиографии пациенту с СКБ

О рекомендации

Разработчик клинической рекомендации

Национальное гематологическое общество
Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы «Федерация лабораторной медицины»
Российское общество детских онкологов и гематологов

Год утверждения: 2024

Пересмотр не позднее: 2026