Туберкулез органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью
Определение, причины
- Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)
- Это устойчивость возбудителя
- К сочетанию изониазида и рифампицина
- Независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам (ПТП)Пример МЛУ МБТ: ЛУ к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу
- Это устойчивость возбудителя
- Пред-широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (пред-ШЛУ МБТ )
- Это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза
- К изониазиду и рифампицину
- В сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицин и/или амикацин и/или капреомицин)
- Независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам Пример пред-ШЛУ МБТ: ЛУ к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, офлоксацину
- Это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза
- Широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (ШЛУ МБТ)
- Это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза
- К изониазиду, рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) одновременно
- Независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам Пример ШЛУ МБТ: ЛУ к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, офлоксацину, канамицину
- Это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза
- По своей природе лекарственная резистентность МБТ обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ
- С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ-ТБ являются:
- Поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя
- Неадекватное или незавершенное предыдущее лечение
- Использование некачественных ПТП
- Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии
- Перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии
- Факторами риска развития ШЛУ являются
- Первичная МЛУ
- Распространенный двухсторонний процесс в легких
- Более трех курсов химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение ПТП резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии
- Адъювант – (лат. adjuvans, adjuvantis – помогающий, способствующий) вещество, усиливающее или пролонгирующее действие лекарственных средств
Диагностика
- Группы риска МЛУ-ТБ:
- Заболевшие из достоверного контакта с больным МЛУ-ТБ
- Больные туберкулезом, ранее получавшие 2 неэффективных курса химиотерапии туберкулеза и более
- Больные с рецидивом туберкулеза и другими случаями повторного лечения, если ранее у них была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду или рифампицину
- Больные с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса, а также с сохранением или появлением бактериовыделения на фоне контролируемого лечения по стандартным режимам химиотерапии
Методы лабораторной диагностики МЛУ-ТБ
- Традиционные микробиологические методы — длительное время Что неблагоприятно сказывается на эффективности химиотерапии в связи с неправильно выбранным режимом и нарастанием спектра резистентности МБТ
- Разработаны высокотехнологичные методы ускоренного определения чувствительности микобактерий к ПТП
- Автоматизированные системы на жидких питательных средах
- Использование молекулярно-генетических методов (МГМ)
- Все тест-системы позволяют выявить ЛУ к рифампицину, который является надежным маркером МЛУ
Алгоритм диагностики МЛУ-ТБ
- Перед началом лечения — двукратное микробиологическое исследование
- Микроскопия мазка
- Посев диагностического материала (мокроты, индуцированной мокроты, БАС и др.) на жидкие и плотные питательные среды Посев и приготовление мазка выполняют параллельно из осадка одного образца диагностического материала
- При проведении микроскопического и культурального исследований осадок одной из порций материала параллельно направляют на ПЦР
- Если первый результат отрицательный — повторить исследование из осадка второго образца материала
- Положительный результата на ДНК МБТ направляется для ускоренного тестирования ЛУ к ПТП первого и второго рядов одним из МГМ
- В случае недостаточного содержания ДНК МБТ — повторить определение ЛЧ при выделении культуры
- Для быстрой диагностики МЛУ-туберкулеза использовать тест, выполняемый непосредственно из нативной мокроты и позволяющий определить устойчивость МБТ как минимум к рифампицину Картриджная технология GeneXpert MTB/RIF
- На жидких питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к
- ПТП первого ряда Изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин, пиразинамид
- ПТП второго ряда Амикацин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин
- Линезолиду
- На плотных питательных средах проводится определение ЛЧ МБТ к
- ПТП первого ряда Изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин
- ПТП второго ряда Канамицин, офлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин
