Талассемия

Определение

Талассемии
- Гетерогенная группа нарушений гемоглобина
  - В результате нарушенного синтеза одной или более глобиновых цепей частично или полностью угнетается синтез нормального гемоглобина
Описаны несколько типов талассемии
- Получили название в соответствие с пораженной глобиновой цепью
- Наиболее распространенные и клинически важные
  - α-
  - δβ-
  - β-талассемии

Этиология и патогенез

Нормальная молекула гемоглобина (Hb) состоит из пары симметричных димеров
- Образованные путем ассоциации одной α-глобиновой цепи с одной не α-глобиновой цепью
Все Hb человека содержат
- Две a или a-подобные (z) цепи
- Две не‑a (e, Gg, Аg, d или b) цепи
Структура гемоглобина обеспечивает
- Быстрое насыщение его кислородом в альвеолах легких
- Контролируемый транспорт кислорода в ткани
Синтез глобиновых цепей включается последовательно в процессе онтогенеза с формированием нормального гемоглобина:
- «Эмбриональный» гемоглобин
  - С 3 по 10 неделю созревания плода
  - Представляет собой тетрамеры ζ2ε2, α2ε2 и ζ2γ2
- «Фетальный» гемоглобин HbF α2γ2
  - Основной носитель кислорода у плода
- «Взрослый» гемоглобин HbA α2β2
  - Замещает HbF сразу после рождения
- Малый компонент «взрослого» гемоглобина – HbA2 α2δ2

В нормальных условиях эритроциты взрослого человека содержат приблизительно
- 98% HbA
- 2% HbA2
- Следы HbF

Синтез различных глобиновых цепей регулируется двумя генными кластерами:
- a‑глобиновый кластер расположен на верхушке короткого плеча 16 хромосомы
- b‑глобиновый кластер на коротком плече 11 хромосомы

В течение первых пяти недель внутриутробного развития кроветворение осуществляется примитивными эритробластами желточного мешка
На шестой неделе гестации эритропоэз переходит в печень
- При этом синтез
  - z-глобиновых цепей уменьшается
  - a‑глобиновых цепей активируется и сохраняется в течение всего последующего внутриутробного и постнатального развития
В постнатальном периоде синтез глобиновых цепей происходит в эритробластах костного мозга

Развивается талассемия α-талассемия или β-талассемия
- При нарушении баланса синтеза глобиновых цепей за счет
  - Уменьшения продукции α- или β-глобина
  - Увеличения синтеза α-глобина

В настоящее время в зависимости от тяжести клинического течения и потребности в трансфузионной терапии синдромы талассемии можно разделить в зависимости от фенотипа на две основные группы:
- Трансфузионно зависимые талассемии ТЗТ
- Трансфузионно независимые талассемии ТНЗТ

Эпидемиология

Данные о глобальной эпидемиологии талассемии, особенно ТНЗТ, скудны
Ежегодно в мире около 68 000 детей рождаются с различными синдромами талассемии
Β-талассемия широко распространена, от 80 до 90 миллионов человек являются носителями по всему миру 1,5% мирового населения
- Примерно половина этих носителей происходят из Юго-Восточной Азии
- Около 23 000 детей рождаются с трансфузионно-зависимой β-талассемией, меньшее число имеют форму ТНЗТ β-талассемии
- В РФ по данным регистра ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ России по состоянию на январь 2024 года на учете в возрасте до 21 года состоит
  - 163 пациента с большой формой
  - 66 пациентов с промежуточной формой β-талассемии
  - 496 чел. с малой формой β-талассемии
  - 56 чел. с различными формами a-талассемии

МКБ

D56.0 – Альфа-талассемия
D56.1 – Бета-талассемия
D56.2 – Дельта-бета-талассемия
D56.3 – Носительство признака талассемии
D56.4 – Наследственное персистирование фетального гемоглобина НПФГ
D56.8 – Другие талассемии
D56.9 – Талассемия неуточненная