- В случаях повторного назначения линезолида больному МЛУ/ШЛУ-ТБ целесообразно определение ЛЧ МБТ к линезолиду на жидких питательных средах
- При несовпадении результатов определения ЛЧ возбудителя на жидких и плотных питательных средах предпочтение отдается результату определения ЛЧ, полученному на жидких средах с использованием автоматизированных систем
- В случае выделения культуры МТБ (на жидких или плотных средах) в баклаборатории, не выполняющей постановку тестов на ЛЧ МБТ, осуществляют передачу культур в лаборатории более высокого уровня для первичной идентификации и определения ЛЧ к ПТП первого и второго рядов
Лечение
→ Противотуберкулезные и антибактериальные препараты
- В лечении больных МЛУ-ТБ применяются:
- ПТП первого ряда, основные
- ПТП второго ряда, резервные
- Препараты третьего ряда
- Другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты
- Противотуберкулезные препараты первого ряда (основные): пиразинамид, этамбутол
- Следует применять всегда, когда это возможно Поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда
- Не существует достоверных методов определения ЛУ возбудителя к пиразинамиду- рекомендовать его применение в течение всего курса лечения
- Этамбутол используется при сохранении к нему чувствительности МБТ
- Назначать в максимально допустимых дозах
- Рифабутин не используется при ЛУ МБТ к рифампицину
- Противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин
- Устойчивость к канамицину или амикацину — применять капреомицин
- При устойчивости к аминогликозидам и полипептиду в режим лечения включается один из этих препаратов, которые больной ранее не получал или режим химиотерапии составляется без их включения
- При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ-ТБ используется только капреомицин
- При почечной недостаточности и потери слуха — капреомицин
- Фторхинолоны включаются в режим химиотерапии больных МЛУ-ТБ всегда
- В режимах МЛУ-ТБ рекомендуется применение левофлоксацина
- При устойчивоти к офлоксацину и/ или левофлоксацину — моксифлоксацин
- Левофлоксацин в дозе 1,0 используется при ЛУ МБТ к офлоксацину или моксифлоксацину и рекомендуется при включении бедаквилина в режим химиотерапии.
- Приводят к удлинению интервала QT,
- Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ-ТБ
- Необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общей практике
- Тиоамиды, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота являются бактериостатическими
- Включение этих препаратов в режимы лечения МЛУ-ТБ должно основываться на данных о спектре имеющейся ЛУ
- Циклосерин – вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции — требуют тщательного наблюдения
- Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина- лучшая переносимость
- Тиоамиды — перекрестная резистентность с изониазидом
- Аминосалициловая кислота (ПАСК) является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством, но плохо переноситсяСочетанное назначение этионамида (протионамида) и ПАСК сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитием гипотиреоза, что затрудняет их совместное применение
- Циклосерин и ПАСК не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами
- Бедаквилин – является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза
- Бактерицидное действие на МБТ
- Не имеет перекрестной резистентности с другими ПТП
- Препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты): линезолид, амоксициллин + клавулановая кислота, имипенем + циластатин, меропенем, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат Препараты третьего ряда могут применяться в исключительных случаях по жизненным показаниям в лечении больных МЛУ/ШЛУ-ТБ. В режим лечения больных пред-ШЛУ-ТБ с устойчивостью возбудителя к одному из препаратов группы фторхинолонов рекомендуется включение двух препаратов третьего ряда одновременно
- Линезолид – наиболее изученный При назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных МЛУ-ТБ с ЛУ к офлоксацину только линезолид
- При назначении линезолида доля больных МЛУ-ТБ и дополнительной ЛУ к офлоксацину с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается
- Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
- Возможна перекрестная устойчивость с тиоамидами
- Не рекомендуется к использованию у больных ВИЧ-инфекцией
- Имипенем + циластатин и меропенем
- Могут быть назначены пациентам с ШЛУ-ТБ в самых крайних случаях при невозможности сформировать режим химиотерапии из 5 препаратов (включая линезолид)
- Назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии амоксициллина с клавулановой кислотой из расчета 125 мг кислоты каждые 8-12 ч
- Линезолид – наиболее изученный При назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных МЛУ-ТБ с ЛУ к офлоксацину только линезолид
- Адъюванты химиотерапии: глутамил-цистеинил-глицин динатрия
- Повышение доступности микобактерий туберкулеза воздействию антимикобактериальных препаратовГлутамил-цистеинил-глицин динатрия увеличивает активность секретируемых макрофагами эндогенных антимикробных пептидов (дефенсинов и каталецидинов), повышает функционально-метаболическую активность лёгочных макрофагов, способствует освобождению клеток от внутриклеточно паразитирующих микобактерий, делая их доступными действию эффекторов иммунной системы и антимикобактериальных препаратов
- Улучшается регенерация легочной ткани и повышаются поглотительная и переваривающая функции макрофагов
Перекрестная резистентность
Кратность применения и суточные дозы препаратов
- Пиразинамид, этамбутол, канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин – назначаются в один прием Суточная доза пиразинамида может делиться на три приема при плохой переносимости препарата, однако однократный прием является предпочтительным
- Протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота – и препаратов третьего ряда могут делиться на два-три приема
- На амбулаторном лечении предпочтительным является однократный прием всей суточной дозы
→ Режимы химиотерапии
- «Режим химиотерапии» включает в себя комбинацию ПТП, их дозы и сроки лечения
- Выбор на основании ЛЧ как минимум к рифампицину, или рифампицину и изониазиду, или рифампицину, изониазиду и офлоксацину
- При отсутствии результата определения ЛУ возбудителя осуществляется на основании результата оценки риска МЛУ
- При выборе режима химиотерапии заполняется контрольный лист для назначения режима химиотерапии
- Пациентам с МЛУ-ТБ и чувствительностью к фторхинолонам назначается IV режим химиотерапии МЛУ с ЛЧ к аминогликозидам, полипептиду и фторхинолонам, а также пред-ШЛУ с дополнительной ЛУ МБТ к аминогликозидам и/или полипептиду
- С МЛУ-ТБ и устойчивостью к фторхинолонам – V режим ШЛУ-ТБ и пред-ШЛУ с дополнительной ЛУ МБТ к фторхинолонам
- Режимы проводятся в две фазы: интенсивную фазу лечения и фазу продолжения
- IV режим химиотерапии может быть стандартным и индивидуализированным
- V – индивидуализированным
- Стандартный режим химиотерапии назначают:
- Больным при известной ЛУ к рифампицину и изониазиду или только к рифампицину по МГМ и при неизвестной ЛЧ возбудителя к остальным ПТП основного и резервного рядов
- Больным с высоким риском МЛУ-ТБ при отсутствии бактериовыделения или до получения результатов идентификации выделенной культуры возбудителя и исследования его ЛЧ
- Индивидуализированные IV и V режимы — подбор лекарственных препаратов по алгоритму
Принципы химиотерапии
- Интенсивная фаза лечения больных МЛУ-ТБ должна включать как минимум четыре эффективных ПТП второго ряда и пиразинамид
- Препарат считается эффективным с наибольшей вероятностью, если:
- МБТ чувствительны к этому препарату по данным теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ)
- МБТ чувствительны к препаратам с высокой перекрестной резистентностью
- Препарат не был частью неэффективного режима у больного
- Препарат не был частью неадекватного режима химиотерапии в период ожидания результата ТЛЧ (для культуральных методов ТЛЧ)
- МБТ источника инфекции чувствительны к этому препарату (по ТЛЧ источника инфекции, если он установлен)
- МБТ больных с подобным анамнезом заболевания обычно чувствительны к этому препарату
- Наиболее эффективный режим для пациента с пред-ШЛУ-ТБ с устойчивостью МБТ к фторхинолонам и ШЛУ-ТБ включает не менее 6 препаратов с обязательным использованием моксифлоксацина/левофлоксацина в дозе 1,0, бедаквилина и линезолид В режиме с бедаквилином применяется левофлоксацин в дозе 1,0. По завершении курса бедаквилина в составе режима химиотерапии левофлоксацин может быть заменен моксифлоксацином
- Прием препаратов по IV и V режимам осуществляется ежедневно 7 дней в неделю в интенсивной фазе и 6 дней в неделю в фазе продолжения
Стандартный IV режим химиотерапии
- ЛУ возбудителя только к рифампицину или к изониазиду и рифампицину при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также больным с риском МЛУ возбудителя
- В фазе интенсивной терапии:
- Капреомицин При ЛУ возбудителя туберкулеза к канамицину у больных МЛУ-ТБ в субъекте Российской Федерации ниже 10% в фазе интенсивной терапии вместо капреомицина больным назначается канамицин или амикацин
- Левофлоксацин или моксифлоксацин, или спарфлоксацин
- Пиразинамид
- Циклосерин или теризидон
- Протионамид или этионамид
- Аминосалициловая кислотуа
- При получении результатов определения ЛЧ назначается IV индивидуализированный режим химиотерапии
- Длительность интенсивной фазы терапии не менее 3 месяцев
- В фазе продолжения терапии по IV стандартному режиму химиотерапии назначают четыре препарата с обязательным применением левофлоксацина, или моксифлоксацина, или спарфлоксацина, пиразинамида и двух других препаратов второго ряда
- Длительность фазы не менее 12 месяцев.