Классификация

a‑Талассемия

Это гемолитическая анемия вследствие дефицита синтеза a глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких a‑глобиновых генов
Снижение синтеза a цепей приводит к накоплению свободных g- и b-глобиновых цепей и формированию из них
- Тетрамеров – g4 Hb Bart’s
  - Обладают очень высоким сродством к кислороду и не могут выполнять функцию переноса кислорода
- Нестабильного b4 Hb H
  - С последующим ускорением разрушения эритроцитов
Клиническая картина тяжелой a-талассемии следствие комбинации
- Гипохромной анемии
- Гемолиза
- Дефектного транспорта кислорода по причине различных количеств физиологически неэффективного Hb в эритроцитах
  - В результате, степень тканевой гипоксии значительно больше, чем можно ожидать от имеющейся степени анемии

Клинически a‑талассемия делится на четыре группы:
- «Немое» носительство
- a‑талассемия с минимальными изменениями
- Гемоглобинопатия Н HbH
- a‑талассемия с водянкой плода
  - Тяжесть фенотипического проявления a‑талассемии прямо пропорциональна снижению a‑глобинового синтеза

«Немое» носительство

- Потеря одного a‑глобинового гена -α/αα
- Фенотипически «немые» носители a‑тал трудно отличимы от здоровых
- MCV обычно в пределах 78-80 фл
  - МСН может быть на нижней границе нормы
- Другие гематологические параметры соответствуют референтным значениям
  - Некоторые «немые» носители могут иметь даже нормальные показатели MCV в пределах 80‑85 фл
- В периоде новорожденности некоторые из них имеют небольшие количества Hb Bart’s в крови Менее 2%
  - Исчезает в течение первых месяцев жизни

a‑Талассемия с минимальными изменениями

- Заболевание, развивающееся при потере двух a‑глобиновых генов -α/-α, —/αα, -α/αТα и αТα/αТα
- Эти пациенты как правило не имеют клинических проявлений
- Лабораторные исследования
  - Микроцитоз с MCV в пределах 70-75 фл
  - Гипохромия с МСН в пределах 18-22 пг
  - Повышение числа эритроцитов
  - Дисбаланс в a/b биосинтетического соотношения Около 0,6
  - Относительное содержание Hb A2 на нижней границе нормы
- Некоторые, особенно дети, могут иметь легкую анемию
  - При наличии легкого микроцитоза с гипохромией часто приводит к ошибочному диагнозу железодефицитной анемии
- Все новорожденные при этом состоянии имеют 5-10% Hb Bart’s в крови
  - Исчезает в течение первых месяцев жизни

Гемоглобинопатия Н
- Средней тяжести гемолитическое заболевание, сопровождается
  - Повышенной усталостью
  - Общим дискомфортом
  - Спленомегалией
- Является результатом потери трех из четырех a‑глобиновых генов —/-α, —/αТα или αТα/ αТα
- Тяжесть этого состояния может значительно варьировать
- Большинство пациентов Генотип —/-α или —/αТα
  - Относятся к ТНЗТ
  - Нуждаются в заместительных трансфузиях донорских эритроцитов в основном при интеркуррентных заболеваниях, оперативных вмешательствах или беременности
- Остальные, с генотипом αТα/ αТα, – трансфузионно зависимы с рождения
- Гематологическими находками являются анемия от легкой до среднетяжелой степени с
  - Микроцитозом
  - Гипохромией
- Морфология эритроцитов значительно изменена – базофильная пунктация
  - Изменение формы в виде мишеневидных и каплеобразных эритроцитов
- При окраске бриллиантовым крезиловым синим видны преципитаты Hb Н в виде множественных точечных включений
  - Превращаются в большие агрегаты после спленэктомии
- In vitro биосинтез цепей демонстрирует значительное снижение a/b соотношения ~ 0,3

a-Талассемия с водянкой плода
- Развивается при потере всех четырех a‑глобиновых генов (‑‑/‑‑)
- Является несовместимой с жизнью и приводит к мертворождению с водянкой плода
- Основной Hb у этих плодов – Hb Bart’s (g4)
- Остаточный синтез эмбриональной z‑глобиновой цепи обеспечивает образование следового количества тетрамера Hb (Hb Portland) у плода в течение второй половины беременности
- Более 50% новорожденных
  - Мертворожденные на разных сроках беременности
  - Оставшиеся погибают в первые часы жизни

β-талассемия

Три клинических синдрома связаны с различиями в степени тяжести и исторически названы
- Большая форма b‑талассемии
- Малая форма b‑талассемии
- Промежуточная форма b‑талассемия
Тяжесть клинической картины прямо пропорционально степени дисбаланса глобиновых цепей
- Зависит в основном от остаточной продукции b-глобиновых цепей
- Два других фактора могут оказывать положительное влияние на дисбаланс цепей:
  - Повышение продукции g-глобиновых цепей
  - Уменьшение синтеза a-глобиновых цепей вследствие сонаследования a‑талассемии

Большая форма b-талассемии
- Типичные клинико-гематологические черты заболевания появляются на 3-6 месяце жизни, после переключения глобинового синтеза на взрослый тип
  - Проявляются в виде тяжелой гипохромной, микроцитарной, гемолитической анемии
  - Требует регулярных гемотрансфузий для поддержания адекватного Hb
- У детей, не получающих заместительную терапию донорскими эритроцитами, тяжелая анемия приводит к ранней смертности в возрасте
  - 3-4 лет (b0‑тал)
  - 8-12 лет (b+‑тал)
- Клинические проявления
  - Увеличение печени и селезенки

МРТ-картина экстрамедуллярного гемопоэза (ЭМГ) селезенки. Увеличение селезенки (диаметр: 234 мм) https://radiopaedia.org/cases/extramedullary-haematopoiesis-spleen#image-55198752

- - Типичные изменения плоских костей за счет экспансии костного мозга

Рентгенография кистей рук больного талассемией. Наблюдается расширение костного мозга, истончение кортикального слоя и уплощение пястных костей. Также имеются признаки задержки развития скелета https://radiopaedia.org/cases/thalassaemia-2#image-1435616

- - Патологические переломы трубчатых костей
  - Вторичный гиперспленизм, приводящий к тромбоцитопении, лейкопении и ускоренному разрушению трансфузированных эритроцитов, еще больше осложняет клиническую картину
  - Задержка роста и полового развития к 10 годам

- Течение заболевания у неадекватно леченных больных осложняется перегрузкой железа в результате
  - Трансфузий
  - Повышенной всасываемости железа в кишечнике
- Гематологически большая форма b‑талассемии имеет в дополнении к глубокой анемии типичные изменения морфологии эритроцитов в виде
  - Гипохромии
  - Микроцитоза
  - Анизопойкилоцитоза
  - Полихромазии
  - Фрагментации
  - Базофильной пунктации, многочисленных нормобластов в периферической крови
- Число ретикулоцитов обычно невысоко в виду массивной деструкции эритроидных предшественников в костном мозге
  - Костный мозг гиперклеточный, с выраженной гиперплазией эритроидного ростка с бедно гемоглобинизированными нормобластами

Без заместительной терапии среднее содержание Hb
- 50-60 г/л у гомозигот по b0‑талассемии
- Около 70 г/л у гомозигот по b+‑талассемии
Относительное содержание Hb A2 варьирует в значительных пределах
Hb F всегда повышено — до 98% от общего Hb

Малая форма b‑талассемии
- Гетерозиготы по b+‑талассемии как правило бессимптомны
  - Hb на нижней границе нормы
- Гетерозиготы по b0‑талассемии имеют анемию 1 степени
- Эритроцитарные индексы MCV и MCH снижены до типичного значения
  - MCV 60-70 фл (норма 85-92 фл)
  - MCH 20-25 пг (норма 27-32 пг)
- Гематологические характеристики
  - Микроцитоз
  - Гипохромия
  - Анизопойкилоцитоз с мишеневидностью
  - Базофильная пунктация эритроцитов периферической крови
  - Легкая эритроидная гиперплазия в костном мозге
- Увеличение селезенки редко и обычно весьма незначительно
- Диагностический тест — количественная оценка соотношения типов гемоглобина Фракции гемоглобина:
  - Hb A2, который как правило в 2 раза выше нормы Норма 2-3,5%
  - Hb F слегка повышен в половине случаев до £5%
  - In vitro биосинтез цепей глобина выявляет дефицит b цепей, a/b соотношение 1,5-2,0 Норма 0,9-1,1
- Крайне редко гетерозиготы по b++‑талассемии могут иметь нормальные значения Hb F, Hb A2, MCV и МСН