- Стандартный IV режим может быть назначен до получения результата ТЛЧ следующим группам пациентов с риском МЛУ МБТ, в том числе без бактериовыделения:
- Заболевшим из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ-ТБ
- Пациентам, ранее получавшим два неэффективных курса химиотерапии туберкулеза и более
- Пациентам с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду или рифампицину
- При отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения по I, II, III стандартным режимам и без данных ТЛЧ в случае выполнения следующих условий
- Лечение проводилось под строгим контролем
- Отсутствуют другие причины неэффективности лечения
- Обеспечена приверженность пациента к лечению
- Пациентам с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией при отрицательной клинико-рентгенологической динамике контролируемого лечения по I, II или III стандартным режимам без данных ТЛЧ вне зависимости от количества принятых доз
- Интенсивную фазу дополнить применением адъюванта химиотерапии глутамила-цистеинил-глицин динатрия
Индивидуализированный IV режим
- При известных данных культурального или МГМ определения ЛЧ/ЛУ МБТ к препаратам первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол) и препаратам второго ряда (канамицин/ амикацин, офлоксацин)
- В интенсивной фазе алгоритм:
- Аминогликозид (амикацин, канамицин) или полипептид (капреомицин) в зависимости от ЛЧ возбудителя
- Левофлоксацин или спарфлоксацин или моксифлоксацин при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ
- Пиразинамид
- Бедаквилин применяется в течение 6 месяцев При невозможности составить адекватный режим химиотерапии как минимум из 4 препаратов с сохраненной чувствительностью по решению врачебной комиссии продолжительность лечения бедаквилином может быть увеличена при условии информированного согласия пациента; не допускается добавление бедаквилина к неэффективному режиму химиотерапии или при сохранении чувствительности к двум ПТП и менее; бедаквилин рекомендуется применять с левофлоксацином в связи с доказанной безопасностью их совместного применения
- Этамбутол назначается при подтвержденной чувствительности возбудителя
- Циклосерин или теризидон назначается при подтвержденной или предполагаемой чувствительности возбудителя
- Протионамид (этионамид) назначается при подтвержденной или предполагаемой чувствительности возбудителя
- Аминосалициловая кислота назначается при подтвержденной или предполагаемой ЛЧ, если не сформирован режим из пяти вышеуказанных препаратов
- Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат назначается, если не сформирован режим из 5 вышеуказанных препаратов
- При ЛУ возбудителя к аминогликозидам и полипептиду инъекционный препарат должен быть заменен двумя другими в соответствии с алгоритмом
- Интенсивную фазу дополнить применением адъюванта химиотерапии
- В фазе продолжения 4 препарата с обязательным включением левофлоксацина или моксифлоксацина, или спарфлоксацина, пиразинамида и 2 других препаратов второго ряда
- Длительность интенсивной фазы 8 месяцев и более
- До получения двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц
- Длительность фазы продолжения лечения – не менее 12 месяцев
Пятый (V) режим химиотерапии
- Режим назначают: при установленной МЛУ микобактерий к изониазиду, рифампицину, фторхинолону одновременно
- В интенсивной фазе минимум 6 препаратов (при сохранении ЛЧ):
- Левофлоксацин 1,0 или моксифлоксацин
- Циклосерин или теризидон
- Бедаквилин применяется в течение 6месяцев При невозможности составить адекватный режим химиотерапии как минимум из 5 препаратов с сохраненной чувствительностью по решению врачебной комиссии продолжительность лечения бедаквилином может быть увеличена при условии информированного согласия пациента; не допускается добавление бедаквилина к неэффективному режиму химиотерапии или при сохранении чувствительности к двум ПТП и менее; бедаквилин рекомендуется применять с левофлоксацином в связи с доказанной безопасностью их совместного применения
- Линезолид
- Капреомицин
- Пиразинамид
- Этамбутол
- Протионамид (этионамид)
- Если не сформирован режим из шести вышеуказанных препаратов
- Аминосалициловая кислота
- Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
- Меропенем/имипенем + циластатин совместно с амоксициллина клавулановой кислотой (из расчета 125 мг кислоты каждые 8-12 ч)
- В фазу продолжения применяют 4-5 ПТП с обязательным включением моксифлоксацина или левофлоксацина 1,0, линезолида и других препаратов с сохраненной ЛЧ возбудителя
- Длительность интенсивной фазы — 8 месяцев или более
- До получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных средах
- Общая длительность лечения пациентов ШЛУ-ТБ не менее 24 месяцев
Особенности формирования режима химиотерапии при использовании молекулярно-генетических методов определения лекарственной устойчивости возбудителя
- При использовании МГМ-диагностики ЛУ МБТ назначение и коррекцию режима химиотерапии проводят в два этапа:
- Первоначально назначают режим химиотерапии на основании данных определения ЛЧ, полученного с использованием МГМ из диагностического материала
- В последующем проводят коррекцию режима химиотерапии на основании результата ЛЧ на жидких или плотных питательных средах к препаратам первого и второго рядов
- Резистентность МБТ к рифампицину является маркером МЛУ-Т
- При расхождении данных определения ЛЧ для принятия клинических решений учитывается обнаружение ЛУ микобактерий к изониазиду и/или рифампицину любым сертифицированным методом исследования
- При несовпадении данных GeneXpert МТВ/RIF и культурального метода необходимо повторить исследование GeneXpert МТВ/RIF из новой порции диагностического материала и повторить культуральное исследование на жидких/плотных средах для принятия окончательного решения
→ Мониторинг
Мониторинг эффективности химиотерапии
- Перед началом лечения
- Сбор жалоб и анамнеза
- Физикальное обследование
- Исследование мокроты на МБТ методами микроскопическими, культуральными на жидких и плотных питательных средах не менее чем двукратно, а также МГМ
- Исследование мокроты и иного доступного диагностического материала на ЛЧ МБТ МГМ и культуральными методами с использованием жидких и плотных питательных сред
- Рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография
- Кклинический анализ крови.
- Для оценки эффективности химиотерапии
- Клинический анализ крови в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения 1 раз в 3 месяца
- При IV режиме
- Микроскопическое исследование (из двух образцов) и посев на плотные среды — по исходу 2-го месяца, далее – ежемесячно до получения отрицательных результатов посевов в течение 2 последовательных месяцев
- В фазе продолжения те же исследования проводят каждые 2 месяца, по завершении лечения – не менее чем из 2 образцов, после завершения химиотерапии – каждые полгода в течение 3 лет
- При V режиме
- Микроскопическое исследование (из двух образцов) и посев на плотные среды – проводят по исходу 3-го, месяца, далее ежемесячно до получения отрицательных результатов посевов в течение 4 последовательных месяцев
- В фазе продолжения те же исследования проводят каждые 2 месяца, по завершении лечения – не менее чем из 2 образцов, после завершения химиотерапии – каждые 6 месяцев в течение 3 лет
- определение ЛЧ МБТ в интенсивной фазе проводят после 2, 4 и 6-го месяцев, в фазе продолжения – при обнаружении МБТ любым методом с использованием ускоренных методов определения ЛЧ
- Рентгенография органов грудной клетки в интенсивной фазе лечения 1 раз в 2 месяца, в фазе продолжения каждые 3 месяца По показаниям рентгенография может быть заменена компьютерной томографией
Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов и терапия сопровождения
- Перед началом химиотерапии:
- Клинический анализ крови и мочи
- Билирубин, АЛТ, АСТ
- Глюкоза
- Клиренс креатинина
- Тиреотропный гормон перед назначением тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората
- ЭКГ
- Осмотр окулистом перед назначением этамбутола, линезолида
- Осмотр ЛОР-врачом и аудиограмма перед назначением аминогликозидов или полипептида
- Во время химиотерапии по IV и V режимам
- Клинические анализы крови и мочи в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 3 месяца
- Билирубин, АЛТ, АСТ в крови в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения – 1 раз в 3 месяца
- Клиренс креатинина ежемесячно
- Калий, кальций, магний сыворотки крови ежемесячно
- Тиреотропный гормон каждые 6 месяцев (при назначении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората каждые 2 месяца)
- Аудиограмма ежемесячно
- Мочевая кислота ежемесячно
- ЭКГ (интервал QT) ежемесячно
- Врачи консультанты-специалисты
Коррекция неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов
- В первую очередь должны быть исключены и устранены другие причины
- Для коррекции неблагоприятных побочных реакций используется следующий алгоритм:
- Непосредственное устранение неблагоприятных реакций по стандартным схемам
- Уменьшение дозы препарата(ов), который(е) наиболее вероятно стал(и) причиной неблагоприятных реакций
- Отмена препарата (в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, отмена препарата проводится незамедлительно)
→ Лечение в особых ситуациях
- Сахарный диабет
- Тесный контакт с эндокринологом и строгий контроль за компенсацией нарушений углеводного обмена
- Нежелателен прием этионамида, протионамида, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората При необходимости присутствия протионамида в режиме химиотерапии следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови, в т.ч. в 3:00 в связи с усилением гипогликемического эффекта антидиабетических препаратов, особенно в ночное время
- Более частый контроль уровня креатинина и калия Еженедельно в первый месяц химиотерапии и затем – ежемесячно
- Беременность
- Не является противопоказанием для лечения активного туберкулеза
- Лечение начинают после сопоставления предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода не ранее второго триместра беременности
- Незамедлительное начало лечения возможно только при тяжелом состоянии пациентки
- Решение о задержке начала терапии принимается ВК на основании анализа факторов возможного риска и преимуществ и основывается на оценке тяжести процесса
- Если принимается решение о проведении химиотерапии, то назначают три или четыре пероральных препарата
- После родов режим усиливается назначением инъекционных и других препаратов
- При беременности нельзя назначать этионамид, пиразинамид, канамицин, амикацин, капреомицин, препараты фторхинолонового ряда, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
- Грудное вскармливание
- При лечении активного туберкулеза у кормящей матери ребенка переводят на искусственное вскармливание
- Почечная недостаточность
- Печеночная недостаточность
- Не следует назначать пиразинамид
- Строгий мониторинг печеночных ферментов и использовании гепатопротекторов
- Развитие гепатита с повышением уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 раза и более служит основанием для отмены гепатотоксичных препаратов
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- Проводить лечение язвенной болезни и туберкулеза одновременно
- Предпочтительно парентеральное введение химиопрепаратов
- Фторхинолоны назначаются через 4 ч после приема антацидов
- Судорожные состояния
- Нельзя применять циклосерин, теризидон, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
- В остальных случаях во время химиотерапии назначаются противосудорожные препараты по рекомендации специалиста
- Психические нарушения
- Перед началом лечения консультация психиатра
- Вопрос об использовании циклосерина, теризидона, моксифлоксацина, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората у пациента с психическими нарушениями решается совместно с психиатро
- Наркотическая зависимость
- Назначение циклосерина, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората пациентам с алкогольной и с наркотической зависимостью решается совместно с наркологом
- Пожилой возраст (60-75 лет)
- Необходимо снижение дозы инъекционных препаратов до 0,75 и тщательная коррекция сопутствующей патологии
- Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат с осторожностью
→ Патогенетическое лечение
Группы препаратов, рекомендованных для патогенетического лечения и терапии сопровождения при химиотерапии туберкулеза
- Иммуностимуляторы другие, разрешенные к использованию при туберкулезе
- Электролиты
- Анальгетики и антипиретики другие
- Антигистаминные препараты системного действия
- Витамины
- С целью предотвращения и купирования побочных действий, возникающих при химиотерапии туберкулеза, по показаниям применяются следующие группы препаратов:
- Аминокислоты и их производные
- Витамин B1 и его комбинации с витаминами B6 и B12
- Электролиты
- Антигистаминные препараты системного действия
- Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
- Анальгетики и антипиретики другие
- Кортикостероиды системного действия
- Гомоны щитовидной железы
- Противоэпилептические
- Стимуляторы моторики ЖКТ
- Противодиарейные микроорганизмы
- Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, антациды
- Психолептики, психоаналептики, другие препараты для лечения заболеваний нервной системы
→ Хирургическое лечение
Коллапсотерапия
- Показания к искусственному пневмотораксу (ИП):
- На стороне поражения при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у больных при непереносимости основных химиопрепаратов (ХП), ЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканьи
- На стороне наименьшего поражения показано при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки больного к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого
- Двусторонний пневмоторакс при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном туберкулезе у больных при непереносимости основных химиопрепаратов, ЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях и других состояниях.
- Противопоказания к ИП:
- Клинические формы:
- Казеозная пневмония
- Цирротический туберкулез легких
- Экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП
- При кавернах:
- Размерами более 6 см
- Расположенных в цирротических участках легкого
- Примыкающих к плевре
- Блокированных кавернах (противопоказание временное)
- Общие противопоказания:
- Активный туберкулез бронха на стороне поражения
- Активное воспаление бронхов любой природы
- Стеноз бронха 2-3 ст.
- Эмфизема легких
- Пневмокониоз
- Дыхательная недостаточность II-III степени
- Бронхообструктивный синдром
- Состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны
- Поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации
- Возраст старше 60 лет
- Клинические формы:
- Показания для ПП:
- Деструктивные процессы в нижних долях легких независимо от клинической формы
- Деструктивные процессы в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП
- Кровохарканье
- Противопоказания к ПП:
- «Блокированные» каверны
- Милиарный туберкулез
- Дыхательная недостаточность II-III степени
- Воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс
- Активный туберкулез органов малого таза
- ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов
- Амилоидоз внутренних органов
- Ранний послеоперационный период на органах брюшной полости
- Показания к применению комбинированной коллапсотерапии (ИПП + ИПТ):
- Двусторонний деструктивный туберкулез легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях
- Односторонний деструктивный туберкулез с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях
- Рецидивирующее кровохарканье или легочное кровотечение
- Клапанная бронхоблокация
- Для лечения тонкостенных каверн и полостей распада без выраженной перифокальной инфильтрации при диссеминированном, кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе и противопоказаниях к хирургическому лечению
- Противопоказана при воспалительных заболеваниях бронхов, рубцовом стенозе бронхов
Пред- и послеоперационное ведение больных МЛУ/ШЛУ-Т
- Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием хирурга, фтизиатра и анестезиолога до начала химиотерапии и в период химиотерапии
- Принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:
- При активном туберкулезе органов дыхания химиотерапия перед проведением плановой операции должна продолжаться не менее 2 месяцев (в случае туберкулемы не менее 1 месяца)
- Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода
- В послеоперационном периоде продолжается или возобновляется интенсивная фаза терапии, длительность которой определяется ВК, но не менее 6 месяцев
- Длительность химиотерапии в послеоперационном периоде должна составлять не менее 12 месяцев вне зависимости от длительности дооперационного периода
- Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии
Организация лечения пациентов
- Решение о назначении пациенту IV и V режима химиотерапии и перевод пациента на фазу продолжения принимается консилиумом экспертовВрачебной комиссией медицинской организации уполномоченной органом исполнительной власти субъекта Российской Федерации, исполнению функций управления, контроля и мониторинга за всем комплексом противотуберкулезных мероприятий в субъекте Российской Федерации или НИИ туберкулеза/фтизиопульмонологии
- Бедаквилин и препараты третьего ряда, в интенсивной фазе лечения проводится под контролем профильных организаций
- В период лечения необходимы строгий мониторинг за возникновением неблагоприятных побочных реакций и своевременная их коррекция
- Для контроля за проведением химиотерапии больных МЛУ/ШЛУ-ТБ заводится контрольная карта лечения случая туберкулеза по IV, V режимам химиотерапии
- Для оценки эффективности каждого курса химиотерапии используется квартальный когортный анализ с использованием стандартных определений исхода лечения
О рекомендации
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
- Утверждены на X съезде «Российского общества фтизиатров» 28.05.2015 г. и Профильной комиссии по специальности «Фтизиатрия» Минздрава России 13.11.2015 г.