Промежуточная форма b-талассемии
- Объединяет весь спектр клинических синдромов по тяжести между большой и малой формами b-талассемии
- Пациенты обычно
  - В состоянии поддерживать содержание Hb в диапазоне 65-90 г/л
  - Имеют гепатоспленомегалию типичную «талассемическую» деформацию плоских костей скелета

Рентгеновский снимок черепа и лица при b-талассемии. Наблюдается эффект «волос, встающих дыбом» https://www.researchgate.net

- - Могут обходиться без регулярных заместительной трансфузий донорских эритроцитов

Hb Lepore и db-талассемия

Гемоглобины с гибридными цепями относятся согласно классификации к группе количественных гемоглобинопатий
- Яркий представитель — Hb Lepore
В процессе негомологичного кроссинговера образуются 2 аномальные хромосомы:
- Lepore – хромосома с ~7 kb делецией, имеет db гибридный ген вместо нормальных d и b генов
- «Анти-Lepore» – хромосома, имеет нормальные d и b гены и сливной bd ген между ними
Гомозиготное состояние Hb Lepore может привести к средним или тяжелым трансфузионно-зависимым талассемическим синдромам

Таблица 1. Клинико-генетическая характеристика форм талассемий

	Генотип	Признаки	Тяжесть
Альфа-талассемия
Бессимптомное носительство	-a/aa, aa/aТa	↓ MCV, ↓ MCН	0
Минимальные проявления	—/aa, -a/-a, -a/aТa	Анемия 1 ст, ↓ MCV, ↓ MCН	1+
Гемоглобинопатия Н	—/-a, —/aТa, aТa/aТa	Анемия 2-3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, спленомегалия, HbH, часто требуются заместительные трансфузии	2+
Гемоглобинопатия Bart’s	— — / — —	Водянка плода, анемия 3 ст., ↓ MCV, ↓ MCН, гепатоспленомегалия, Hb Bart, трансфузионная зависимость с внутриутробного периода	4+
β-талассемия
Немое носительство	β++/β; β+/β	Незначительное снижение MCV и MCH	0
Малая форма	β++/β++; β+/β++; β+/β+; β0/β	Анемия 1 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, незначительная спленомегалия	0-1
Промежуточная форма	β+/β0; β++/β0 или сочетание β+/β или β0/β с трипликацией /квадрипликацией a генов (aaa или aaaa) Или β+/β+, β+/β0, β0/β0 в сочетании с a-талассемией или с повышенным синтезом g-глобиновых цепей	Анемия 2-3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, значительная спленомегалия, гепатомегалия, часто требуются заместительные трансфузии	2-3
Большая форма	β0/β0, β0/β+, β0/β+	Анемия 3 ст, ↓ MCV, ↓ MCН, значительная спленомегалия, гепатомегалия; трансфузионная зависимость	4+

β++ – продукция β-глобиновой цепи незначительно снижена
β+ – продукция β-глобиновой цепи значительно снижена
β0 – продукция β-цепи полностью отсутствует

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Алгоритмы действий врача

Реабилитация

Профилактика и ДН

Организация медицинской помощи

Дополнительная информация

Критерии оценки качества

Информация для пациента

О рекомендации

Оригинальная версия — Талассемия
Кодирование по МКБ: D56.0, D56.1, D56.2, D56.3, D56.4, D56.8, D56.9
Год утверждения (частота пересмотра): 2025
Пересмотр не позднее: 2027
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик клинической рекомендации: Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество”